الأدوية والكبد

يمكن تقسيم التفاعل بين الأدوية والكبد إلى ثلاثة جوانب:

1. تأثير مرض الكبد على استقلاب الأدوية ،
2. التأثيرات السامة للأدوية على الكبد و
3. استقلاب المخدرات في الكبد. عدد التفاعلات الممكنة هائلة.

[1], [2], [3], [4]

تأثير مرض الكبد على استقلاب الأدوية

أمراض الكبد يمكن أن تؤثر بشكل معقد على الإفراز والتحول الأحيائي والحرائك الدوائية للمواد الطبية. وتشارك هذه الآثار مختلف العوامل إمراضي: امتصاص الأمعاء، ملزمة لبروتينات البلازما والكبد معامل القضاء وبابي مجموعي تدفق السحب الدم داخل الكبد، افراز الصفراء وتداولها gepatoenteralnaya والتصفية الكلوية. النتيجة النهائية للعمل من المخدرات لا يمكن التنبؤ بها ولا يرتبط ارتباطا مع طبيعة تلف الكبد وحدته أو نتائج الاختبارات المعملية الكبد. وبالتالي ، لا توجد قواعد عامة تحكم التغيير في جرعة من الأدوية في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد.

يمكن أن يتغير التأثير السريري بغض النظر عن التوافر البيولوجي للدواء ، وخاصة في أمراض الكبد المزمنة ؛ على سبيل المثال ، غالباً ما تزيد حساسية المخ للمستحضرات الأفيونية والمهدئة في المرضى الذين يعانون من مرض الكبد المزمن. لذلك ، يمكن أن الجرعات المنخفضة بما فيه الكفاية من هذه الأدوية تسريع تطور التهاب الدماغ في المرضى الذين يعانون من تليف الكبد. يمكن أن تكون آلية هذا التأثير بسبب التغيرات في مستقبلات الأدوية في الدماغ.

تلف الكبد الناجم عن المخدرات

في قلب تلف الكبد الناجم عن المخدرات ، هناك آليات مختلفة معقدة وغير واضحة في الغالب. بعض الأدوية لها تأثير سام مباشر ، عند تطبيقها ، تحدث تأثيرات سامة بشكل متكرر ، يبدأ تأثيرها في غضون ساعات قليلة بعد تناولها ويعتمد على الجرعة. نادرا ما تؤدي الأدوية الأخرى إلى ضعف ، وفقط في الأفراد عرضة ؛ كقاعدة عامة ، يحدث تلف الكبد في غضون بضعة أسابيع بعد تناول الدواء ، ولكن يمكن في بعض الأحيان أن يتأخر لعدة أشهر. هذه الآفات لا تعتمد على الجرعة. هذه ردود الفعل ونادرا ما تكون حساسية. بشكل أكثر دقة ، فهي تتوافق مع ظاهرة الخصوصيات. قد لا يكون الفرق بين السمية المباشرة والخصوصية واضحًا دائمًا ؛ على سبيل المثال ، بعض الأدوية ، التي يرتبط أثرها السمي لأول مرة بزيادة الحساسية ، يمكن أن تتلف الأغشية الخلوية بسبب التأثيرات السمية المباشرة للأيضات الوسيطة.

على الرغم من حقيقة أنه لا يوجد حاليا أي نظام لتصنيف تلف الكبد الناجم عن المخدرات ، يمكن التعرف على التفاعلات الحادة (نخر خلايا الكبد) ، ركود صفراوي (مع أو بدون التهاب) وردود الفعل المختلطة. بعض الأدوية يمكن أن تسبب تلفًا مزمنًا ، والذي يؤدي في حالات نادرة إلى نمو الورم.

