الإنترفيرون والتصلب المتعدد

بدأت التجارب الأولية للإنترفيرونات في علاج التصلب اللويحي في أوائل ثمانينيات القرن العشرين. وصفها إسحاق وليندمان لأول مرة عام ١٩٥٧ بأنها مادة قابلة للذوبان تحمي الخلايا من العدوى الفيروسية. وُجد لاحقًا أن للإنترفيرونات تأثيرات مضادة للتكاثر ومعدلة للمناعة، ويمكن أن تكون عاملًا فعالًا مضادًا للأورام. هناك إنترفيرونات من النوع الأول، والتي تشمل INFa (١٥ نوعًا فرعيًا) وINFb* (نوع فرعي واحد)، وانترفيرونات من النوع الثاني، والتي تشمل INFu. بالإضافة إلى ذلك، هناك نوعان آخران من الإنترفيرونات: INF-theta وINF-omega. تتشابه خصائص الإنترفيرونات من النوع الأول في البنية والوظيفة، ولها مستقبل مشترك. تختلف الإنترفيرونات من النوع الثاني في بنيتها، وتتفاعل مع مستقبلات مختلفة. ومع ذلك، فإن آليات عملها البيولوجية متشابهة. ترتبط الإنترفيرونات بمستقبلات على سطح الخلية، وتُنشّط مجموعة من العوامل النسخية تُسمى بروتينات STAT (مُحوِّلات ومُنشِّطات النسخ Signa1)، والتي تُشكِّل مُركَّبًا مع بروتين مُرتبط بالحمض النووي، ومن خلاله تنتقل إلى النواة وتُعَدِّل نسخ الجينات المُحفَّزة بالإنترفيرونات (ISG). يُنشِّط النوعان الأول والثاني من الإنترفيرونات البروتينات المُشاركة في فسفرة بروتينات STAT المعتمدة على التيروزين بشكل مُختلف، مما قد يُحدِّد خصوصية تأثيرها.

إنترفيرونات النوع الأول. INFa وINFb* هما جليكوبروتينات تتكون من 166 حمضًا أمينيًا، ويتطابق 34% من تسلسل الأحماض الأمينية. تقع جيناتهما على الكروموسوم 9. يُنتج INFa بشكل رئيسي بواسطة كريات الدم البيضاء، بينما تُنتج INFb* بواسطة الخلايا الليفية. ومع ذلك، تُنتج بعض الخلايا كلا النوعين من الإنترفيرونات. يُحفز إنتاج الإنترفيرونات بواسطة الحمض النووي الفيروسي مزدوج السلسلة، INFa وINFu. ويتحقق التأثير المضاد للفيروسات عن طريق التحريض الانتقائي لبعض الإنزيمات، والذي يتم عن طريق 2'5'-أوليجوأدينيلات، وهو مؤشر على نشاط الإنترفيرونات. كما أن للإنترفيرونات النوع الأول تأثيرًا مضادًا للتكاثر، وتعزز تمايز الخلايا.

اتُخذت الخطوة الرئيسية الأولى في العلاج طويل الأمد للتصلب اللويحي عام ١٩٩٣، عندما أصبح INFbeta1b أول دواء غير سام للخلايا قادر على إحداث تأثير ملحوظ على مسار المرض، وتمت الموافقة على استخدامه في علاج التصلب اللويحي. وقد أثبتت دراسة متعددة المراكز من المرحلة الثالثة فعاليته، حيث أظهرت أن العلاج قلل بشكل ملحوظ من وتيرة النوبات، ومدة الفترة التي تسبق النوبات الأولى، وكذلك من شدتها، ومدى تلف الدماغ، وفقًا لنتائج التصوير بالرنين المغناطيسي. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ ميل نحو انخفاض درجة الضعف الوظيفي لدى المرضى الذين عولجوا بالإنترفيرون مقارنةً بالمجموعة الضابطة. وقد كان التصوير بالرنين المغناطيسي مؤشرًا مساعدًا مهمًا للفعالية، حيث أظهر أن علاج INFbeta كان مصحوبًا باستقرار الحجم الإجمالي للآفات المكتشفة في الصور المرجحة بـ T2، بينما زاد عدد وحجم الآفات في المجموعة الضابطة.

