علاج التهاب كبيبات الكلى

يهدف علاج التهاب كبيبات الكلى إلى تحقيق الأهداف التالية:

• لتقييم مدى نشاط واحتمال تطور التهاب الكلية وما إذا كان ذلك يبرر مخاطر استخدام بعض التدخلات العلاجية؛
• تحقيق عكس الضرر الكلوي (من الناحية المثالية، الشفاء التام)؛
• إيقاف تطور التهاب الكلية أو على الأقل إبطاء معدل زيادة الفشل الكلوي.

العلاج السببي لالتهاب كبيبات الكلى

يمكن عكس مسار تلف الكلى بشكل أساسي من خلال اتباع نهج علاجي قائم على دراسة أسباب المرض، إلا أن هذا العلاج لالتهاب كبيبات الكلى لا يُتاح إلا لدى عدد قليل من المرضى. يشمل العلاج السببي استخدام المضادات الحيوية لالتهاب الكلية التالي للعقديات والتهاب الكلية المصاحب لالتهاب الشغاف المعدي شبه الحاد؛ والأدوية المضادة للفيروسات لالتهاب كبيبات الكلى المصاحب للفيروس؛ والعلاج النوعي لالتهاب الكلية الزهري والملاريا ونظير السل مع التخلص من المركبات المناعية والشفاء التام؛ وإزالة الورم في متلازمة الكلى الورمية؛ وإيقاف الدواء المسبب لالتهاب الكلية الناتج عن الأدوية؛ والامتناع المستمر عن الكحول في التهاب الكلية الكحولي، واستبعاد العوامل المسببة للحساسية في التهاب الكلية التأتبي.

إن إمكانية التطور العكسي مع القضاء في الوقت المناسب على العامل المسبب هو أمر حقيقي تمامًا، كما يتضح من ملاحظاتنا للمرضى الذين يعانون من التهاب الكلية الناجم عن التهاب الشغاف المعدي تحت الحاد، والتهاب الكلية الورمي، والتهاب الكلية السلي IgA، وما إلى ذلك.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

العلاج المرضي لالتهاب كبيبات الكلى

العلاج المَرَضي لالتهاب كبيبات الكلى، الذي يستهدف بعض عوامل التسبب في المرض: العمليات المناعية، والالتهاب، والتخثر داخل الأوعية الدموية، قد يؤدي إلى عكس مسار التهاب كبيبات الكلى، أو إيقافه أو إبطاء تطوره. وإلى حد ما، يرتبط العلاج الخافض لضغط الدم، وفي بعض الحالات، العلاج المدر للبول، بالعلاج المَرَضي.

تتميز معظم وسائل العلاج المُمْرِض لالتهاب الكلية ( الجلوكوكورتيكويدات ، ومثبطات الخلايا، بما في ذلك الانتقائية منها، والهيبارين، وفصل البلازما) بنطاق واسع من التأثيرات، إلا أنها تتداخل مع عمليات التوازن الداخلي، وغالبًا ما تُسبب مضاعفات خطيرة، مما يُطلق عليها اسم "العلاج النشط" أو "العلاج المكثف" لالتهاب الكلية. يُنصح باستخدام العلاج النشط في مراحل التهاب الكلية التي يكون فيها دور العمليات المناعية الالتهابية أو عمليات التخثر داخل الأوعية الدموية في تطور المرض واضحًا.

إن التقييم الشامل للمظاهر السريرية والصورة المورفولوجية للمرض هو النهج الأمثل لتحديد درجة نشاط العملية وشدّة تصلب الكلية.

علاج التهاب كبيبات الكلى يكون على النحو التالي:

• في حالة ارتفاع نشاط التهاب كبيبات الكلى، وخاصةً التهاب كبيبات الكلى المصاحب لمتلازمة الكلى، يلزم العلاج المثبط للمناعة. يقتصر العلاج العرضي، بالإضافة إلى وصف مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين والستاتينات، على وجود موانع للعلاج الفعال أو استحالة تطبيقه لأي سبب.
• في حالة الإصابة بمتلازمة الكلى حديثة الظهور، وخاصةً دون وجود بيلة دموية وارتفاع ضغط الدم، يُنصح بعلاج التهاب كبيبات الكلى بالجلوكوكورتيكويدات. في حالات الانتكاس اللاحقة، يبدأ العلاج بالجلوكوكورتيكويدات (إذا كانت الجرعة الأولى من العلاج بالجلوكوكورتيكويدات فعالة)، ثم تُوصف الأدوية المثبطة للخلايا أو السيكلوسبورين.
• في الأشكال المتقدمة من التهاب الكلية (مع زيادة سريعة في مستويات الكرياتينين)، يتم وصف جرعات كبيرة من الجلوكوكورتيكويدات والمضادات الخلوية عن طريق الفم و/أو على شكل نبضات؛
• في التهاب الكلية الكامن مع وجود بروتين في البول > 1 جرام / يوم، يوصى باستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين؛
• لا توجد تكتيكات محددة لأشكال البول الدموي (انظر "علاج اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي A").

في الوقت الحاضر، يتم استخدام المجموعات التالية من الأدوية لعلاج التهاب الكلية: الجلوكوكورتيكويدات، والعوامل الخلوية، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، ومضادات التخثر، وعوامل مضادة للصفيحات، والأدوية الخافضة للدهون؛ في بعض الحالات، تكون طريقة تثبيط المناعة "الميكانيكية" - البلازمافيريسيس - ذات أهمية كبيرة.

الجلوكوكورتيكويدات وعلاج التهاب كبيبات الكلى

لقد ظلت الجلوكوكورتيكويدات واحدة من الوسائل الرئيسية للعلاج الممرض لالتهاب الكلية لعدة عقود.

آليات العمل

تتمتع الجلوكوكورتيكويدات بتأثيرات مضادة للالتهابات ومثبطة للمناعة، حيث تتداخل، من ناحية، مع وظيفة جميع الخلايا الالتهابية وتكوين العوامل الالتهابية الخلطية، ومن ناحية أخرى، مع الاستجابة المناعية، بشكل أكبر مع الخلايا الخلوية منها الخلطية.

