متلازمة مقاومة مستقبلات القشرانيات السكرية الأولية

متلازمة مقاومة مستقبلات الجلوكوكورتيكويد الأولية هي مرض يتميز بفرط كورتيزول الدم، وإيقاع الساعة البيولوجية الطبيعية لإفراز الكورتيزول، وارتفاع مستويات هرمون قشر الكظر في الدم، وزيادة إفراز الكورتيزول الحر في البول في غياب المظاهر السريرية لمتلازمة كوشينغ.

الأسباب لمتلازمة مقاومة مستقبلات الغلوكوكوكورتيكويد الأولية

تم وصف هذه المتلازمة، والتي تسمى "فرط كورتيزول الدم التلقائي بدون متلازمة كوشينغ"، لأول مرة من قبل Vingerhoeds ASM وTijssen JHH وSchwarz F. في عام 1976 في حالة أب وابنه.

وُجدت زيادة في مستوى الكورتيزول في المصل لدى مريض يبلغ من العمر 52 عامًا تم فحصه لارتفاع ضغط الدم الشرياني مع قلاء نقص بوتاسيوم الدم غير معروف المنشأ. بالإضافة إلى زيادة محتوى الكورتيزول في الدم، لوحظت زيادة في إفراز 17 KS في البول. كانت العلامات السريرية لمتلازمة كوشينغ غائبة. كان نشاط الرينين في البلازما طبيعيًا، وانخفض إفراز الألدوستيرون في البول. كما عانى ابن يبلغ من العمر 20 عامًا من زيادة في الكورتيزول في المصل وزيادة في معدل إفرازه. زاد إفراز 17 KS في البول. كان ضغط الدم والكهارل ضمن الحدود الطبيعية. كانت العلامات السريرية لمتلازمة كوشينغ غائبة. وفقًا لبيانات الموجات فوق الصوتية، لم ينحرف حجم الغدد الكظرية عن المعدل الطبيعي. ظل نشأة المتلازمة لدى المرضى الذين تم فحصهم غير واضح.

في عام 1980، قام كونتولا ك. وآخرون، أثناء دراستهم للمستقبلات الطرفية لدى المرضى المصابين بأمراض الغدة الكظرية، بالإبلاغ عن مريض يعاني من مستوى مرتفع من الكورتيزول في المصل (في غياب متلازمة كوشينغ السريرية)، حيث انخفض عدد مستقبلات الجلوكوكورتيكويد على الخلايا الليمفاوية بشكل كبير مع تقاربها الطبيعي.

في عامي ١٩٨٢ و١٩٨٣، نشر كروسوس وآخرون نتائج إعادة فحص مفصلة لمريضين مصابين بفرط كورتيزول الدم، وُصفت حالتهما لأول مرة. بعد ست سنوات من اكتشاف إصابتهما بفرط كورتيزول الدم، اختفت الأعراض السريرية لمتلازمة كوشينغ. ارتفعت مستويات الكورتيزول في المصل، والديهيدروإيبي أندروستيرون، والأندروستينيديون، والإفراز الحر اليومي للكورتيزول لدى كلا المريضين، وكانت أكثر وضوحًا لدى الأب.

كان مستوى 17-هيدروكسي بروجسترون و11-ديوكسي كورتيزول مرتفعًا لدى الأب فقط. وكانت مستويات ACTH ضعف المعدل الطبيعي لدى كلا المريضين. وجاء اختبار تثبيط الديكساميثازون إيجابيًا (أي انخفضت مستويات الكورتيزول الأساسية إلى المعدل الطبيعي) بعد جرعة واحدة مقدارها 3 ملغ لدى الأب و1.2 ملغ لدى الابن. وأشار الباحثون إلى أن درجة مقاومة الغدة النخامية للديكساميثازون ترتبط بشدة المتلازمة. وأظهر اختبار مستقبلات الجلوكوكورتيكويد على كريات الدم البيضاء وحيدة النواة والأرومات الليفية مستويات طبيعية، مع انخفاض في قابلية الاستجابة للكورتيزول لدى كلا المريضين، مما دفع الباحثين إلى استخدام مصطلح "مقاومة الكورتيزول الأولية" لوصف هذه المتلازمة.

في الآونة الأخيرة، تم استخدام مصطلح "المقاومة الأولية العائلية للجلوكوكورتيكويدات" بشكل متكرر في الأدبيات، منذ اكتشاف المقاومة الجزئية لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد (GR) للديكساميثازون أيضًا أثناء عملية البحث.