تمت الموافقة على دواء INF-β ثانٍ (INF-β 1a) للاستخدام لدى مرضى التصلب المتعدد عام ١٩٩٦، بناءً على نتائج دراسة من المرحلة الثالثة أظهرت أن الدواء أدى إلى انخفاض طفيف في ضعف الأداء الوظيفي على مدى عامين. كما لوحظ انخفاض في نشاط المرض، كما تم قياسه من خلال عدد الآفات المعززة بالغادولينيوم في التصوير بالرنين المغناطيسي.

إنترفيرون بيتا-1ب. INFbeta1b هو بروتين غير مُغلَق تُنتجه بكتيريا الإشريكية القولونية التي تحتوي على جين INFb المُعاد تركيبه. في جزيء INFbeta1i، يُستبدل الموضع 17 من السلسلة بالسيستين، مما يضمن استقراره. يُعطى الدواء تحت الجلد لمرضى التصلب اللويحي بجرعة 8 ملايين وحدة دولية (IU)، أو 0.25 ملغ، كل يومين. يصل تركيز الدواء في المصل بعد إعطاء جرعة 0.25 ملغ إلى ذروته خلال 8-24 ساعة، ثم ينخفض إلى مستواه الأولي بعد 48 ساعة. يُقيَّم النشاط البيولوجي لـ INFbeta1b بقياس مستوى بيتا2-ميكروغلوبولين، والنيوبترين في المصل، بالإضافة إلى نشاط إنزيمي 2'، 5'-أوليجوأدينيلات سينثيتاز في خلايا الدم المحيطية وحيدة النواة. في الأفراد الأصحاء، تُسبب حقنة واحدة من دواء 8MME ارتفاعًا في مستوى هذه العلامات البيولوجية، ليصل إلى ذروته بعد 48-72 ساعة. ويبقى المستوى مرتفعًا بشكل ثابت بعد أسبوع واحد من العلاج، مع إعطاء الدواء كل يومين. بعد حقنة واحدة، يصل مستوى بيتا2-ميكروغلوبولين إلى ذروة تركيزه 2 ملغ/مل، ويبقى مرتفعًا بشكل ثابت بعد أسبوع واحد من العلاج.

أثبتت تجربة سريرية مزدوجة التعمية، مُحكمة بالدواء الوهمي، فعالية إنترفيرون-بيتا 1ب السريرية في علاج التصلب المتعدد، وشملت 372 مريضًا مصابًا بالتصلب المتعدد الانتكاسي المتكرر. بلغ متوسط أعمار المرضى في هذه المجموعة 36 عامًا، وبلغ متوسط مدة المرض 4 سنوات. في المتوسط، عانى المرضى من 3.5 تفاقمات خلال العامين السابقين لإدراجهم في الدراسة. شُكِّلت ثلاث مجموعات: في إحداها، أُعطي المرضى الدواء بجرعة 8 MME، وفي أخرى بجرعة 1.6 MME، وفي الثالثة، استُخدم دواء وهمي. بعد عامين من العلاج، كان متوسط عدد التفاقمات سنويًا أعلى بكثير في المجموعة التي أُعطي المرضى فيها جرعة أعلى من الإنترفيرون، مقارنةً بالمجموعة الضابطة. في المرضى الذين تلقوا جرعة أقل من الدواء، لوحظت نتائج متوسطة (كان متوسط عدد التفاقمات سنويًا 1.27 في المجموعة الضابطة، و1.17 مع 1.6 MME، و0.84 مع 8 MME). في المرضى الذين تلقوا 8 MME، لوحظ انخفاض مضاعف في وتيرة التفاقمات المتوسطة والشديدة. لم تحدث أي تفاقمات لنسبة أكبر من المرضى الذين تلقوا جرعة أعلى على مدى عامين - 36 (8 MME) و18 (دواء وهمي)، على التوالي. أكدت بيانات التصوير بالرنين المغناطيسي أيضًا فعالية الدواء. تم إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي سنويًا لجميع المرضى، وكل 6 أسابيع لمدة عام واحد في مجموعة فرعية من 52 مريضًا. في كلتا الحالتين، لوحظ انخفاض كبير إحصائيًا في نشاط المرض في المجموعة التي تلقت جرعة أعلى من الإنترفيرون، معبرًا عنه في انخفاض في عدد البؤر الجديدة والحجم الإجمالي للبؤر. على الرغم من هذه النتائج، لم تتغير شدة الضعف الوظيفي، كما تم قياسها بواسطة مقياس EDSS، بشكل ملحوظ في كلٍّ من مجموعة الإنترفيرون ومجموعة الضبط على مدى ثلاث سنوات. ومع ذلك، كان هناك اتجاه نحو انخفاض الضعف الوظيفي في مجموعة الإنترفيرون عالية الجرعة. وبالتالي، لم تتمكن الدراسة من رصد تأثير طفيف على الضعف الوظيفي.

