الانترفيرون والتصلب المتعدد

بدأت الاختبارات الأولية لفيروسات الإنترفيرون في علاج التصلب المتعدد في أوائل الثمانينيات. وقد وصفت لأول مرة من قبل إنترفيرون ايزاك ويندمان في عام 1957 باعتباره مادة قابلة للذوبان التي تحمي الخلايا من عدوى فيروسية. وفي وقت لاحق، تبين أن إنترفيرون تمارس تأثير أنتيبروليفرتيف والمناعية ويمكن أن تكون عامل مضاد للأورام فعالة. تفرز نوع I إنترفيرون، والتي تشمل INFA (15 فرعية) iINFb * (النوع الفرعي 1) والنوع الثاني إنترفيرون، والتي تشمل قديم. بالإضافة إلى ذلك ، هناك نوعان آخران من الإنترفيرون - INF-titta و INF-omega. النوع الأول interferons لها خصائص هيكلية ووظيفية مماثلة ومستقبل مشترك. تختلف أنواع الإنترفيرون من النمط الثاني في البنية وتتفاعل مع مستقبل آخر. ومع ذلك ، فإن الآليات البيولوجية لعملها متشابهة. إنترفيرون تربط لمستقبلات سطح الخلية وتفعيل أسرة مكونة من وكلاء النسخي دعا STAT-البروتينات (Signa1 المحولات والمنشطات من النسخ - الإرسال إشارة وتفعيل النسخ) التي تشكل مجمع مع بروتين محدد DNA الذي نقل من لنواة وتعدل النسخ لل الجينات المحفزة للفيروسات - ISG. الأول والثاني الانترفيرونات دينا أنواع مختلفة من البروتينات تفعيل المشاركة في الفسفرة التيروزين من البروتين تعتمد على STAT التي يمكن أن تحدد مسبقا خصوصية عملها.

النوع الأول interferons. INF و INFB * هي بروتينات سكرية ، تضم 166 حمضًا أمينيًا ، و 34٪ من تسلسل الأحماض الأمينية هو نفسه. يتم تحديد جيناتها على الكروموسوم التاسع. ينتج الـ INF في الغالب عن طريق الكريات البيض ، و INFB * هي خلايا ليفية. ومع ذلك ، فإن بعض الخلايا تنتج كلا النوعين من الانترفيرون. ينتج إنتاج الإنترفيرون عن طريق الحمض النووي الفيروسي المزدوج المجعد و INF و INF. يتم توفير التأثير المضاد للفيروسات عن طريق الحث الانتقائي لبعض الإنزيمات ، التي يتم إجراؤها خلال 2'5'-oligoadenylate ، والذي يعد علامة على نشاط الإنترفيرون. النوع الأول من interferons لها أيضا تأثير مضاد للتضاد وتعزيز فرط الخلية.

تم اتخاذ الخطوة الهامة الأولى في العلاج على المدى الطويل من مرض التصلب المتعدد في عام 1993 عندما أول عقار INFbeta1b noncytotoxic الذي كان قادرا على ممارسة تأثير كبير على مسار المرض، وتمت الموافقة للاستخدام في التصلب المتعدد. وقد ثبت فعالية في دراسة متعددة المراكز المرحلة الثالثة أظهرت أن العلاج مع انخفاض كبير في وتيرة تفاقم، وانخفاض مدة الفترة إلى تفاقم الأول وشدة تفاقم ومدى الضرر الدماغ عن طريق البيانات MPT. بالإضافة إلى ذلك ، كان هناك اتجاه نحو انخفاض في درجة العيب الوظيفي في المرضى الذين عولجوا مع الإنترفيرون ، مقارنة مع مجموعة المراقبة. خدم MRI باعتبارها علامة هامة من فعالية الدعم وأثبتت أن العلاج مع INFb احظ استقرار الحجم الكلي للآفات التي تم تحديدها على الصور المرجحة T2، في حين أن مجموعة المراقبة - عدد وحجم البؤر زيادة.