متلازمة مقاومة مستقبلات الجلوكوكورتيكويد الأولية مرض نادر. حتى عام ١٩٩٩، نُشرت حوالي ٥٠ حالة في الأدبيات الطبية، شملت مرضى يعانون من مظاهر سريرية متعددة الأشكال، وأشكالًا بدون أعراض، تتجلى فقط من خلال اضطرابات هرمونية. معظم الحالات المنشورة هي أشكال عائلية من المرض، تتميز بالوراثة الجسدية السائدة. ومع ذلك، وُصفت أيضًا حالات متفرقة من المتلازمة. أدت دراسة الأسباب المحتملة للمقاومة الجزئية لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد للكورتيزول، والتي أُجريت في جميع الحالات المنشورة، سواءً لدى المرضى أو الأقارب، إلى نتائج غامضة.

اتضح أن متلازمة المقاومة الأولية لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد يمكن أن تنجم عن تلف كمي أو نوعي لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد، يتمثل في انخفاض عددها، وتقاربها، وقابليتها للحرارة، و/أو اضطراب تفاعل مستقبلات الجلوكوكورتيكويد النووية مع الحمض النووي (DNA). بالإضافة إلى ذلك، قد يكون السبب طفرات في جين مستقبلات الجلوكوكورتيكويد، مما يقلل من ارتباطها بالحمض النووي (DNA)، بالإضافة إلى حذف جين مستقبلات الجلوكوكورتيكويد. كانت الطفرة النقطية والحذف المجهري في جين مستقبلات الجلوكوكورتيكويد، المصحوبة بانخفاض في عدد مستقبلات الجلوكوكورتيكويد وتقاربها مع الديكساميثازون، سبب متلازمة المقاومة الأولية للجلوكوكوكورتيكويد. تم العثور على طفرة في جين مستقبلات الجلوكوكورتيكويد بين أقارب أربعة من أصل خمسة عائلات مصابة بمتلازمة مقاومة الجلوكوكورتيكويد، فضلاً عن وجود انخفاض في حساسية مستقبلات الغدة النخامية والوطاء للكورتيزول.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

طريقة تطور المرض

يُقدَّم حاليًا التسبب في المظاهر السريرية لهذه المتلازمة على النحو التالي. تؤدي المقاومة الجزئية للكورتيزول من قِبَل مستقبلات الأنسجة، بما في ذلك مستقبلات الغدة النخامية، إلى خلل في التغذية الراجعة، مما يؤدي إلى زيادة إفراز الكورتيزول تعويضيًا للتغلب على هذه المقاومة. تُحفِّز زيادة إنتاج هرمون ACTH إفراز القشرانيات المعدنية والأندروجينات، ونتيجةً لذلك، تُسبِّب زيادة إنتاج DOXA والكورتيكوستيرون ارتفاع ضغط الدم الشرياني مع أو بدون قلاء. من الممكن أن تستمر زيادة إنتاج هذه الستيرويدات الكظرية حتى يزداد حجم البلازما، مما يؤدي إلى تثبيط إفراز الألدوستيرون والرينين دون حدوث ارتفاع ضغط الدم الشرياني في بعض الحالات.

يؤدي زيادة إفراز 8-أندروستينيديون، وDHEA، وكبريتات DHEA إلى ظهور أعراض زيادة الأندروجين. لدى النساء، يتجلى ذلك بمجموعة أعراض تشمل حب الشباب والشعرانية، والصلع، واضطرابات التبويض، وانقطاع الإباضة، والعقم. لدى الرجال، قد تحدث اضطرابات في تكوين الحيوانات المنوية والعقم نتيجةً لضعف التغذية الراجعة بين الأندروجينات وهرمون FSH. وقد وُصفت متلازمة مقاومة الكورتيزول الأولية لدى صبي يبلغ من العمر ست سنوات، والتي تتجلى في البلوغ المبكر المتماثل جنسيًا.