انسحب 16 مشاركًا من الدراسة بسبب آثار جانبية، منهم 10 في مجموعة الإنترفيرون بجرعات عالية و5 في مجموعة الإنترفيرون بجرعات منخفضة. وكانت أسباب الانسحاب تغيرات في وظائف الكبد، وألم في موضع الحقن، وإرهاق، واضطرابات في نظم القلب، وردود فعل تحسسية، وغثيان، وصداع، ومتلازمة تشبه أعراض الإنفلونزا، وتوعك، وارتباك. ومن بين المرضى الذين عولجوا بـ INFbeta1b، حدثت حالة انتحار واحدة وأربع محاولات انتحار. وبشكل عام، كانت الآثار الجانبية أكثر شيوعًا في مجموعة الجرعات العالية: فقد لوحظت آثار جانبية في موضع الحقن في 69% من الحالات، وحمى في 58%، وآلام عضلية في 41%. وميلت هذه الآثار الجانبية إلى التراجع بعد 3 أشهر من العلاج، ووصلت إلى معدلها المسجل في مجموعة الضبط بعد عام واحد.

بناءً على نتائج هذه الدراسة، تمت الموافقة على استخدام INFbeta1b في مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي المتكرر الذين احتفظوا بالقدرة على الحركة بشكل مستقل. أظهرت متابعة لمدة خمس سنوات للمجموعة الأولية من المرضى أنه على الرغم من استمرار انخفاض وتيرة التفاقم، إلا أنه فقد أهميته الإحصائية في السنة الثالثة. ولوحظ أن المرضى في جميع المجموعات الذين انسحبوا من الدراسة كان لديهم معدل أعلى من التفاقم وتقدم أكثر وضوحًا للمرض وفقًا لبيانات التصوير بالرنين المغناطيسي مقارنة بالمرضى الذين أكملوا الدراسة. وقد قامت العديد من الدراسات بتقييم فعالية الدواء في التصلب المتعدد التقدمي الثانوي. لاحظت إحداها انخفاضًا في معدل التقدم، وفقًا لكل من البيانات السريرية ووفقًا لبيانات التصوير بالرنين المغناطيسي، بينما في دراسة أخرى، قلل INFbeta1b من وتيرة التفاقم وحسّن معايير التصوير بالرنين المغناطيسي ولكن لم يكن له تأثير ذو دلالة إحصائية على معدل تراكم الضعف الوظيفي.

الآثار الجانبية لـ INFbeta1b

• نقص العدلات 18%
• اضطرابات الدورة الشهرية 17%
• نقص الكريات البيض 16%
• مرض 15%
• خفقان القلب 8%
• ضيق في التنفس 8%
• نخر موقع الحقن 2%
• تفاعلات موقع الحقن 85%
• مجموعة من أعراض تشبه أعراض الأنفلونزا 76%
• الحمى 59%
• الوهن 49%
• قشعريرة 46%
• ألم عضلي 44%
• التعرق 23%

حاولت عدة دراسات توضيح آلية عمل INFb في التصلب المتعدد. ولوحظ أنه يثبط إفراز الجيلاتيناز بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية المُنشَّطة في المختبر، مما يُثبِّط هجرة الخلايا عبر الغشاء القاعدي الاصطناعي. ووجدت دراسات أخرى أنه تحت تأثير INFb، يحدث انخفاض في تركيز جزيئات الالتصاق، وزيادة في إفراز IL-10، وتثبيط لتنشيط الخلايا التائية، وانخفاض في مستوى TNF، وتحفيز إنتاج IL-6.