الآليات الرئيسية لعمل الجلوكوكورتيكويدات المؤدية إلى قمع التفاعل الالتهابي والاستجابة المناعية هي:

• إعادة توزيع الخلايا الالتهابية والجهاز المناعي من مجرى الدم إلى أعضاء أخرى في الجهاز المناعي، مما يقلل من تدفقها إلى موقع الالتهاب وبالتالي يمنع تطور رد الفعل الالتهابي؛
• قمع إنتاج العديد من الوسطاء المشاركين في تنفيذ واستمرار الاستجابة المناعية والالتهاب (السيتوكينات، ومستقلبات حمض الأراكيدونيك، والجذور النشطة للأكسجين، والإنزيمات البروتينية، وما إلى ذلك)، فضلاً عن انخفاض حساسية الخلايا الالتهابية والمناعية لهذه الوسطاء (قمع تخليق مستقبلات الغشاء للسيتوكينات، وزيادة إنتاج مضادات المستقبلات، وما إلى ذلك).

التأثير على الاستجابة الالتهابية

تؤثر الجلوكوكورتيكويدات على جميع مراحل الاستجابة الالتهابية. وترتبط درجة نشاط الجلوكوكورتيكويدات المضاد للالتهابات بتركيزها في مواقع الالتهاب، وبالتالي تعتمد على الجرعة وطريقة الإعطاء.

تعمل الجلوكوكورتيكويدات على تعطيل التصاق الخلايا المتعادلة بالبطانة الشعرية، وتمنع تدفق الخلايا البلعمية، وتؤثر على وظيفتها، وتمنع إطلاق السيتوكينات (IL-1، IL-6، TNF-a، إلخ)، كما تعمل أيضًا على قمع إنتاج بعض الإنزيمات البروتينية بواسطة الخلايا البلعمية (الكولاجيناز، الإيلاستاز، منشط البلازمينوجين)؛ في الوقت نفسه، تمنع الجلوكوكورتيكويدات النشاط المضاد للأورام والمضاد للميكروبات للخلايا البلعمية.

بالإضافة إلى ذلك، عند إعطاء جرعات عالية من الجلوكوكورتيكويدات عن طريق الوريد، فإنها تغير التركيب الكيميائي للغشاء القاعدي الكبيبي، مما يؤدي إلى انخفاض البروتين في البول.

التأثير على الاستجابة المناعية

في البشر، تسبب الجلوكوكورتيكويدات نقصًا مؤقتًا في الخلايا الليمفاوية، وتقمع عرض المستضدات للخلايا التائية بواسطة الخلايا البلعمية، وتنشيط الخلايا الليمفاوية التائية (بسبب انخفاض إنتاج IL-2) - المجموعات الفرعية المساعدة والقمعية والسامة.

على عكس الخلايا التائية، تُعدّ الخلايا البائية أقل حساسيةً للجلوكوكورتيكويدات. ويعتمد تأثير الجلوكوكورتيكويدات على إنتاج الأجسام المضادة على الجرعة: فالجرعات المنخفضة لا تؤثر عليها، بينما قد تُخفّض الجرعات العالية مستوى الغلوبولينات المناعية (بسبب تثبيط نشاط الخلايا التائية المساعدة).

عند إعطائها عن طريق الوريد بجرعات عالية، يكون للكورتيكوستيرويدات تأثير أكثر وضوحا على الخلايا التائية: قمع إنتاج عدد من السيتوكينات التي تزيد من نفاذية الغشاء القاعدي الكبيبي؛ تقليل نفاذية الأوعية الدموية الناجمة عن المجمعات المناعية.

من الناحية السريرية، من المهم أن نتذكر أن هناك حاجة إلى جرعات أقل من الجلوكوكورتيكويد لقمع هجرة الكريات البيضاء إلى مواقع الالتهاب والاستجابة المناعية الخلوية، في حين أن هناك حاجة إلى جرعات أعلى من الجلوكوكورتيكويد لقمع النشاط الوظيفي للكريات البيضاء والمناعة الخلطية.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]

دواعي استعمال الجلوكوكورتيكويد في التهاب الكلية

المؤشرات العامة لاستخدام الجلوكوكورتيكويدات لعلاج التهاب الكلية هي:

• نشاط واضح في العملية الكلوية؛
• وجود متلازمة الكلى دون ارتفاع ضغط الدم الشديد والبيلة الدموية (مورفولوجيا - تغييرات طفيفة في الكبيبات، التهاب الكلية التكاثري الغشائي).

يكون العلاج أقل إيجابية في حالات تصلب كبيبات الكلى البؤري القطعي، والتهاب كبيبات الكلى الشعيري المتوسطي، وتصلب كبيبات الكلى المنتشر الناتج عن أي نوع من أنواع التهاب كبيبات الكلى.

سيتم مناقشة المؤشرات المحددة للمتغيرات السريرية والشكلية الفردية لالتهاب كبيبات الكلى أدناه.

طرق (مخططات) العلاج بالجلوكوكورتيكويد لالتهاب الكلية

هناك طرق مختلفة لاستخدام الجلوكوكورتيكويدات في التهاب كبيبات الكلى. لتحقيق تركيزات فعالة من الجلوكوكورتيكويدات في مناطق الالتهاب المناعي والوذمة في أنسجة الكلى، حيث ينخفض تدفق الدم بشكل ملحوظ، هناك طريقتان فعالتان لإعطاء الجلوكوكورتيكويدات: إعطاء جرعات عالية ومتوسطة الارتفاع من الجلوكوكورتيكويدات (بريدنيزولون) عن طريق الفم لفترات طويلة يوميًا، وإعطاء جرعات فائقة الارتفاع (ما يسمى بالنبضات) من الجلوكوكورتيكويدات (ميثيل بريدنيزولون أو بريدنيزولون) عن طريق الوريد.