تمت الموافقة على ثاني عقار INFB (INFB 1a) للاستخدام في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب المتعدد في عام 1996 على أساس نتائج المرحلة الثالثة من الدراسة ، والتي أظهرت أن المخدرات تسبب في انخفاض معتدل في الخلل الوظيفي في غضون 2 سنوات. كان هناك أيضا انخفاض في نشاط المرض ، المقدرة من قبل عدد من البؤر المتناقضة الجادولينيوم على التصوير بالرنين المغناطيسي.

مضاد للفيروسات beta-1b. INFBeta1b هو بروتين غير غليكوزيلاتي ينتج بواسطة Escherichia co1i يحتوي على جين INFBb المؤتلف. في جزيء يتم استبدال INFFet1i في موقف 17 من السلسلة بواسطة السيستين ، مما يضمن استقراره. في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب المتعدد ، تدار المخدرات تحت الجلد في جرعة من 8 ملايين وحدة دولية (MME) ، أو 0.25 ملغ ، كل يوم. يصل تركيز الدواء في المصل بعد إدخال 0.25 مجم إلى ذروة بعد 8-24 ساعة ، ثم ينخفض إلى خط الأساس بمقدار 48 ساعة. ويتم تقييم النشاط البيولوجي عن طريق قياس INFbeta1b مصل beta2-المكروغلوبولين، neopterin، والنشاط في محيطي خلايا الدم وحيدات النوى 2، 5'-oligoadenylate مخلقة. في الاشخاص الاصحاء 8MME إدارة واحدة من الدواء يسبب زيادة في مستويات هذه المؤشرات الحيوية، ووصلت ذروتها بعد 48-72 ساعة. يبقى ارتفع مستوى ثابت بعد العلاج 1-الاسبوع مع إدخال الدواء خلال اليوم. بعد الحقن المفرد ، يصل مستوى بيتا 2 ميكروجلوبولين إلى تركيز الذروة 2 ملغ / مل ، وبعد أسبوع من العلاج يبقى مرتفعا بشكل ثابت.

تم إثبات الفعالية السريرية ل INF-beta 1b في علاج التصلب المتعدد في تجربة سريرية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل تتضمن 372 مريضًا مصحوبًا بدورة التصلب المتعدد. كان متوسط عمر المرضى في المجموعة 36 سنة ، وكان متوسط مدة المرض 4 سنوات. في المتوسط ، كان لدى المرضى 3.5 التفاقم في 2 سنوات قبل إدراجها في الدراسة. تم تشكيل ثلاث مجموعات: في مريض واحد ، أعطيت الدواء بجرعة 8 MME ، في آخر - في 1.6 MMU ، في الدواء الوهمي الثالث كان يستخدم. بعد عامين من العلاج ، كان متوسط عدد التفاقم في السنة أعلى بشكل ملحوظ في المجموعة حيث تم حقن المرضى بجرعة أعلى من الإنترفيرون - مقارنة مع المجموعة الضابطة. في المرضى الذين تلقوا جرعة أقل من المخدرات ، لوحظت نتائج متوسطة (كان متوسط عدد التفاقم للسنة 1.27 في المجموعة الضابطة ، على خلفية إدخال 1.6 MME-1.17 ، على خلفية 8 MME - 0.84). في المرضى الذين حقنوا 8 MME ، كان هناك انخفاض ذي شقين في وتيرة التفاقم المعتدل والشديد. نسبة أكبر من المرضى الذين حقنوا بجرعة أعلى لم يكن لديهم تفاقم في السنتين ، 36 (8 ملم) و 18 (الغفل ، على التوالي). أكدت بيانات التصوير بالرنين المغناطيسي أيضا فعالية الدواء. تم إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي سنويا لجميع المرضى ، وفي مجموعة فرعية من 52 مريضا - كل 6 أسابيع لمدة 1 سنة. في كلتا الحالتين ، أظهرت المجموعة التي حقنت جرعة أعلى من مضاد للفيروسات انخفاضًا مهمًا من الناحية الإحصائية في نشاط المرض ، تم التعبير عنه بانخفاض عدد البؤر الجديدة والحجم الكلي للبؤر. على الرغم من هذه البيانات ، فإن شدة العيب الوظيفي ، تم قياسه باستخدام EDSS ، لم تتغير بشكل كبير خلال 3 سنوات سواء في المجموعات التي حقنت الإنترفيرون أو في المجموعة الضابطة. ومع ذلك ، كان هناك اتجاه نحو انخفاض في الخلل الوظيفي في المجموعة التي استخدمت فيها جرعة عالية من الإنترفيرون. وبالتالي ، كانت الدراسة غير كافية للكشف عن تأثير معتدل على حالة العيب الوظيفي.