يعاني عدد كبير من المرضى من أعراض هرمونية فقط في غياب العلامات السريرية لمتلازمة مقاومة مستقبلات الجلوكوكورتيكويد الأولية. لا يُكتشف هؤلاء المرضى إلا عند فحص أقارب المريض. لذلك، وصف م. كارل وآخرون حالة امرأة تبلغ من العمر 26 عامًا تعاني من كثرة الشعر والثعلبة وعسر الطمث، بمستوى كورتيزول أساسي يتراوح بين 1110 و1290 نانومول/لتر، دون ارتفاع ضغط الدم الشرياني ونقص بوتاسيوم الدم. لم تظهر أي أعراض سريرية لمتلازمة كوشينغ. كان معدل الكورتيزول اليومي طبيعيًا، وارتفع مستوى هرمون قشر الكظر (ACTH) و8-أندروستينيون والتستوستيرون. استجابةً لنقص سكر الدم الناتج عن الأنسولين، تم الحصول على استجابة طبيعية لهرمون قشر الكظر والكورتيزول. تم تثبيط فرط كورتيزول الدم إلى 580 نانومول/لتر بتناول 1 ملغ من ديكساميثازون. في الأب والأخوين، كانت العلامة الوحيدة لمتلازمة مقاومة مستقبلات الجلوكوكورتيكويد الأولية هي فرط كورتيزول الدم.

وبالتالي، فإن طبيعة المظاهر السريرية لمتلازمة مقاومة مستقبلات الجلوكوكورتيكويد الأولية تتحدد إلى حد كبير بدرجة مقاومة مستقبلات الجلوكوكورتيكويد للكورتيزول واستجابة الهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH)، والذي يُحفز، بدرجة أو بأخرى، إنتاج الستيرويدات من القشرانيات المعدنية والأندروجينات. إضافةً إلى ذلك، تلعب حساسية الفرد للهرمونات دورًا، وقد تختلف اختلافًا كبيرًا.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

التشخيص لمتلازمة مقاومة مستقبلات الغلوكوكوكورتيكويد الأولية

يُعد تشخيص متلازمة مقاومة مستقبلات الجلوكوكورتيكويد الأولية صعبًا للغاية نظرًا لتعدد أشكال المظاهر السريرية وعدم وجود علامة سريرية رئيسية للمرض. لذلك، كان تشخيص المتلازمة عرضيًا إلى حد كبير، حيث كانت طبيعة المرض تشير إلى مشاركة هرمونات الغدة الكظرية في نشوئه. في أغلب الأحيان، يمكن الاشتباه في متلازمة مقاومة مستقبلات الجلوكوكورتيكويد الأولية أثناء فحص المرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم الشرياني المصحوب بنقص بوتاسيوم الدم، وكذلك أثناء فحص المريضات اللاتي تظهر عليهن علامات الأندروجين.

يتم تأكيد التشخيص من خلال زيادة محتوى الكورتيزول ومستقلبات القشرانيات المعدنية المُنتجة للستيرويدات في الدم (مع مستوى طبيعي أو منخفض من الألدوستيرون) أو أندروجينات الغدة الكظرية (ديهيدرو إيبي أندروستيرون أو كبريته، أندروستينيون مع التستوستيرون). يتمثل العرض الرئيسي في وجود فرط كورتيزول الدم لدى أقارب المريض. يسمح لنا الإيقاع اليومي الطبيعي والتأثير الكابت للديكساميثازون على مستوى الكورتيزول في المصل، وعند الضرورة، اختبار الأنسولين والتصوير المقطعي المحوسب والتصوير بالرنين المغناطيسي، باستبعاد الأمراض والحالات الأخرى التي لا تصاحبها المظاهر السريرية لمتلازمة كوشينغ (متلازمة ACTH خارج الرحم، والتي لا تصاحبها في 60% من الحالات متلازمة كوشينغ السريرية، وأورام قشرة الغدة الكظرية، ومقاومة مستقبلات الجلوكوكورتيكويد للكورتيزول بسبب الاستخدام العلاجي لدواء Ru 486).

[ 11 ]، [ 12 ]

علاج او معاملة لمتلازمة مقاومة مستقبلات الغلوكوكوكورتيكويد الأولية

يتضمن علاج متلازمة مقاومة مستقبلات الجلوكوكورتيكويد الأولية تناول جرعة قمعية من ديكساميثازون يوميًا، والتي يمكن أن تتراوح من 1 إلى 3 ملغ اعتمادًا على شدة مقاومة الجلوكوكورتيكويد.

يساعد العلاج بالديكساميثازون على تطبيع مستويات هرمون قشر الكظر (ACTH)، والكورتيزول الحر المُفرز يوميًا في المصل، مما يمنع تضخم الغدد الكظرية والنخامية. يؤدي خفض إفراز الكورتيزول وهرمون قشر الكظر إلى المستوى الطبيعي إلى الحد من الإنتاج الزائد لمستقلبات القشرانيات المعدنية والأندروجينات، وهو ما يُعبر عنه بالقضاء على ارتفاع ضغط الدم الشرياني والأعراض السريرية لفرط الأندروجينية.