تناول جرعات عالية من بريدنيزولون عن طريق الفم كل يوم

اعتمادًا على شدة التهاب كبيبات الكلى، يمكن إعطاء جرعات عالية من بريدنيزولون [1-2 ملغ/كغ/يوم] لمدة شهر إلى شهرين عن طريق الفم على جرعتين أو ثلاث جرعات (الجزء الأكبر في الصباح) أو جرعة واحدة صباحًا. في الحالة الأولى، يُحسّن تناول البريدنيزولون بشكل جزئي السيطرة على التهاب الكلى، إلا أن الآثار الجانبية المباشرة تتطور بشكل متكرر وتكون أكثر وضوحًا. لذلك، يوصي بعض الباحثين بالتحول من تناول جزئي إلى تناول جرعة واحدة عند أول فرصة (ظهور علامات التحسن السريرية). بعد ذلك، عند تحقيق تأثير إيجابي، تُخفّض الجرعة اليومية تدريجيًا إلى أقل جرعة صيانة ممكنة.

[ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]

تناول جرعات عالية من بريدنيزولون كل يومين

عند تناول الجلوكوكورتيكويدات كل يومين، يكون تثبيط وظائف نظام الوطاء-الغدة النخامية-الكظرية أقل بكثير من تناولها يوميًا. في هذه الحالة، تعادل جرعة بريدنيزولون التي يتناولها المريض كل يومين مرة واحدة صباحًا ضعف الجرعة اليومية. تُستخدم هذه الطريقة غالبًا في طب الأطفال، وأقل شيوعًا لدى البالغين. فعاليتها قريبة من المعدل المقبول عمومًا، ولكن الآثار الجانبية أقل شيوعًا، ولا يُلاحظ تأخر في النمو لدى الأطفال. يُنصح بهذا النظام الدوائي المتناوب بشكل خاص للعلاج الداعم.

العلاج النبضي بميثيل بريدنيزولون

لتحقيق تركيزات عالية جدًا من الجلوكوكورتيكويد في البلازما بسرعة، استُخدمت نبضات ميثيل بريدنيزولون الوريدية لسنوات عديدة لعلاج نوبات رفض الطعم الكلوي. وكانت معدلات المضاعفات منخفضة بشكل عام. ويُستخدم نهج مماثل لعلاج التهاب كبيبات الكلى الهلالي سريع التطور، وغيره من أشكال التهاب كبيبات الكلى الحادة، سواءً كان مصحوبًا بتكوين هلال أو بدونه (مثل التهاب كبيبات الكلى التكاثري المنتشر لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية). يتضمن الإجراء تسريب 0.5-1.5 غرام من ميثيل بريدنيزولون (أو بريدنيزولون، وهو أقل فعالية في هذه الحالة) بالتنقيط الوريدي لمدة 20-40 دقيقة، ويُكرر مرتين في الأيام التالية للوصول إلى جرعة إجمالية تتراوح بين 3 و4 غرامات. بخبرة تقارب 30 عامًا في استخدام هذه الطريقة لإعطاء الجلوكوكورتيكويد (منذ عام 1977)، نعتبرها طريقة آمنة نسبيًا للسيطرة السريعة على التهاب الكبيبات الحاد. يُمنع استخدام هذه الطريقة لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشديد، أو التهاب عضلة القلب أو اعتلال عضلة القلب الحاد.

العلاج الداعم

بعد دورة علاجية بجرعات عالية (عادةً لمدة شهرين)، تُخفَّض الجرعة (عادةً لنفس المدة، وببطء أكبر في حالة الأمراض الجهازية) إلى جرعة صيانة (10-20 ملغ/يوم). تُحدَّد مدة العلاج الصيانة تجريبيًا، وعادةً ما تكون شهرين، وفي بعض الأحيان (خاصةً في حالة التهاب كبيبات الكلى المصاحب للأمراض الجهازية) يلزم علاج صيانة أطول، حتى لعدة سنوات. مع ذلك، يُسبِّب تناول الدواء كل يومين آثارًا جانبية أقل من العلاج اليومي بالجلوكوكورتيكويد، حتى عندما تكون جرعة الجلوكوكورتيكويد للعلاج المتناوب أعلى بمرتين إلى ثلاث مرات من الجرعة اليومية. في هذا الصدد، تُعتَبَر أفضل أساليب العلاج الصيانة بالجلوكوكورتيكويد هي تقليل الجرعة اليومية إلى أدنى مستوى ممكن، ثم الانتقال إلى نظام علاجي متناوب باستخدام جرعة مضاعفة من العلاج اليومي.

إذا تطلب الأمر جرعات عالية غير مقبولة من الجلوكوكورتيكويدات لتثبيط نشاط التهاب كبيبات الكلى أو الحفاظ على وظائف الكلى الطبيعية، وإذا ظهرت الآثار الجانبية للعلاج بالجلوكوكورتيكويدات بسرعة، يُنصح بوصف أدوية تثبيط الخلايا. يسمح هذا باستخدام جرعات أقل من الجلوكوكورتيكويدات، وبالتالي تقليل خطر الآثار الجانبية.

الآثار الجانبية للجلوكوكورتيكويدات

قد تظهر الآثار الجانبية للجلوكوكورتيكويدات بسرعة (مثل النشوة، والاكتئاب، والأرق، وزيادة الشهية، والذهان الكورتيكوستيرويدي، واحتباس السوائل، وانخفاض تحمل الجلوكوز)، وقد تظهر بعد فترة من بدء العلاج (مثل السمنة، واعتلال العضلات، والخطوط البيضاء، وضمور الجلد، وكثرة الشعر، وإعتام عدسة العين، وتأخر النمو، وداء السكري الستيرويدي، وهشاشة العظام، والنخر العقيم وكسور العظام، وحب الشباب، والالتهابات الانتهازية). تختفي الآثار الجانبية الأولى بعد التوقف عن العلاج بالجلوكوكورتيكويدات، بينما قد تستمر الآثار الجانبية لفترة طويلة.

يؤدي التوقف المفاجئ عن تناول الجلوكوكورتيكويدات بعد استخدامها لفترات طويلة إلى أزمة كظرية تهدد الحياة. تشمل علامات الأزمة الكظرية الوشيكة الشعور بالضيق، والحمى، وآلام العضلات والصداع، والتعرق، وانخفاض ضغط الدم مع دفء الأطراف بسبب تمدد الأوعية الدموية الطرفية.