إنترفيرون بيتا1أ. INFb 1أ هو إنترفيرون مُعاد التركيب مُغلَكز، مُزوَّد بتسلسل كامل من الأحماض الأمينية، تُنتَج من خلايا مبيض الهامستر الصيني. يُعطى الدواء عضليًا بجرعة 6 MME1 مرة واحدة أسبوعيًا. تُزيد حقنة واحدة من هذه الجرعة لأفراد أصحاء من مستوى بيتا2-ميكروغلوبولين في المصل، والذي يبلغ ذروته بعد 48 ساعة ويبقى مرتفعًا، وإن كان بمستوى أقل، لمدة 4 أيام. اختيرت هذه الجرعة للدراسة لأنها تُحفِّز العلامات البيولوجية. يُمكن تصحيح الآثار الجانبية باستخدام الأسيتامينوفين (باراسيتامول)، مما أتاح الحفاظ على طبيعة التجربة المُعماة.

استخدمت تجربة سريرية لتقييم فعالية INFb1a وقدرته على إبطاء تطور العيوب العصبية، الوقت المستغرق لانخفاض قدره نقطة واحدة في EDSS ومعدل الانتكاس كمقياسين أساسيين للنتائج. وجدت الدراسة أنه بحلول نهاية السنة الثانية من العلاج، وصل 34.9% من المرضى في مجموعة الدواء الوهمي و21.4% من المرضى في مجموعة الدواء قيد الدراسة إلى نقطة النهاية المحددة (p = 0.02). انخفض معدل الانتكاس بشكل ملحوظ بنسبة 30% لدى المرضى الذين أكملوا الدراسة التي استمرت عامين، ولكن بنسبة 18% فقط لدى جميع المرضى. كشف قياس عدد وحجم الآفات المعززة بالغادولينيوم، ولكن ليس الحجم الإجمالي للآفة على الصور المرجحة بـ T2، عن انخفاض كبير في هذه المعايير لدى المرضى الذين عولجوا بـ INFb1a. كانت الآثار الجانبية مماثلة لتلك التي لوحظت مع INFbeta1b، وشملت الصداع وأعراضًا تشبه أعراض الإنفلونزا وآلامًا عضلية وحُمّى ووهنًا وقشعريرة.

بناءً على هذه النتائج، تمت الموافقة على استخدام INFb 1a لدى مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي المتكرر. كما أشارت دراسات لاحقة إلى بعض التأثيرات الإيجابية للدواء في التصلب المتعدد التقدمي الثانوي، إلا أن هذه التأثيرات كانت أقل وضوحًا من تلك الخاصة بالتصلب المتعدد الانتكاسي المتكرر. ومؤخرًا، تبين أن INFb1a يُبطئ تطور التصلب المتعدد ذي الأهمية السريرية لدى المرضى الذين عانوا من نوبة واحدة من مرض مزيل الميالين، والتي تتجلى في التهاب العصب البصري، أو التهاب النخاع، أو أعراض جذع الدماغ والمخيخ.

إنترفيرونات أخرى. على الرغم من اختبار INFa في كلٍّ من التصلب المتعدد الانتكاسي المتقطع والتصلب المتعدد التقدمي الثانوي، إلا أنه غير معتمد للاستخدام في التصلب المتعدد في الولايات المتحدة. أظهرت دراسة صغيرة انخفاضًا ملحوظًا في معدلات الانتكاس وتطور المرض كما تم قياسه بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي.

يختلف INFt عن الإنترفيرونات من النوع الأول في أن إفرازه أقل شدةً بسبب الفيروسات أو الحمض النووي ثنائي السلسلة. وهو أقل سميةً ويستغرق تركيبه وقتًا أطول. حُدد لأول مرة كعلامة هرمونية للحمل لدى المجترات مثل الأغنام والأبقار. يتمتع INFt بنشاط مُعدّل للمناعة، مثل الإنترفيرونات من النوع الأول، ويمنع تطور التهاب الدماغ والنخاع الشوكي الناجم عن تنشيط المستضد الفائق.

