متلازمة المقاومة الأولية للمستقبلات للجلوكوكورتيكويد

متلازمة مقاومة الأساسي مستقبلات لالسكرية - مرض يتجلى hypercortisolemic، إيقاع الساعة البيولوجية العادية من إفراز الكورتيزول، ومستوى مرتفع من ACTH في الدم، وزيادة إفراز إفراز الكورتيزول الحر في غياب المظاهر السريرية لمتلازمة كوشينغ.

الأسباب متلازمة المقاومة الأولية للمستقبلات للجلوكوكورتيكويد

لأول مرة تم وصف هذه المتلازمة ، بعنوان "hypercortisolism العفوي دون متلازمة كوشينغ" ، من قبل Vingerhoeds ASM ، Tijssen JHH ، Schwarz F. في عام 1976 من الأب والابن.

تم العثور على زيادة في مستوى الكورتيزول في الدم في المريض البالغ من العمر 52 عاما فحص لارتفاع ضغط الدم الشرياني في تركيبة مع قلاء hypokalemic من نشأة غير معروفة. بالإضافة إلى زيادة في الكورتيزول في الدم ، لوحظ زيادة في إفراز 17 CS مع البول. العلامات السريرية لمتلازمة كوشينغ كانت غائبة. كان نشاط الرينين البلازمي طبيعيًا ، وانخفض إطلاق الألدوستيرون في البول. وجد الابن في سن ال 20 أيضا زيادة في الكورتيزول المصل وزيادة في معدل إفرازه. تم زيادة عزل 17 CS مع البول. كان الضغط الشرياني والإلكتروليت ضمن الحدود الطبيعية. العلامات السريرية لمتلازمة كوشينغ كانت غائبة. وفقا للولايات المتحدة ، فإن حجم الغدد الكظرية لا يمثل الانحراف عن القاعدة. وظل نشأة المتلازمة في المرضى الذين تم فحصهم غير واضحين.

في عام 1980 ز. ك. كونتولا وآخرون، دراسة مستقبلات الطرفية في المرضى الذين يعانون من أمراض الغدة الكظرية وذكرت المريض مع مستويات عالية من هرمون الكورتيزول في الدم (في حالة عدم وجود متلازمة سريرية كوشينغ)، فيه عدد من مستقبلات جلايكورتيكود على الخلايا الليمفاوية انخفض بشكل كبير عندما تقارب وضعها الطبيعي .

في 1982-1983 سنة. Chrousos وآخرون. نشر نتائج فحص مفصل متكرر للمصابين بالصفوف الأولى التي تحتوي على فرط الكورتيزول. بعد ست سنوات من فرط الكورتيزول الموجود في المرضى ، لم تكن هناك علامات سريرية لمتلازمة كوشينغ. تم زيادة مستويات الكورتيزول المصل ، ديهيدرو بيبياندروستيرون ، أندروستينديون وإفراز اليومي من الكورتيزول الحر في كل من المرضى والأكثر أهمية في الأب.

17-hydroxyprogesterone و 11-deoxycortisol تمت زيادتها فقط في الأب. كان محتوى ACTH مرتفعا كما هو معتاد في كليهما. كان القمعية اختبار ديكساميثازون قمع إيجابي (أي انخفاض مستويات الكورتيزول القاعدية إلى وضعها الطبيعي ..) بعد جرعة واحدة من 3 ملغ من المخدرات في الأب، و 1.2 ملغ - ابن ذ. اقترح المؤلفون أن درجة اكتشاف المقاومة النخامية لديكساميتازون ترتبط بدرجة شدة المتلازمة. دراسة عن الكريات البيض وحيدات النوى مستقبلات جلايكورتيكود، الخلايا الليفية، وشهدوا لكمية طبيعية ولكن تقلل من تقارب من الكورتيزول في كل من المرضى الذي سمح للمؤلفين لاستخدام مصطلح "المقاومة الأولية لالكورتيزول" لوصف هذه المتلازمة.

تم الكشف عن مصطلح "المقاومة أسرة المرحلة الابتدائية إلى السكرية" المستخدمة مؤخرا في الأدب، كما هو الحال في عملية البحث ومقاومة جزئية مستقبلات جلايكورتيكود (GR) إلى ديكساميثازون.