الأدوية الساكنة للخلايا (السامة للخلايا) وعلاج التهاب كبيبات الكلى

[ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]

عوامل الألكلة (سيكلوفوسفاميد وكلوربوتين)

السيكلوفوسفاميد (CFA) والكلوربوتين مركبات ألكلية، تُمتص في الأمعاء عند تناولها فمويًا، ثم تتحول إلى نواتج أيضية نشطة في الكبد. آلية عمل هذه النواتج الرئيسية هي الارتباط المتبادل للأحماض النووية، مما يُعطل عملية نقل معلومات النسخ اللازمة لتخليق البروتين، وبالتالي انقسام الخلايا.

[ 26 ]، [ 27 ]

سيكلوفوسفاميد

يبلغ عمر النصف لسيكلوفوسفاميد 6 ساعات، ويُطيله تناوله المتزامن مع ألوبيورينول. عند تناول جرعات عالية جدًا، يُثبط سيكلوفوسفاميد انقسام جميع خلايا الجسم، وتُعدّ تأثيراته في تثبيط نخاع العظم الأكثر أهمية سريريًا. عند تناوله عن طريق الفم بجرعات تُخفّض عدد خلايا الدم البيضاء إلى 3000 خلية/ميكرولتر (عدد العدلات 1500 خلية/ميكرولتر)، تُثبّط الاستجابة المناعية للمستضدات الجديدة (التي تُسبّبها كلٌّ من الخلايا التائية والبائية). عند هذه الجرعات، يكون لسيكلوفوسفاميد تأثير أقل على الالتهاب، وقد يُثبّط تكاثر الخلايا الليفية، وبالتالي تطوّر التليف، ولكن تأثيره الرئيسي هو تثبيط الجهاز المناعي.

[ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]

تناول سيكلوفوسفاميد عن طريق الفم

يؤخذ السيكلوفوسفاميد عادةً عن طريق الفم بجرعة 2-2.5 ملغم/كجم/يوم. في حالات تلف الكلى الشديد (مثل التهاب كبيبات الكلى سريع التقدم) في التهاب الأوعية الدموية الجهازي، يمكن البدء بجرعة 3.5-4 ملغم/كجم/يوم). من المتوقع أن ينخفض عدد كريات الدم البيضاء في الدم المحيطي إلى حوالي 3500 خلية/ميكرولتر (ولكن ليس أقل من 3000 خلية/ميكرولتر)، بينما يجب أن يكون محتوى العدلات 1000-1500 خلية/ميكرولتر. ينخفض عدد كريات الدم البيضاء على مدار عدة أيام أو أسابيع. خلال هذه الفترة من تحريض كبت المناعة، من المهم جدًا التحقق من عدد كريات الدم البيضاء في الدم المحيطي كل يومين على الأقل، بحيث إذا انخفض عدد كريات الدم البيضاء عن المستوى المسموح به، يمكن تقليل جرعة الدواء أو إلغاؤها.

منذ استقرار مستوى الكريات البيضاء، يجب مراقبة محتواها مرة كل أسبوعين على الأقل. مع مرور الوقت، يجب تخفيض جرعة سيكلوفوسفاميد اللازمة للحفاظ على مستوى الكريات البيضاء المناسب. إذا وُصف بريدنيزولون (الذي يحمي نخاع العظم من الكبت) بالتزامن مع سيكلوفوسفاميد، فعند تخفيض جرعة بريدنيزولون، يجب تخفيض جرعة سيكلوفوسفاميد أيضًا.

الآثار الجانبية لعلاج السيكلوفوسفاميد

قد تكون الآثار الجانبية أثناء العلاج بسيكلوفوسفاميد قصيرة الأمد، تختفي بعد التوقف عن العلاج (مثل الغثيان، والتقيؤ، والإسهال، والثعلبة، والالتهابات التي تتطور خلال فترة نقص الكريات البيض)، وطويلة الأمد (مثل فشل الغدد التناسلية مع احتمالية العقم لاحقًا، وهو أمر يجب تحذير المرضى منه؛ والتهاب المثانة النزفي، والتأثيرات المسخية، والأورام، والالتهابات المزمنة). مع جرعة تراكمية تصل إلى 200 ملغم/كغم، يكون احتمال حدوث آثار جانبية شديدة منخفضًا، ولكنه يزداد بشكل ملحوظ مع جرعة تراكمية تزيد عن 700 ملغم/كغم. في هذا الصدد، عند اتخاذ قرار بشأن العلاج طويل الأمد بسيكلوفوسفاميد، يجب إبلاغ المرضى (وخاصة الشباب) بالمضاعفات المحتملة. مع الجرعات العالية جدًا، قد تتطور متلازمة إفراز هرمون ADH غير المناسب.

العلاج النبضي بالسيكلوفوسفاميد الوريدي

في أوائل ثمانينيات القرن الماضي، اقترحت مجموعة من أطباء الكلى، برئاسة ج. بالو وأ. شتاينبرغ (من المعاهد الوطنية للصحة، الولايات المتحدة الأمريكية)، "العلاج النبضي" باستخدام السيكلوفوسفاميد لعلاج مرضى التهاب كبيبات الكلى الذئبي. ويُعتبر هذا العلاج حاليًا فعالًا للغاية، وفي الوقت نفسه، أقل آثارًا جانبية من السيكلوفوسفاميد الفموي التقليدي. استُخدمت جرعات تتراوح بين 0.5 و2.0 غ/م2 من مساحة سطح الجسم ^، مما أدى إلى انخفاض في مستوى كريات الدم البيضاء إلى حد أقصى قدره 2000-3000 خلية/ميكرولتر، ويحدث ذلك بين اليومين الثامن والثاني عشر، ثم تعود كريات الدم البيضاء إلى وضعها الطبيعي في الأسبوع الثالث تقريبًا. استُخدمت النبضات كل 3 أشهر، واستمرت مدة العلاج سنتين أو أكثر. وقد وُجد أن تكرار حدوث مضاعفات المثانة البولية مع هذا النظام (نبضة واحدة كل 3 أشهر) انخفض بشكل ملحوظ. يُرجَّح أن يعود ذلك إلى انخفاض مدة تلامس نواتج السيكلوفوسفاميد السامة مع جدار المثانة إلى حوالي 36 ساعة كل 3 أشهر، وانخفاض الجرعة الإجمالية للدواء خلال هذه الأشهر الثلاثة. استمرَّت ملاحظة حالات عدوى، شديدة وغير شديدة (مثل الهربس النطاقي)، خاصةً خلال فترة الانخفاض الأقصى في عدد خلايا الدم البيضاء. وظلَّ انقطاع الطمث يُشكِّل مشكلةً خطيرة، على الرغم من انخفاض معدل حدوثه إلى حدٍّ ما (45% بدلاً من 71%، وهو ما يُلاحظ مع العلاج الفموي طويل الأمد).