علاج المرضى بالإنترفيرونات. تُصاغ مؤشرات استخدام INFb في التصلب المتعدد بناءً على تصميم التجارب السريرية. لذا، يُوصى باستخدام INFb 1b لمرضى التصلب المتعدد الانتكاسي الذين استعادوا القدرة على الحركة بشكل مستقل، وذلك لتقليل وتيرة التفاقمات السريرية. ويُوصى باستخدام INFb 1a لعلاج مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي لإبطاء تطور الخلل الوظيفي وتقليل وتيرة التفاقمات السريرية. لم يُعتمد أيٌّ من هذين الدواءين رسميًا للاستخدام في التصلب المتعدد التقدمي الثانوي أو التقدمي الأولي. علاوة على ذلك، على الرغم من اختلاف هذه الأدوية في وتيرة وشدة الآثار الجانبية والجرعة وطريقة الإعطاء، إلا أنه لا يوجد إجماع على تفضيل أحد الدواءين.

في عام ١٩٩٤، شُكِّلت مجموعة خبراء خاصة لتحديد مدى ملاءمة وصف INFb 1b للمرضى الذين يعانون من حالات مرضية أكثر شدة أو أشكال مرضية مختلفة عن تلك المشمولة في الدراسة. وخلصت المجموعة إلى أن INFb 1b قد يكون مفيدًا في علاج التصلب المتعدد الانتكاسي المتكرر، عندما يتجاوز عمر المريض الخمسين عامًا أو فقد القدرة على الحركة بشكل مستقل، إذا كان يعاني من نوبات متكررة. كما خلصت المجموعة إلى أن العلاج بالإنترفيرون قد يكون فعالًا أيضًا لدى المرضى الذين يعانون من مسار انتكاس تدريجي. ويُشار إلى أنه يمكن استخدام نفس المعايير المستخدمة في الدراسة كمعايير لإيقاف علاج INFb 1b.

الآثار الجانبية. تعتمد الآثار الجانبية للإنترفيرونات على الجرعة، وتميل إلى الانخفاض مع استمرار العلاج. تشمل هذه الآثار تفاعلات موضع الحقن، وأعراضًا تشبه أعراض الإنفلونزا، واضطرابات عاطفية، وانخفاضًا في عدد خلايا الدم، وارتفاعًا في إنزيمات الكبد. تُسهم الزيادة التدريجية في الجرعة، وتدريب المريض أو مقدم الرعاية على تقنية الحقن الصحيحة، والمراقبة الدورية للمرضى في بداية العلاج، في نجاح علاج الإنترفيرونات. غالبًا ما تكون تفاعلات موضع الحقن مزعجة للغاية للمرضى، وتتراوح بين احمرار خفيف ونخر الجلد. كشفت خزعة موضع الحقن عن ارتشاحات كريات الدم البيضاء وتخثر وعائي. يُخفف تسخين المحلول وإبطاء معدل الحقن من الانزعاج المصاحب له. يمكن تخفيف الأعراض الشبيهة بأعراض الإنفلونزا باستخدام الأسيتامينوفين (باراسيتامول)، أو الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية، أو البنتوكسيفيلين، وبإعطاء الدواء في وقت يكون فيه المريض أقل نشاطًا (مثلًا، قبل النوم). يمكن علاج الاكتئاب الخفيف بالأدوية. مع ذلك، ينبغي على الطبيب الانتباه للاكتئاب المستمر أو الشديد أو التقلبات العاطفية. يساعد التوقف المؤقت عن تناول الأدوية على تحديد مدى مساهمة الإنترفيرون في تطور الاضطرابات العاطفية. إذا كان أحد أدوية INFb لا يُحتمل، يُمكن تحويل المريض إلى دواء آخر.

واقترح فريق الخبراء أن الإنترفيرون 1 ب قد يكون مفيدًا في المرضى الذين يتلقون المساعدة أو الذين فقدوا القدرة على الحركة، وكذلك في المرضى الذين يعانون من مسار انتكاس تقدمي والذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا.

لتقليل احتمالية حدوث آثار جانبية، يُنصح بإعطاء الدواء بنصف الجرعة خلال أول أسبوعين إلى أربعة أسابيع من العلاج، ووصف خافض للحرارة/مسكن للألم (أسيتامينوفين، أسبرين، أو أي مضاد التهاب غير ستيرويدي آخر) قبل الحقن بأربع ساعات، وأثناءه، وبعده بأربع ساعات، وإعطاء الدواء مساءً. يجب تدريب المرضى على تقنية الحقن الصحيحة.