متلازمة المقاومة الأولية للمستقبلات للجلوكوكورتيكويدز هو مرض نادر. قبل عام 1999، وقد تم نشر حوالي 50 الحالات التي تنطوي على المرضى الذين يعانون من وجود المظاهر السريرية متعددة الأشكال والأشكال التي تظهر أعراض الاضطرابات الهرمونية الوحيدة في الأدب. معظم الحالات المنشورة هي أشكال عائلية من المرض تتميز بالوراثة الجسمية السائدة. ومع ذلك ، يتم وصف حالات متفرقة من متلازمة. أدت دراسة الأسباب المحتملة للمقاومة الجزئية لمستقبلات جلايكورتيكود الكورتيزول ، التي أجريت في جميع الحالات المنشورة ، سواء في التجارب والأقارب إلى نتائج مختلطة.

وقد وجد أن مستقبلات جلايكورتيكود المقاومة الأولية متلازمة قد يكون راجعا إلى الكمية و / أو أضرار النوعية مستقبلات جلايكورتيكود إلى انخفاض في عددها وتقارب، thermolability و / أو اضطرابات في التفاعل النووي GR مع DNA. تسبب بالإضافة إلى ذلك قد تكون جلايكورتيكود طفرات الجينات المستقبلة التي تقلل من ربط GH على الحمض النووي، وحذف جين مستقبلات جلايكورتيكود. طفرة نقطة وmicrodeletion جلايكورتيكود الجين المستقبل، يرافقه انخفاض في عدد مستقبلات جلايكورتيكود وتقارب لديكساميثازون، وكان سبب متلازمة المقاومة الأولية لالسكرية. تحور في مستقبلات جلايكورتيكود الجينات وجدت بين أقارب أربعة من العائلات الخمس مع متلازمة مقاومة السكرية، فضلا عن وجود حساسية انخفضت إلى مستقبلات هرمون الكورتيزول من الغدة النخامية وتحت المهاد.

[1], [2], [3], [4]

طريقة تطور المرض

حاليا يتم تقديم التسبب في المظاهر السريرية لهذه المتلازمة على النحو التالي. تؤدي مقاومة الكورتيزول الجزئي لمستقبلات الأنسجة ، بما في ذلك مستقبلات الغدة النخامية ، إلى تعطل التغذية المرتدة ، وبالتالي الزيادة التعويضية في إفراز الكورتيزول للتغلب على المقاومة. زيادة في إنتاج ACTH يحفز إفراز القشرانيات المعدنية والاندروجينات ، ونتيجة لذلك الزيادة في إنتاج DOXA والكورتيكوستيرون يسبب ارتفاع ضغط الدم الشرياني مع أو بدون وجود قلاء. ولعل الزيادة في إنتاج هذه الستيرويدات الكظرية متاحة حتى يزداد حجم البلازما ، مما يؤدي إلى قمع إفراز الألدوستيرون والرينين دون تطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني في بعض الحالات.

زيادة إفراز 8 androstenedione ، DHEA و DHEA- كبريتات يسبب مؤشرات على وجود فائض من الاندروجين. في النساء ، وهذا يظهر نفسه على أنه من أعراض معقدة مع تطور الحنجرة ، الصلع ، ديس و oposomenorei ، الإباضة ، العقم. في الرجال ، يمكن أن تحدث اضطرابات المني و العقم نتيجة لخلل في ردود الفعل بين الأندروجينات و FSH. يظهر متلازمة المقاومة الأولية للكورتيزول في طفل عمره 6 سنوات ، والذي يتجلى من قبل سن البلوغ قبل الأوان.