في السنوات اللاحقة، اقترح مركزنا وعدة مراكز أخرى طرقًا جديدة لاستخدام سيكلوفوسفاميد، وتحديدًا زيادة معدل النبض إلى مرة واحدة شهريًا في المرحلة الأولية من علاج الذئبة والتهاب كبيبات الكلى المزمن مجهول السبب. لا يمكن الحكم على فعالية العلاج قبل مرور 6 أشهر. في حال ظهور علامات تحسن، يُنصح بمواصلة علاج التهاب كبيبات الكلى لمدة 3 أشهر أخرى؛ وفي حال الحاجة إلى مواصلة العلاج، يجب زيادة الفترات الفاصلة بين النبضات إلى شهرين أو ثلاثة أشهر. يعتمد خطر حدوث الآثار الجانبية على الجرعة الإجمالية للدواء.

عند إعطاء العلاج النبضي باستخدام السيكلوفوسفاميد، يجب استيفاء الشروط التالية:

• للوقاية من تثبيط نخاع العظم الشديد، يجب أن تتوافق جرعة الدواء مع مستوى SCF، حيث يتم إفراز مستقلبات السيكلوفوسفاميد عن طريق الكلى (يتم إعطاء الدواء عن طريق الوريد في 150-200 مل من محلول كلوريد الصوديوم المتساوي التوتر لمدة 30-60 دقيقة):
  • مع التليف الكيسي الطبيعي - 15 ملغم/كغم من وزن جسم المريض (أو ما يقرب من 0.6-0.75 جم/م2 ^من سطح الجسم)؛
  • مع CF أقل من 30 مل/دقيقة - 10 ملغ/كغ (أو حوالي 0.5 جم/م2 ⁾.
• مطلوب مراقبة صارمة لمستوى الكريات البيض في اليوم العاشر والرابع عشر بعد العلاج النبضي: إذا انخفض مستوى الكريات البيض إلى <2000 خلية / ميكرولتر، يتم تقليل الجرعة التالية بنسبة 25٪؛ إذا كان مستوى الكريات البيض >4000 خلية / ميكرولتر، يتم زيادة الجرعة التالية من سيكلوفوسفاميد بنسبة 25٪ (حتى 1 جم / م 2 ⁾ ؛
• لمنع الغثيان والقيء، يوصى باستخدام مضادات مستقبلات السيروتونين: سيروكال 10 ملغ 3 مرات في اليوم، أوندانسيترون 4-8 ملغ عن طريق الفم 3-4 مرات كل 4 ساعات (كبديل - نافوبان أو لاتران)؛ يمكن دمجه مع جرعة واحدة من 10 ملغ ديكساميثازون عن طريق الفم؛
• لمنع التأثير السام لمنتجات السيكلوفوسفاميد على الغشاء المخاطي للمثانة: تحفيز التبول المتكرر (زيادة تناول السوائل) وتناول ميسنا، الذي يرتبط بمنتجات السيكلوفوسفاميد السامة في المثانة (4 مرات كل 3 ساعات، الجرعة الإجمالية تعادل 80٪ من جرعة السيكلوفوسفاميد).

باستخدام أساليب النمذجة الرياضية، تم تحديد سمات تشخيصية تُمكّن من التنبؤ مُسبقًا بحساسية المريض للعلاج بجرعات عالية جدًا من السيكلوفوسفاميد، وبالتالي تجنب وصف مُثبطات المناعة دون مبرر. تشير نتائج التحليل الذي أُجري على 44 مريضًا مُصابًا بالتهاب كبيبات الكلى إلى ما يلي:

• يتم تحمل علاج التهاب كبيبات الكلى بجرعات عالية جدًا من السيكلوفوسفاميد بشكل مرضي من قبل غالبية (89٪) من المرضى الذين يعانون من التهاب كبيبات الكلى المزمن؛
• وبحلول نهاية العلاج، تم تسجيل تأثير إيجابي في ما يقرب من 50% من المرضى الذين كانوا مقاومين في السابق للعلاج المثبط للمناعة عن طريق الفم؛
• يمكن توقع نتيجة جيدة على المدى الطويل لدى المرضى ذوي مستويات الكرياتينين الطبيعية ومدة مرض لا تتجاوز عامين. تزداد دقة التشخيص (خاصةً مع ارتفاع مستويات الكرياتينين ومدة مرض تزيد عن عامين) بإجراء خزعة الكلى: يمكن افتراض كفاءة أعلى في حالات MN وMPGN وMCGN، بينما تكون أقل في حالات تصلب الكبيبات القطعي البؤري والتهاب كبيبات الكلى المصلب. ومع ذلك، فإن درجة نشاط العملية المناعية الالتهابية ذات أهمية حاسمة: فبالنسبة لجميع المتغيرات المورفولوجية، تكون معدلات البقاء على قيد الحياة أعلى مع ارتفاع مؤشر النشاط المورفولوجي.
• لتحقيق التأثير المطلوب (لدى المرضى الذين يُحتمل حساسيتهم للسيكلوفوسفاميد)، يلزم علاج طويل الأمد لالتهاب كبيبات الكلى (بجرعة 6 غرامات على الأقل من السيكلوفوسفاميد لمدة 6 أشهر أو أكثر). يؤدي عدم كفاية العلاج إلى تفاقم التشخيص بشكل كبير، خاصةً مع ارتفاع مستويات الكرياتينين.
• إن الاستجابة الإيجابية من المريض في نهاية مسار العلاج (الشفاء الكامل أو الجزئي) هي مؤشر على تشخيص جيد على المدى الطويل؛
• إن عدم وجود إجابة فورية يجعل التشخيص الجيد غير محتمل.