ردود فعل متكررة من الأدوية الكبدية

المخدرات	رد فعل
الباراسيتامول	السمية الكبدية الحادة المباشرة ؛ السمية المزمنة
الوبيورينول	مجموعة متنوعة من ردود الفعل الحادة
فطر أبيض grebe (amanita)	السمية الكبدية الحادة المباشرة
حمض أمينوساليسيليك	مجموعة متنوعة من ردود الفعل الحادة
اميودارون	سمية مزمنة
المضادات الحيوية	مجموعة متنوعة من ردود الفعل الحادة
مضادات الأورام	ردود فعل حادة مختلطة
مشتقات الزرنيخ	سمية مزمنة
الأسبرين	مجموعة متنوعة من ردود الفعل الحادة
C-17-alkylated steroids	ركود صفراوي حاد ، نوع الستيرويد
Khlorpropamid	ركود صفراوي حاد ، نوع الفينوثيازين
ديكلوفيناك	السمية hepatocellular الحادة الشخصية
Erythromycin estolate	ركود صفراوي حاد ، نوع الفينوثيازين
هالوثان (عامل مخدر)	السمية hepatocellular الحادة الشخصية
الأدوية المضادة للورم الكبدية للإدارة داخل الجسد	سمية مزمنة
مثبطات اختزال HMGCOoA	مجموعة متنوعة من ردود الفعل الحادة
المائية.	السمية الكبدية الحادة المباشرة
إندوميثاسين	السمية hepatocellular الحادة الشخصية
حديد	السمية الكبدية الحادة المباشرة
ديزاينوزي	السمية hepatocellular الحادة الحادة. السمية المزمنة
ميثوتريكسات	سمية مزمنة
Metildopa	السمية hepatocellular الحادة الحادة. السمية المزمنة
Metïltestosteron	ركود صفراوي حاد ، نوع الستيرويد
مثبطات أوكسيديز أحادي الأمين	السمية hepatocellular الحادة الحادة. السمية المزمنة
حمض النيكوتينيك	سمية مزمنة
نتروفورانتوين	سمية مزمنة
الفينوثيازينات (مثل الكلوربرومازين)	ركود صفراوي حاد ، نوع الفينوثيازين ؛ السمية المزمنة
Fenilbutazon	ركود صفراوي حاد ، نوع الفينوثيازين
الفينيتوين	السمية hepatocellular الحادة الشخصية
الفوسفور	السمية الكبدية الحادة المباشرة
بروبيل ثيوراسيل	السمية hepatocellular الحادة الشخصية
الكينيدين	ردود فعل حادة مختلطة
السلفوناميدات	ردود فعل حادة مختلطة
تتراسيكلين ، جرعات عالية في / في	السمية الكبدية الحادة المباشرة
مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات	ركود صفراوي حاد ، نوع الفينوثيازين
فالبروات	مجموعة متنوعة من ردود الفعل الحادة
فيتامين أ	سمية مزمنة
موانع الحمل الفموية	ركود صفراوي حاد ، نوع الستيرويد

نخر خلوي

وفقاً لآلية التطوير ، يمكن أن يرتبط النخر الكبدي مع عمل سام مباشر وخصوصية ، على الرغم من أن هذا الاختلاف مصطنع إلى حد ما. الميزة الرئيسية هي زيادة مستوى ناقلات الطاقة ، في كثير من الأحيان إلى قيم عالية للغاية. قد يعاني المرضى الذين يعانون من نخر خلوي خفيف أو معتدل من مظاهر سريرية لالتهاب الكبد (مثل اليرقان ، والشعور بالضيق). يمكن أن يحدث نخر شديد كتهاب كبد مداهم (على سبيل المثال ، فشل الكبد ، اعتلال دماغي بورتويدي).

السمية المباشرة. معظم الأدوية التي لها تأثير تسمم الكبد المباشر تسبب تنخر الكبد. الأجهزة الأخرى (على سبيل المثال ، الكلى) تتأثر في كثير من الأحيان.

يمكن الوقاية من التلف الكبدي المباشر في إدارة الأدوية الموصوفة أو التقليل منها إذا كانت التوصيات المتعلقة بالجرعات القصوى من الدواء تتم ملاحظتها بدقة ويتم مراقبة حالة المريض. التسمم مع السموم الكبدية المباشرة (على سبيل المثال ، الباراسيتامول ، ومستحضرات الحديد ، grebe شاحب) غالبا ما يؤدي إلى التهاب المعدة والأمعاء لعدة ساعات. ومع ذلك ، يمكن أن يحدث تلف الكبد فقط بعد 1-4 أيام. يسبب تعاطي الكوكايين في بعض الأحيان نخرًا كبدًا للخلايا - ربما بسبب تطور نقص تروية خلايا الكبد.