هناك عدد كبير من المرضى لديهم مظاهر هرمونية فقط في غياب علامات سريرية لمتلازمة مقاومة أولية للمستقبلات للجلوكوكورتيكويد. يتم تحديد هؤلاء المرضى فقط عندما يتم فحص أقارب البروباند. وهكذا ، م. كارل وآخرون. وصفت امرأة من 26 سنة مع الشعرانية والصلع وعسر الطمث مع مستوى القاعدية من الكورتيزول 1110-1290 نيمول / لتر دون ارتفاع ضغط الدم ونقص بوتاسيوم الدم. عيادة عيادة كوشينغ كانت غائبة. كان الإيقاع اليومي من الكورتيزول طبيعيا ، وزاد مستوى ACTH ، 8-androstenedione وهرمون التستوستيرون. ردا على نقص السكر في الدم الانسولين ، تم الحصول على استجابة طبيعية من ACTH وهرمون الكورتيزول. تم تثبيط Hypercortisollemia يصل إلى 580 نانومول / لتر من خلال تناول 1 ملغم من ديكساميثازون. عند الأب واثنين من أشقائه ، كانت العلامة الوحيدة لمتلازمة المقاومة الأولية للمستقبلات للجلوكوكورتيكويد هي hypercortisoloma.

وهكذا، فإن طبيعة المظاهر السريرية للمستقبلات متلازمة مقاومة الأولية لل  السكرية  هي إلى حد كبير بسبب شدة المقاومة مستقبلات جلايكورتيكود إلى الكورتيزول والاستجابة ACTH إلى حد أكبر أو أقل تحفيز توليد الستيرويد القشرانيات المعدنية والأندروجينات. بالإضافة إلى ذلك ، تلعب الحساسية الفردية للهرمونات دورًا يمكن أن يختلف اختلافًا كبيرًا.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

التشخيص متلازمة المقاومة الأولية للمستقبلات للجلوكوكورتيكويد

تشخيص المقاومة الأولية متلازمة جلايكورتيكود مستقبلات يقدم صعوبات كبيرة بسبب علامات سريرية تعدد الأشكال عالية والمظاهر السريرية غياب الكاردينال المرض. لذلك ، كان تشخيص المتلازمة عشوائيا إلى حد كبير ، عندما كانت طبيعة المرض تشارك في نشأة هرمونات الغدة الكظرية. في معظم الحالات، ويشتبه مستقبلات جلايكورتيكود المقاومة الأولية متلازمة أثناء فحص المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني ونقص بوتاسيوم الدم وعلى المرضى - النساء مع وجود علامات androgenemii.

تأكيد التشخيص هو زيادة المحتوى  من الكورتيزول  ومينيرلاكورتيكويد الأيض في توليد الستيرويد الدم (تحت المستويات العادية أو تخفيضها من الألدوستيرون) أو الأندروجينات الكظرية (ديهيدرو أو كبريتات لها، الاندروستيرون، جنبا إلى جنب مع التستوستيرون). أعراض الرئيسي هو وجود أقارب المستلفت hypercortisolemia. إيقاع الساعة البيولوجية الطبيعية وتأثير القمعية من ديكساميثازون على الكورتيزول في الدم، وإذا لزم الأمر لإجراء التجارب مع الأنسولين، CT و MRI تسمح لاستبعاد الأمراض والحالات الأخرى التي لم يتم يرافقه العلامات السريرية لمتلازمة كوشينغ (متلازمة ACTH خارج الرحم، وهو في 60٪ من الحالات لم يكن مصحوبا السريرية متلازمة كوشينغ، أورام قشرة الغدة الكظرية، تسببت مقاومة مستقبلات الكورتيزول جلايكورتيكود العلاج باستخدام رو 486) الصياغة.

[11], [12]

علاج او معاملة متلازمة المقاومة الأولية للمستقبلات للجلوكوكورتيكويد

علاج متلازمة المقاومة الأولية لمستقبلات جلايكورتيكود هي اليومية لجرعات القمعية تناول ديكساميثازون، والتي يمكن أن تختلف 1-3 ملغ اعتمادا على شدة درجة مقاومة السكرية.

العلاج ديكساميثازون يساعد تطبيع ACTH في الدم وتفرز في الكورتيزول الحر اليوم، منع احتمال تضخم الغدة الكظرية والغدة النخامية. خفضت إلى إفراز الكورتيزول الطبيعي وACTH يزيل الإنتاج المفرط الأيض مينيرلاكورتيكويد والذكورة، مما أسفر عن القضاء على ارتفاع ضغط الدم والمظاهر السريرية للفرط الأندروجينية.