الكلوربوتين

يُوصف بجرعة تتراوح بين 0.1 و0.2 ملغ/كغ يوميًا. يبلغ عمر النصف ساعة واحدة، ويُستقلب الدواء بالكامل. يعمل الكلوربوتين ببطء أكثر من السيكلوفوسفاميد، ويتطور تثبيط نخاع العظم المصاحب له بسرعة أقل، وغالبًا ما يكون قابلًا للعكس. تشمل الآثار الجانبية اضطرابات الجهاز الهضمي وفشل الغدد التناسلية. تشمل الآثار الجانبية الأقل شيوعًا التليف الرئوي، والنوبات، والتهاب الجلد، وتلف الكبد السام. تتطور الأورام بوتيرة أقل مقارنةً بالسيكلوفوسفاميد.

عند الرجال الشباب، يكون السيكلوفوسفاميد هو الأفضل (أقل سمية للغدد التناسلية من الكلوربوتين) بجرعة <2 ملغم/(كجم × يوم)؛ وعند النساء والرجال المسنين - الكلوربوتين (المبايض أقل حساسية للتأثيرات السامة للأدوية الألكلية) بجرعة 0.15 ملغم/(كجم × يوم).

[ 36 ]، [ 37 ]

مضادات الأيض وعلاج التهاب كبيبات الكلى

[ 38 ]، [ 39 ]، [ 40 ]

أزاثيوبرين

الآزاثيوبرين، وهو نظير لقاعدة البيورين هيبوكسانثين، مشتق من 6-مركابتوبورين. تُثبِّط مستقلبات الآزاثيوبرين الإنزيمات اللازمة لتخليق الحمض النووي (DNA)، مما يُثبِّط أي استجابة مناعية تتطلب انقسام الخلايا. يُؤخذ الآزاثيوبرين بجرعة تتراوح بين 1 و3 ملغم/ملغم/كغم يوميًا، وتُحدَّد الجرعة بحيث لا يقل عدد خلايا الدم البيضاء عن 5000 خلية/ميكرولتر. يتمثل التأثير الجانبي الرئيسي في تثبيط نخاع العظم، وخاصةً قلة العدلات مع تطور العدوى. تشمل المضاعفات الأخرى فقر الدم، وقلة الصفيحات الدموية، والتهاب الكبد، والتهاب الجلد، والتهاب الفم، والثعلبة، واضطرابات الجهاز الهضمي، وزيادة خطر الإصابة بالأورام، وخاصةً سرطان الجلد والأورام اللمفاوية.

بشكل عام، مقارنةً بالسيكلوفوسفاميد، يُؤثر الآزاثيوبرين بشكل أقل فعالية على التهاب الكلى، ولكنه يُسبب مضاعفات أقل خطورة. في المرضى الذين يعانون من أعراض الفشل الكلوي، لا يُنصح باستخدام الآزاثيوبرين مع الألوبيورينول، لأنه يمنع إبطال مفعوله.

[ 41 ]، [ 42 ]، [ 43 ]، [ 44 ]

مثبطات المناعة الانتقائية وعلاج التهاب كبيبات الكلى

سيكلوسبورين أ

سيكلوسبورين أ هو بولي ببتيد حلقي من أصل فطري، صُنع عام ١٩٨٠. يُطرح من الجسم عن طريق الكبد عبر القنوات الصفراوية. يُعزى تأثير سيكلوسبورين أ على الاستجابة المناعية إلى تثبيط نشاط الخلايا التائية المساعدة عند ظهور المستضد، بالإضافة إلى تثبيط إنتاج الإنترلوكين-٢، وتكاثر الخلايا التائية السامة، وتنشيط الخلايا البائية بشكل غير مباشر (من خلال تثبيط الخلايا التائية). لا يؤثر سيكلوسبورين أ على استجابة الأجسام المضادة المُطوّرة مسبقًا.

تراكمت أكبر خبرة في استخدام سيكلوسبورين أ في عمليات زراعة الكلى. في السنوات الأخيرة، استُخدم لعلاج متلازمة الكلى المقاومة للستيرويدات، بجرعات أقل للوقاية من السمية الكلوية مقارنةً بعمليات زراعة الكلى. ووفقًا لبعض البيانات، وعلى عكس المرضى الذين خضعوا لزراعة كلية، فإن فعالية سيكلوسبورين أ لدى مرضى التهاب كبيبات الكلى لا ترتبط بوضوح بتركيز الدواء في بلازما الدم.

قد يكون السيكلوسبورين أ علاجًا بديلًا لمرضى التهاب كبيبات الكلى المصابين بمتلازمة الكلى المقاومة للستيرويدات أو المعتمدة عليها. وهؤلاء المرضى هم في الغالب مرضى يعانون من تغيرات طفيفة (الكلاوة الشحمية) وتصلب كبيبات الكلى القطعي البؤري، والذي يلعب فرط إنتاج اللمفوكينات، الذي يُثبطه السيكلوسبورين أ، دورًا في تطوره.

تبلغ نسبة نتائج العلاج الإيجابية حوالي 80% مع تغيرات طفيفة، و50% في حالة تصلب الكبيبات البؤري البؤري القطاعي. في ملاحظاتنا، رافق علاج التهاب كبيبات الكلى باستخدام السيكلوسبورين أ شفاء لدى 20 من أصل 25 مريضًا مصابًا بمتلازمة الكلى المعتمدة على الستيرويدات أو المقاومة لها.

قبل العلاج، خزعة الكلى أمر ضروري: التصلب الخلالي، ضمور الأنابيب أو تلف الأوعية الدموية يمنع إعطاء السيكلوسبورين أ. في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا، يزيد الدواء من خطر الإصابة بالأورام.