الخصوصيات. يمكن للأدوية أن تسبب نخرًا كبدًا حادًا ، والذي يصعب حتى من الناحية النسيجية التمييز بين الالتهاب الكبدي الفيروسي. ليست آليات تطويره واضحة تمامًا وربما تختلف باختلاف العقاقير. الأكثر استكشافية تماما isoniazid و halothane.

آلية تطوير التهاب الكبد الناجم عن الهالوثين النادر غير واضحة ، ولكنها قد تشمل تشكيل الوسطيات النشطة ، نقص الأكسجة الخلوي ، بيروكسيد الدهون وأضرار المناعة الذاتية. وتشمل عوامل الخطر البدانة (ربما بسبب ترسب نواتج هالوثين في الأنسجة الدهنية) والتخدير المتكرر في فترات زمنية قصيرة نسبياً. يحدث التهاب الكبد عادة في غضون أيام قليلة (تصل إلى أسبوعين) بعد تطبيق الدواء ، والذي يتجلى من الحمى. مسار التهاب الكبد غالبا ما تكون شديدة. في بعض الأحيان يكون هناك فرط الحمضات أو طفح جلدي على الجلد. معدل الوفيات يصل إلى 20-40 ٪ في حالة اليرقان الشديد ، ولكن المرضى الناجين عادة ما يتعافون تماما. Methoxyflurane و enflurane - على غرار التخدير halothane - يمكن أن يسبب نفس المتلازمة.

ركود صفراوي

العديد من الأدوية تسبب أساسا رد فعل ركود صفراوي. ليست مفهومة تماما المرضية ، ولكن على الأقل سريريا ونسجيا ، يتم تمييز شكلين من ركود صفراوي: الفينوثيازين وأنواع الستيرويد. يشمل الفحص التشخيصي ، كقاعدة عامة ، دراسة مفيدة غير جراحية لاستبعاد انسداد القنوات الصفراوية. مزيد من البحث (على سبيل المثال ، cholangiopancreatography الرنين المغناطيسي ، ERCPH ، خزعة الكبد) ضروري فقط مع الحفاظ على ركود صفراوي ، على الرغم من انسحاب المخدرات.

نوع الفينوثيازين من ركود صفراوي هو رد فعل التهابي حول الفم. يتم تأكيد الآليات المناعية من خلال تغييرات مثل فرط الحمضات الدوري أو غيرها من مظاهر فرط الحساسية ، ولكن أيضا ضرر سام محتمل على القنوات الكبدية. يحدث هذا النوع من ركود صفراوي في حوالي 1٪ من المرضى الذين يتناولون الكلوربرومازين ، ونادراً ما يستخدمون الفينوثيازينات الأخرى. ركود صفراوي ، كقاعدة عامة ، حاد ويرافقه الحمى ومستويات عالية من ناقلات الأمين والفوسفاتيز القلوية. التشخيص التفريقي للركود الصفراوي وانسداد خارج الكبد يمكن أن يكون صعبا ، حتى على أساس خزعة الكبد. عادة ما يؤدي إلغاء الدواء إلى حل كامل للعملية ، على الرغم من أنه في حالات نادرة ، من الممكن أن يحدث تطور ركود صفراوي مزمن مع تليف. مماثلة في المظاهر السريرية من ركود صفراوي هي مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ، كلوربروباميد ، فينيل بوتازون ، إريثروميسين estolate وغيرها الكثير. لكن احتمال تلف الكبد المزمن غير ثابت بشكل كامل.

نوع الستيرويد من ركود صفراوي هو أكثر نتيجة لتعزيز التأثير الفسيولوجي للهرمونات الجنسية على تكوين الصفراء من الحساسية المناعية أو العمل السام للخلايا على أغشية الخلايا. قد يكون التلف الذي يصيب القنوات الإخراجية ، واختلال وظيفي الميكروي ، والتغيرات في انسياب الأغشية ، والعوامل الوراثية مهمة. قد يكون الالتهاب الكبدي قاصر أو غير موجود. وتختلف نسبة الإصابة من بلد إلى آخر ، بمتوسط يتراوح بين 1-2 في المائة بين النساء اللواتي يتناولن وسائل منع الحمل عن طريق الفم. بداية مميزة تدريجيًا بدون أعراض لتطور ركود صفراوي. يزداد مستوى الفوسفاتاز القلوي ، لكن مستويات ناقلات الأمين لا تكون عالية في الغالب ، ولا تظهر خزعة الكبد سوى ركود الصفراء في المناطق المركزية مع بوابة صغيرة أو آفة كبدية. في معظم الحالات ، بعد إيقاف الدواء ، يحدث التطور العكسي الكامل للركود الصفراوي ، ولكن قد تحدث مدة أطول.

