أسباب الغالاكتوزيميا ومسبباتها

الجالاكتوز في الدم من النوع الأول

اضطراب وراثي جسمي متنحٍّ مرتبط بطفرات في جين غالاكتوز-1-فوسفات يوريديل ترانسفيراز (GALT). يرتبط جين GALT بالجين 9p13. حتى الآن، وُصفت أكثر من 180 طفرة مختلفة، معظمها طفرات مغلوطة المعنى. أكثرها شيوعًا هما طفرتا Q188R وK285N، اللتان تُمثلان معًا أكثر من 70% من جميع الأليلات الطافرة في المجتمعات الأوروبية، وتُسببان تطور الشكل التقليدي لمرض غالاكتوز الدم. كما وُصف عدد كبير من عمليات استبدال النوكليوتيدات داخل الإنترون وخارجه في جين GALT، والتي يُمكن أن يؤثر وجودها، بمفردها أو في توليفات مختلفة مع الأليلات الطافرة، على النشاط المتبقي للإنزيم. من أكثر عمليات الاستبدال داخل الجين دراسةً طفرة N314D، المعروفة باسم متغير دوارتي. إن وجود الجين N314D وحده، حتى في حالة متماثلة اللواقح، لا يؤدي عادةً إلى تطور المرض، ولكنه يُغيّر مستوى نشاط الإنزيم. تُسبب توليفات الجين N314D/الأليل الطبيعي وN314D/Q188R 75% و25% من نشاط الإنزيم الطبيعي، على التوالي. ووفقًا للبيانات المنشورة، يتراوح معدل وجود الجين N314D بين 6% و8% لدى الأفراد الأصحاء في مختلف الفئات السكانية.

الجالاكتوز في الدم من النوع الثاني

ينتقل هذا المرض وراثيًا بشكل جسمي متنحي. وقد وُصفت طفرات في جين GK1، المرتبط بالجين 17q24، لدى معظم المرضى، بما في ذلك طفرة P28T الموجودة لدى الغجر.

الجالاكتوز في الدم من النوع الثالث

يُورث هذا المرض وراثيًا بشكل جسمي متنحي. يرتبط جين UDP-galactose-4-epimerase (GALE) بالكروموسوم 1p36. وقد وُصفت عدة طفرات، بما في ذلك طفرة V94M، المرتبطة بشكل حاد من المرض.

مسببات مرض الجالاكتوز في الدم

الجالاكتوز في الدم من النوع الأول

يُحوّل إنزيم غالاكتوز-1-فوسفات يوريديل ترانسفيراز، إلى جانب إنزيمات أخرى تُشارك في استقلاب الغالاكتوز - غالاكتوكيناز وغالاكتوبيميراز - الغالاكتوز، وهو جزء من سكر الحليب، إلى جلوكوز. وينتج عن نقص إنزيم غالاكتوز-1-فوسفات يوريديل ترانسفيراز تراكم الغالاكتوز والغالاكتوز-1-فوسفات. وتُؤثر هذه المواد سلبًا على استقلاب العديد من الأنسجة - الدماغ والكبد والكلى والأمعاء. ومن أعراض متلازمة التسمم تثبيط النشاط المُبيد للجراثيم لكريات الدم البيضاء، مما يُسهم في حدوث تعفن الدم. ويُمكن أن يحدث الحماض المفرط الكلوريدي نتيجةً للتسمم المصحوب بخلل في وظائف الأنابيب الكلوية، أو نتيجةً ثانويةً لاضطرابات الجهاز الهضمي المزمنة.

يتراكم الغالاكتول والغالاكتونات في الأنسجة مع غالاكتوز-1-فوسفات. ويعود ظهور إعتام عدسة العين في حالات نقص إنزيم يورديل ترانسفيراز غالاكتوز-1-فوسفات إلى تراكم الغالاكتول. ويُفسر عدم فعالية اتباع نظام غذائي خالٍ من الغالاكتوز في حالات غالاكتوز الدم من النوع الأول بآلية التسمم الذاتي لدى المرضى، بما في ذلك التخليق الحيوي المستمر للغالاكتوز (من الجلوكوز) نتيجةً لتكوين غالاكتوز-1-فوسفات من ثنائي فوسفوغالاكتوز اليوريدين. ويؤدي انخفاض تركيز ثنائي فوسفوغالاكتوز اليوريدين إلى تعطل تخليق الغالاكتوزيدات؛ وقد يكون هذا سببًا لاضطرابات عصبية.

الجالاكتوز في الدم من النوع الثاني

عند نقص هذا الإنزيم، تتعطل مرحلة فسفرة الجالاكتوز. ويحدث إعتام عدسة العين نتيجة تراكم الجالاكتوتيتول في العدسة، مما يُسبب خللًا في بنية أليافها ويؤدي إلى تحلل البروتين.

الجالاكتوز في الدم من النوع الثالث

يُحوّل إنزيم UDP-غالاكتوز-4-إبيميراز، إلى جانب إنزيمات أخرى - غالاكتوكيناز وغالاكتوز-1-فوسفات يوريديل ترانسفيراز - الغالاكتوز، وهو جزء من سكر الحليب، إلى جلوكوز. هذا الإنزيم ثنائي الوظيفة، ويشارك أيضًا في التحويل المتبادل لـ UDP-N-أسيتيل غالاكتوزامين وUDP-N-أسيتيل غلوكوزامين، وهما مكونان مهمان من السكريات المتعددة والغالاكتوليبيدات. يؤدي نقص الإنزيم إلى تراكم UDP-غالاكتوز وغالاكتوز-1-فوسفات. تُشبه آلية التسبب في نقص UDP-غالاكتوز-4-إبيميراز الجهازي آلية التسبب في داء الجالاكتوز في الدم من النوع الأول، إلا أن ظاهرة السمية أقل وضوحًا.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]