وبسبب الآثار الجانبية ، خرج 16 شخصًا من الدراسة ، 10 منهم من المجموعة حيث تم استخدام الإنترفيرون بجرعة عالية و 5 من المجموعة ، حيث تم استخدام جرعة منخفضة من الإنترفيرون. وكان سبب الانسحاب من دراسة التغيرات في المعلمات وظائف الكبد، وألم في موقع الحقن، والتعب، واضطرابات ضربات القلب، وأمراض الحساسية، والغثيان والصداع وأعراض تشبه الانفلونزا، والشعور بالضيق والارتباك. بين المرضى الذين عولجوا بـ INFBeta1b ، تمت ملاحظة محاولة انتحار وأربعة محاولات انتحارية. بشكل عام، كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعا في المجموعة حيث يتم تطبيق الدواء في جرعة عالية: تفاعلات موقع الحقن التي لوحظت في 69٪ من الحالات، والحمى - 58٪، وألم عضلي - في 41٪ من الحالات. تميل هذه الآثار الجانبية إلى إضعاف بعد 3 أشهر من العلاج وبلغت التردد الملحوظ في المجموعة الضابطة بعد 1 سنة.

استنادا إلى نتائج هذه الدراسة ، تمت الموافقة على INFBeta1b لاستخدامها في المرضى الذين يعانون من شكل متكرر من التصلب المتعدد ، والتي احتفظت بالقدرة على التحرك بشكل مستقل. وأظهرت المتابعة لمدة خمس سنوات من الفوج الأول من المرضى أنه على الرغم من استمرار انخفاض وتيرة التفاقم ، فإنه يفقد أهمية إحصائية في السنة الثالثة. وقد لوحظ أن المرضى الذين انسحبوا من دراسة جميع المجموعات لديهم تواتر أعلى في التفاقم وتطور أكثر وضوحا للمرض وفقا لبيانات التصوير بالرنين المغناطيسي من أولئك الذين أكملوا الدراسة. في العديد من الدراسات ، تم تقييم فعالية الدواء أيضا في التصلب المتعدد التدريجي الثاني. في واحدة منها كان هناك تراجع معدل سعر التقدم، سواء في البيانات السريرية وبيانات التصوير بالرنين المغناطيسي، وبعبارة أخرى - خفضت INFbeta1b وتيرة التفاقم وتحسين المعلمات MRI) ولكن لم يكن لها تأثير ذو دلالة إحصائية على معدل تراكم الخلل الوظيفي.

تأثيرات جانبية من INFBET1b

• قلة العدلات 18٪
• اضطرابات الدورة الشهرية 17٪
• Leucopenia 16٪
• توعك بنسبة 15 ٪
• خفقان 8٪
• ضيق في التنفس 8 ٪
• النخر في موقع الحقن 2٪
• ردود الفعل في موقع الحقن 85 ٪
• مجمع من أعراض تشبه أعراض الأنفلونزا من 76 ٪
• حمى 59٪
• الوهن 49٪
• البرد 46٪
• ألم عضلي 44٪
• التعرق 23٪

حاول عدد من الدراسات لتوضيح آلية عمل INFBb في التصلب المتعدد. يشار إلى أنه يثبط إفراز الجيلاتيناز عن طريق تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية في المختبر ، مما يعوق الهجرة من خلال غشاء قاعدي اصطناعي. في دراسات أخرى ، وجد أنه تحت تأثير INFP ، انخفاض في تركيز جزيئات لاصقة ، زيادة إفراز IL-10 ، تثبيط تفعيل خلايا T ، انخفاض في مستوى TNF ، وتحفيز إنتاج IL-6.