يُمكن إيقاف الدواء مؤقتًا في حال حدوث زيادة طفيفة في نشاط إنزيمات ناقلة الأمين حتى يعود إلى مستواه الأولي، ثم يُستأنف العلاج بربع الجرعة الكاملة، ثم تُزاد الجرعة تدريجيًا حسب تحمّل المريض. في حال الارتفاع المستمر والكبير في مستويات إنزيمات ناقلة الأمين (10 أضعاف أو أكثر من المعدل الطبيعي)، يُنصح بإيقاف الدواء.

بالنسبة للمرضى الذين عولجوا بشكل مستمر لمدة عام، إذا ازدادت النوبات أو تدهورت حالتهم بأي شكل آخر، يُنصح بإجراء اختبار الأجسام المضادة المُحيِّدة (مجموعة الاختبار من إنتاج مختبر فيله). تشير نتيجتان إيجابيتان بفاصل ثلاثة أشهر إلى إنتاج الأجسام المضادة المُحيِّدة.

يمكن علاج الاكتئاب الخفيف بمضادات الاكتئاب والعلاج النفسي. قد تكون مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية مفيدة لأنها تُسبب إرهاقًا أقل.

في حال حدوث رد فعل خفيف في موضع الحقن، يُمكن مواصلة العلاج. ينبغي على أخصائي رعاية صحية مؤهل التحقق دوريًا من صحة الحقن. يتطلب نخر الجلد في مواضع الحقن أو أي ردود فعل شديدة أخرى في مواضع الحقن (مثل التهاب اللفافة) إيقافًا مؤقتًا أو كليًا للدواء.

الأجسام المضادة المُعادلة لـ cIFN/f. تحدث الأجسام المضادة المُعادلة مع كل من cIFNbeta1b وcIFNb1a. في التجارب السريرية، تم الكشف عن الأجسام المضادة المُعادلة لدى 38% من المرضى الذين عولجوا بـ cIFNbeta1b. معدل التفاقم لدى المرضى الذين لديهم أجسام مضادة يساوي أو يزيد عن معدل التفاقم في مجموعة الدواء الوهمي. النسبة المئوية للمرضى الذين لديهم أجسام مضادة مُعادلة هي نفسها تقريبًا لدى المرضى الذين عولجوا بـ cIFNb 1b بجرعات 1.6 MME و8 MME. حدثت الأحداث الضارة لدى المرضى الذين لديهم أجسام مضادة بنفس معدل حدوثها لدى المرضى الذين لم يتم الكشف عن الأجسام المضادة لديهم. في المرضى الذين يخضعون لعلاج cIFNb، يوصى بإجراء دراسة للأجسام المضادة المُعادلة في الحالات التي يستمر فيها العلاج لمدة عام واحد وتحدث تفاقمات متكررة أو يُلاحظ تطور المرض. إذا كانت نتيجة الدراسة الأولية إيجابية أو مشكوك فيها، يوصى بإعادة الدراسة بعد 3 أشهر.

في العلاج بـ INFb1a، كُشف عن أجسام مضادة مُحيِّدة لدى 14% من المرضى بنهاية السنة الأولى، و22% منهم بنهاية السنة الثانية من الدراسة، و4% فقط من مرضى مجموعة الدواء الوهمي. ووفقًا للبيانات الأولية، تنخفض فعالية INFb1a، سريريًا وبيانات الرنين المغناطيسي، في الحالات التي تُكشف فيها أجسام مضادة مُحيِّدة.

لوحظ أن خطر التفاقم يزداد في بداية العلاج بـ INFb، ربما بسبب تحفيز إفراز INFy. يستند هذا الافتراض إلى بيانات تُظهر زيادة في عدد الخلايا وحيدة النواة المفرزة لـ INFy في الدم المحيطي، والتي تُكتشف في أول شهرين بعد بدء العلاج بـ INFb 1b. في الأشهر الثلاثة الأولى من العلاج بـ INFb 1a، لوحظ أيضًا زيادة في وتيرة التفاقم وظهور بؤر جديدة في التصوير بالرنين المغناطيسي. في تجربة سريرية لـ INFbSh، لوحظ انخفاض في وتيرة التفاقم بعد شهرين فقط من بدء العلاج.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]