الجرعة اليومية الأولية من سيكلوسبورين أ للبالغين هي 2.5-5 ملغ/كغ، وللأطفال 6 ملغ/كغ. وحسب شكل التهاب كبيبات الكلى، يُلاحظ عادةً انخفاض في بروتينية البول خلال شهر إلى ثلاثة أشهر. لا يرتبط مستوى سيكلوسبورين أ في الدم دائمًا بفعالية العلاج، ولكنه مفيد لمراقبة دقة تناول المريض للدواء والكشف عن التفاعلات المحتملة له مع أدوية أخرى. مراقبة وظائف الكلى إلزامية: فزيادة الكرياتينين بنسبة 30% مقارنةً بالمستوى الأولي تتطلب خفض جرعة سيكلوسبورين أ بنسبة 30-50%.

الآثار الجانبية الأكثر خطورة هي السمية الكلوية، والتي تعتمد على الجرعة وعادة ما تكون قابلة للعكس، وتطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني، والذي يرتبط بتشنج الشرايين الكبيبية الواردة.

تشمل الآثار الجانبية الأخرى فرط الشعر وفرط تنسج اللثة (يساعد الأزيثروميسين في فرط تنسج اللثة؛ وقد يساعد الميترونيدازول أيضًا).

غالبًا ما يصعب تقييم سمية السيكلوسبورين الكلوية سريريًا أثناء تناوله لفترات طويلة. يصاحب تناول السيكلوسبورين المستمر لمدة تتراوح بين 12 و38 شهرًا زيادة ملحوظة في تليف النسيج الخلالي الأنبوبي، وترتبط شدته في الخزعات المتكررة بعدد الكبيبات المصابة بالتصلب القطعي في الخزعة الأولى، ومستوى الكرياتينين وقت الخزعة الأولى، وبجرعة سيكلوسبورين تتجاوز 5.5 ملغم/كغم يوميًا. قد لا يكون تطور السمية الكلوية ملحوظًا سريريًا، نظرًا لعدم وجود ارتباط مباشر بين شدة الضرر الهيكلي وحالة وظائف الكلى. للوقاية من السمية الكلوية، من الضروري تناول كميات كافية من السوائل وتجنب الأدوية الأخرى السامة للكلى، وخاصة مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، قدر الإمكان، لأن تثبيط إنتاج البروستاجلاندين لدى المرضى الذين يعانون من نقص حجم الدم قد يؤدي إلى تفاقم تدفق الدم الكلوي بشكل حاد.

بعد التوقف عن استخدام سيكلوسبورين أ، من المحتمل حدوث انتكاسة لمتلازمة الكلى، وقد تصبح متلازمة الكلى المعتمدة على الستيرويد معتمدة على سيكلوسبورين أ. مع ذلك، يتحمل المرضى الذين يعانون من مضاعفات العلاج بالستيرويد سيكلوسبورين أ بشكل جيد.

[ 45 ]، [ 46 ]، [ 47 ]، [ 48 ]، [ 49 ]، [ 50 ]، [ 51 ]، [ 52 ]

تاكروليموس (FK-506) وميكوفينولات موفيتيل

تجري حاليًا محاولات لاستخدام مثبطات المناعة الجديدة في أمراض الكلى - تاكروليموس وميكوفينولات موفيتيل.

تاكروليموس (FK-506) مثبطٌ للكالسينيورين، يشبه في آلية عمله السيكلوسبورين أ، ويُثبِّط الخلايا التائية المساعدة CD4 انتقائيًا نسبيًا؛ وربما يُثبِّط إطلاق السيتوكينات بشكلٍ أقوى؛ ولا يُمكن استبعاد تأثيره المُثبِّط على إنتاج عامل نفاذية الأوعية الدموية. في إحدى التجارب، منع استخدام FK-506 تطور التهاب الكلية المناعي الذاتي لدى الجرذان.

يحتوي تاكروليموس على نفس مجموعة الآثار الجانبية العديدة مثل السيكلوسبورين أ: السمية الكلوية الحادة والمزمنة، السمية العصبية، ارتفاع ضغط الدم، فرط شحميات الدم، زيادة مستويات البوتاسيوم وحمض البوليك.

ميكوفينولات موفيتيل، وهو مشتق من حمض الميكوفينوليك، مثبطٌ لإنزيم إينوزين أحادي الفوسفات ديهيدروجينيز، الذي يُستنزف نيوكليوتيدات الغوانيدين في الخلايا، ويمنع بشكل انتقائي تكاثر الخلايا الليمفاوية التائية والبائية، وإنتاج الأجسام المضادة، وتكوين الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا. بالإضافة إلى ذلك، يُثبط عملية الجليكوزيل لجزيئات الالتصاق، مما قد يؤثر على تدفق الخلايا الليمفاوية إلى مواقع الالتهاب في عمليات الزرع المرفوضة. يُستخدم بشكل رئيسي في زراعة الأعضاء، حيث يُثبط تكاثر خلايا المسانجيا لدى الجرذان والبشر في مزارع الأنسجة دون حدوث نخر خلوي أو موت الخلايا المبرمج.

يُسبب ميكوفينولات موفيتيل عددًا من الآثار الجانبية المعدية المعوية الخطيرة، مثل الغثيان والقيء والإسهال، والتي تتطلب تقليل جرعة الدواء أو حتى إيقاف علاج التهاب كبيبات الكلى. يحدث نقص الكريات البيض بنفس وتيرة حدوثه عند وصف الآزاثيوبرين. ويزداد خطر الإصابة بالعدوى الانتهازية.

ويسبب الشكل الجديد من الدواء (مايفورتيك)، الذي يذوب فقط في الأمعاء، آثاراً جانبية أقل في الجهاز الهضمي، ويفتح الطريق أمام استخدام هذا الدواء على نطاق أوسع.