Interferoi-beta1. و INFB 1a هو مضاد للفيروسات المؤتلف glycosylated مع تسلسل الأحماض الأمينية الكاملة التي تنتجها خلايا المبيض الهامستر الصينية. يتم إعطاء الدواء عن طريق الحقن العضلي بجرعة 6 MMU1 مرة واحدة في الأسبوع. يؤدي الحقن المفرد لهذه الجرعة إلى الأفراد الأصحاء إلى رفع مستوى بيتا 2 ميكروغلوبولين في مصل الدم ، والذي يصل إلى 48 ساعة ويظل مرتفعاً ، وإن كان بمستوى أقل ، لمدة 4 أيام. تم اختيار هذه الجرعة للدراسة ، لأنها تسبب علامات بيولوجية. يمكن تصحيح الآثار الجانبية باستخدام عقار الاسيتامينوفين (الباراسيتامول) ، مما جعل من الممكن الحفاظ على الطبيعة العمياء للتجربة.

في تجربة سريرية لتقييم نجاعة INF1b وقدرته على إبطاء تقدم العيب العصبي ، تم استخدام الوقت المستغرق لخفض درجة EDSS من نقطة واحدة وتواتر التفاقم كتدابير النتائج الرئيسية. وأظهرت الدراسة أنه بحلول نهاية السنة الثانية من العلاج ، وصل 34.9٪ من المرضى في المجموعة الثانية و 21.4٪ من المرضى في المجموعة المعالجة بالأدوية التي تم اختبارها إلى نقطة النهاية المحددة (p = 0.02). انخفض تواتر التفاقم بشكل ملحوظ بنسبة 30 ٪ في المرضى الذين أكملوا الدراسة لمدة سنتين ، و 18 ٪ فقط في جميع المرضى. قياس عدد وحجم بؤر تتناقض مع الجادولينيوم ، ولكن ليس حجم الآفة الكلي على الصور المرجحة T2 ، كشفت عن انخفاض كبير في هذه المعلمات في المرضى الذين عولجوا مع INF1b. كانت الآثار الجانبية مشابهة لتلك التي لوحظت مع INFBet1b ، وشملت الصداع ، وأعراض تشبه أعراض الانفلونزا ، وآلام العضلات ، والحمى ، والوهن ، وقشعريرة.

على أساس هذه النتائج ، تمت الموافقة على INF 1b للاستخدام في المرضى الذين يعانون من شكل التصلب المتعدد. في دراسات لاحقة ، كان هناك تأثير إيجابي معين من المخدرات ومع الشكل التدريجي الثاني من التصلب المتعدد ، ومع ذلك كان أقل خصوصية من شكل التحويل. في الآونة الأخيرة تبين أن INFb1a يبطئ تطور مرض التصلب المتعدد واضح سريريا في المرضى الذين يعانون من مرض الحلقة demieliniziruyushego واحد يتميز التهاب العصب البصري، التهاب النخاع الشوكي، أو أعراض الجذعية للدماغ.

الانترفيرون أخرى. وعلى الرغم من INFA تم اختباره في المرضى الذين يعانون من المحول وفي المرضى الذين يعانون من شكل تدريجي الثانوي التصلب المتعدد، لا يتم الموافقة عليها للاستخدام في التصلب المتعدد في الولايات المتحدة. نتائج دراسة صغيرة تشير إلى انخفاض كبير في وتيرة التفاقم وانخفاض في تطور المرض ، المقدرة من بيانات التصوير بالرنين المغناطيسي.

يختلف INFT عن الإنترفيرون من النوع الأول في أن إفرازه غير محرض بشكل مكثف بسبب الفيروسات أو الحمض النووي المزدوج المجعد. هو أقل سمية ، وتوليفها هو أكثر لفترات طويلة. تم التعرف عليه لأول مرة على أنه علامة هرمونية للحمل في الحيوانات المجترة ، مثل الأغنام أو البقرة. INFT لديه نشاط مناعي ، مثل النوع الأول من interferons ، وكتل تطوير EAE الناجم عن تفعيل superantigenic.

علاج المرضى الذين يعانون من مضاد للفيروسات. يتم وضع مؤشرات لاستخدام INFBb مع التصلب المتعدد على أساس تصميم التجارب السريرية. وهكذا ، ينصح INFBb 1B لاستخدامها في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب المتعدد الانتكاس ، والتي احتفظت بالقدرة على التحرك بشكل مستقل ، للحد من وتيرة التفاقم السريرية. ينصح INFB 1A لعلاج المرضى الذين يعانون من شكل التحولات من التصلب المتعدد لإبطاء تطور عيب وظيفي والحد من وتيرة التفاقم السريرية. لا يتم اعتماد أي من الأدوية رسميا للاستخدام في التصلب المتعدد التدريجي أو التدريجي في المقام الأول. علاوة على ذلك ، على الرغم من أن هذه الأدوية تختلف في تواتر وشدة الآثار الجانبية والجرعة وطريقة الإعطاء ، لا يوجد إجماع حول الحالات التي يجب تفضيل هذا الدواء أو أي دواء آخر.

في عام 1994 ، تم تنظيم فريق من الخبراء بشكل خاص لتحديد ما إذا كان من المستصوب إدارة IFNbb 1b في المرضى الذين يعانون من مرض أكثر حدة أو مع أشكال أخرى من المرض من تلك المدرجة في الدراسة. وخلصت المجموعة إلى أن INFBb 1b قد يكون مفيدا في تحويل التصلب المتعدد ، عندما يتجاوز عمر المريض 50 سنة أو فقد القدرة على التحرك بشكل مستقل إذا عانى من التفاقم المتكرر. وخلصت المجموعة أيضا إلى أنه في المرضى الذين يعانون من الدورة المتكررة بشكل متكرر ، يمكن أن يكون العلاج باستخدام الإنترفيرون فعالاً أيضاً. ويلاحظ أن نفس المعايير كما في الدراسة يمكن استخدامها كمعيار لوقف العلاج في INFBb 1b.

التأثيرات الضارة. الآثار الجانبية للإنترفيرون تعتمد على الجرعة وتميل إلى الضعف مع استمرار العلاج. وتشمل هذه ردود الفعل في موقع الحقن ، والأعراض التي تشبه أعراض الانفلونزا ، والاضطرابات العاطفية ، وانخفاض في عدد خلايا الدم ، وزيادة في مستوى الإنزيمات الكبدية. زيادة الجرعة التدريجية ، وتدريب المرضى أو مقدمي الرعاية ، وتقنيات الحقن المناسبة ، والمراقبة المتكررة للمرضى في بداية العلاج ، تساهم في العلاج الناجح مع الإنترفيرون. ردود الفعل في موقع الحقن غالبا ما تسبب قلق خاص للمرضى. وهي تتراوح بين حمامي معتدل إلى نخر الجلد. في خزعة في مكان تقديم leucoclastic infiltrates و thromboses من السفن وكشف. يقلل تسخين المحلول ومعدل الحقن البطيء من الانزعاج المرتبط بذلك. يمكن الحد من الاسيتامينوفين (الباراسيتامول) أعراض تشبه الانفلونزا، والعقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية أو البنتوكسيفيلين والدواء في الفترة التي يكون فيها المريض هو أقل نشاطا (على سبيل المثال، في وقت النوم). يمكن تصحيح الاكتئاب السهل بمساعدة العوامل الدوائية. ومع ذلك ، يجب على الطبيب أن يكون على حذره من شكل دائم أو شديد من الاكتئاب أو العجز العاطفي. سوف تساعد الإجازات الطبية قصيرة الأجل على تحديد مساهمة الإنترفيرون في تطوير الاضطرابات العاطفية. في حالة عدم تحمل أحد الأدوية ، يمكن نقل الـ INFF للمريض إلى دواء آخر.

اقترحت مجموعة الخبراء أن الإنترفيرون 1 ب قد يكون مفيدا في المرضى الذين يتنقلون مع أو قد فقدوا قدرتهم على الحركة ، وأيضاً في المرضى الذين يعانون من دورة الانتكاس المتقلب وأكثر من 50 سنة من العمر.

للحد من احتمال الآثار الجانبية الموصى بها في 2-4 أسابيع الأولى من العلاج تدار في نصف جرعة من دواء لتعيين خافض للحرارة / مسكن (اسيتامينوفين، والأسبرين أو وكيل آخر غير الستيرويدية المضادة للالتهابات) لمدة 4 ساعات قبل الحقن، في لحظة الحقن و4H بعد الحقن، حقن المخدرات في المساء. يجب أن يدرس المرضى التقنية الصحيحة للحقن.