لا تزال الملاحظات السريرية لالتهاب كبيبات الكلى قليلة. لذلك، حقق ف. شويدا وآخرون (1997) شفاءً خلال علاج امرأة شابة بتاكروليموس، مع تغيرات طفيفة في الكبيبات والجهاز العصبي، مقاومةً للجلوكوكورتيكويدات والسيكلوسبورين أ، لمدة 20 شهرًا دون آثار جانبية ظاهرة. استخدم م. تشوي وآخرون (1997) ميكوفينولات موفيتيل لعلاج 8 مرضى مصابين بمتلازمة الكلى المعتمدة على الستيرويد أو السيكلوسبورين أ (بأساس مورفولوجي مختلف)، وتحسنت الحالة لدى 6 مرضى. وتحققت أكبر النتائج في التجارب السريرية المُحكمة على مرضى التهاب الكلية الذئبي التكاثري المنتشر، حيث استُخدم ميكوفينولات موفيتيل كعلاج قمعي [تشان، 2000] أو علاج داعم [كونتريراس، 2004]. الاستنتاج الرئيسي لهذه الدراسات هو أن ميكوفينولات موفيتيل فعال مثل السيكلوفوسفاميد في التسبب في هدأة التهاب الكلية، ولكنه يزيد من بقاء المرضى بسبب انخفاض عدد المضاعفات الإنتانية.

الأنظمة العلاجية المشتركة لعلاج التهاب كبيبات الكلى

ومن بين أنظمة العلاج المركبة، أنظمة العلاج الأكثر شيوعا هي الجلوكوكورتيكويدات مع المواد الكيميائية الخلوية وما يسمى بالمكون الرابع.

يمكن إعطاء الجلوكوكورتيكويدات مع مختلف مثبطات الخلايا عن طريق الفم، وكذلك عن طريق الحقن. على سبيل المثال، يُعطى العلاج النبضي بميثيل بريدنيزولون، يليه إعطاء بريدنيزولون ومثبطات الخلايا عن طريق الفم، ثم العلاج النبضي بسيكلوفوسفاميد وميثيل بريدنيزولون. تُستخدم أنظمة العلاج النبضي المركبة التالية: في اليوم الأول، يُعطى 800-1200 ملغ من سيكلوفوسفاميد و1000 ملغ من ميثيل بريدنيزولون أو بريدنيزولون عن طريق الوريد، وفي اليومين التاليين، يُعطى ميثيل بريدنيزولون أو بريدنيزولون فقط.

اقترح س. بونتشيلي وآخرون (1984) نظام علاج فريدًا يتضمن استخدام الجلوكوكورتيكويدات بالتناوب مع مثبطات الخلايا. خلال الأيام الثلاثة الأولى من الشهر الأول من العلاج، يُعطى ميثيل بريدنيزولون وريديًا (1000 ملغ)، وفي الأيام السبعة والعشرين التالية، يُعطى ميثيل بريدنيزولون فمويًا يوميًا بجرعة 0.4 ملغ/كغ، أي 28 ملغ لوزن 70 كجم؛ وخلال الشهر الثاني من العلاج، يتناول المريض الكلوربوتين فقط بجرعة عالية جدًا - 0.2 ملغ/كغ يوميًا، أي 14 ملغ لوزن 70 كجم. تُكرر هذه الدورة التي تستمر شهرين ثلاث مرات؛ وتكون مدة العلاج الإجمالية ستة أشهر.

[ 53 ]، [ 54 ]

العلاج لمدة ستة أشهر باستخدام ميثيل بريدنيزولون وكلوربوتين (نظام بونتيسيلي)

أ. الأشهر 1، 3، 5

ميثيل بريدنيزولون - 1000 ملغ عن طريق الوريد لمدة 3 أيام، يليه تناول بريدنيزولون عن طريق الفم، 0.5 ملغ / كغ / يوم) - لمدة 27 يومًا.

ب. الأشهر الثاني والرابع والسادس

الكلوربوتين - 0.2 ملغ/كغ/يوم) - لمدة 30 يومًا

التوصيات:

ميثيل بريدنيزولون وريديًا - قد يتم تقليل الجرعة إلى 500 ملغ لكل نبضة في المرضى الذين يقل وزنهم عن 50 كجم.

- الكلوربوتين - يجب تخفيض الجرعة إلى (0.1 ملغم/كجم/يوم) إذا كان مستوى الكريات البيض أقل من 5000 خلية/مم3 ^ويجب التوقف تماما عن العلاج إذا كان المستوى أقل من 3000 خلية/ ^مم3.

التعديلات الممكنة

يُشار إلى الكلوربوتين بجرعة 0.1 ملغ/كغ يوميًا:

• عند الرجال الشباب للوقاية من انعدام الحيوانات المنوية؛
• في المرضى الذين أصيبوا بنقص الكريات البيض بعد شهر واحد من العلاج.

في عام ١٩٦٨، اقترح ب. كينكايد سميث الجمع بين مثبطات المناعة (بريدنيزولون ومضادات التخثر الخلوية) ومضادات التخثر (الهيبارين، ثم استبداله بالوارفارين) ومضادات الصفائح الدموية (ديبيريدامول ٤٠٠ ملغ/يوم) في علاج التهاب كبيبات الكلى سريع التطور. لاحقًا، سُميت هذه التركيبة بمخطط رباعي المكونات. تُستخدم مخططات مماثلة أيضًا، حيث يُوصف الكلوربوتين بدلًا من السيكلوفوسفاميد. بالإضافة إلى ذلك، طُرح مخطط مُعدّل: يُوصف بريدنيزولون بجرعة ٦٠ ملغ/يوم، وأزاثيوبرين بجرعة ٢ ملغ/كغ يوميًا، وديبيريدامول بجرعة ١٠ ملغ/كغ يوميًا، وهيبارين بجرعة تُضاعف زمن الثرومبين، لمدة ٨ أسابيع. بعد ذلك، يُواصل علاج التهاب كبيبات الكلى لمدة عام باستخدام الآزاثيوبرين والديبيريدامول بنفس الجرعات، ويُستبدل الهيبارين بالفينيلين (بجرعة تُضاعف زمن البروثرومبين). ويُنصح باتباع أنظمة علاجية مماثلة بدون بريدنيزولون.

في بعض مرضى الفشل الكلوي التدريجي، قد يُحسّن العلاج المكثف بالكورتيكوستيرويدات و/أو مثبطات الخلايا وظائف الكلى. مع ذلك، يكون مرضى الفشل الكلوي أكثر حساسية للآثار الجانبية لمثبطات المناعة. لذلك، لا يُلجأ إلى علاج التهاب كبيبات الكلى إلا إذا كانت هناك فرصة حقيقية للتحسن.