إزالة الممكنة المؤقتة للمخدرات في الرئة زيادة النشاط ناقلة قبل عودتها إلى المستوى الأولي، ومن ثم استئناف العلاج مع ربع الجرعة الإجمالية، وزيادة في وقت لاحق الجرعة اعتمادا على التسامح. مع زيادة مستمرة ومرتفعة في مستوى الترانساميناسات (10 مرات أكثر من المعتاد) ، من الضروري إلغاء الدواء.

وقد تبين أن المرضى الذين يتم علاجهم بشكل دائم لمدة عام واحد مع زيادة التفاقم أو سوء الحالة الأخرى لدراسة الأجسام المضادة المعادلة (مجموعة الاختبار متوفرة من مختبر Velekh). نتائج إيجابية اثنين مع فاصل زمني من 3 أشهر تشير إلى إنتاج الأجسام المضادة تحييد.

يمكن تصحيح درجة أسهل من الاكتئاب مع مضادات الاكتئاب والعلاج النفسي. قد تكون مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية ميزة ، لأنها أقل عرضة للتسبب في التعب.

مع رد فعل خفيف في موقع الحقن ، يمكن أن يستمر العلاج. بشكل دوري ، يجب على أخصائي الصحة المؤهلين التحقق من صحة الحقن. يتطلب نخر الجلد في موقع الحقن أو أي تفاعلات أخرى معلنة في موقع الحقن (مثل التهاب اللفافة) توقفًا مؤقتًا أو كاملًا للدواء.

تحييد الأجسام المضادة من cINF / و. تحدث الأجسام المضادة المحايدة عند إعطاء كل من INFBeta1b و INFP1a. في التجارب السريرية ، تم الكشف عن تحييد الأجسام المضادة في 38 ٪ من المرضى الذين عولجوا مع INFBeta1b. تواتر التفاقم في المرضى الذين يعانون من الأجسام المضادة يساوي أو أكبر من وتيرة التفاقم في المجموعة تعامل مع الدواء الوهمي. نسبة المرضى الذين يعانون من الأجسام المضادة المعادلة هي نفسها تقريبا في المرضى الذين عولجوا مع INFBb 1b بجرعات 1.6 MSU و 8 MME. حدثت آثار جانبية في المرضى الذين يعانون من الأجسام المضادة مع تردد لم يتم الكشف عن المرضى الذين يعانون من الأجسام المضادة. في المرضى الذين يخضعون للعلاج مع إن إف بي ، يُنصح بإجراء دراسة لتحييد الأجسام المضادة في الحالات التي تدوم فيها سنة واحدة ، مع تفاقم المرض أو تقدمه بشكل متكرر. إذا كانت نتيجة الدراسة الأولية إيجابية أو مشكوك فيها ، يوصى بإجراء دراسة متابعة بعد 3 أشهر.

في علاج INFB1a ، تم الكشف عن تحييد الأجسام المضادة في 14 ٪ من المرضى بحلول نهاية عام واحد وفي 22 ٪ من المرضى بحلول نهاية السنة الثانية من الدراسة - و 4 ٪ فقط من المرضى في المجموعة المعالجة بالغفل. وفقا للبيانات الأولية ، عند الكشف عن تحييد الأجسام المضادة ، يتم أيضًا تقليل فعالية INFB1a في كل من البيانات السريرية و MRI.

لوحظ أن خطر تفاقم الزيادات في بداية العلاج INFBb ، وربما يرجع ذلك إلى تحريض إفراز INF. يستند هذا الافتراض على بيانات تُظهر زيادة في عدد الخلايا أحادية النواة المفرزة بفعل INF في الدم المحيطي الذي تم اكتشافه في أول شهرين بعد بدء معالجة INFBb 1b. في الأشهر الثلاثة الأولى ، تظهر معالجة INF 1a زيادة في تواتر التفاقم وظهور بؤر جديدة على التصوير بالرنين المغناطيسي. في تجربة سريرية لـ INFIb ، لوحظ انخفاض في وتيرة التفاقم بعد شهرين فقط من بدء العلاج.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]