يرتبط ركود صفراوي خلال فترة الحمل ارتباطًا وثيقًا بالركود الصفراوي الناتج عن العقاقير الستيرويدية. يمكن للمرأة مع ركود صفراوي من الحمل في وقت لاحق تطوير ركود صفراوي عند استخدام وسائل منع الحمل عن طريق الفم والعكس بالعكس.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

مجموعة متنوعة من ردود الفعل الحادة

بعض الأدوية تسبب أشكالًا مختلطة من اختلال وظائف الكبد ، أو تفاعلات حبيبية (على سبيل المثال ، كينينيدين ، ألوبيورينول ، سلفوناميد) أو تلف مختلف في الكبد يصعب تصنيفه. يسبب HMGCoA اختزال مثبطات (الستاتينات) الزيادات الإكلينيكية في مستويات aminotransferase في 1-2 ٪ من المرضى ، على الرغم من ضرر الكبد حاد سريريا أمر نادر الحدوث. تسبب العديد من مضادات الأورام أيضًا ضررًا للكبد. آليات تلف الكبد مختلفة.

[12], [13], [14], [15], [16],

مرض الكبد المزمن

بعض الأدوية يمكن أن تسبب تلفًا مزمنًا في الكبد. يمكن أن يسبب الإيزونيازيد ، ميثيل دوبا والنيتروفورانتوين التهاب الكبد المزمن. في غياب التليف ، يحدث التطور العكسي عادة. يمكن أن يبدأ المرض بشكل حاد أو غير محسوس. قد يكون هناك تطور مع تطور تليف الكبد. في حالات نادرة يحدث تشبه تشريحيا إلى التهاب الكبد المزمن والتصلب المتعدد، والمرضى الذين يتلقون الباراسيتامول على المدى الطويل بجرعات منخفضة، مثل 3 غرامات في اليوم الواحد، على الرغم من أن تستخدم عادة بجرعات عالية. الناس الذين تعاطي الكحول هم أكثر عرضة للتلف الكبد المزمن، وإمكانية الذي ينبغي أن يؤخذ في الاعتبار عند الكشف عن قصد مستوى عال بشكل غير عادي من الترانساميناسات، خصوصا ACT (رفع نادرا ما يتجاوز 300 ME مع التهاب الكبد الكحولي الوحيد). يسبب الأميودارون أحيانًا تلفًا مزمنًا في الكبد مع أجسام مالوري وعلامات نسيجية تشبه مرض الكبد الكحولي. وتستند المرضية على فوسفوليديز من أغشية الخلايا.

يمكن أن تتطور متلازمة مماثلة لالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب مع العلاج الكيماوي الكبدي داخل الجسم ، وخاصة مع floxuridine. المرضى الذين يتلقون MTX على المدى الطويل (عادة في الصدفية أو التهاب المفاصل الروماتويدي) قد تتطور بلا قصد التدريجي تليف الكبد، وخاصة مع تعاطي الكحول أو الاستهلاك اليومي من المخدرات؛ اختبارات الكبد الوظيفية غالبًا ما تكون غير مفيدة ، وخزعة الكبد ضرورية. وعلى الرغم من التليف يتسبب كتبها ميثوتريكسات، يوصي نادرة سريريا، ومعظم السلطات خزعة الكبد إذا كانت الجرعة الإجمالية تصل إلى 1.5-2 غرام، وأحيانا بعد علاج المرض الأساسي. قد يكون راجعا إلى استخدام المستحضرات التي تحتوي على الزرنيخ وجرعات زائدة من فيتامين (أ) (على سبيل المثال، أكثر من 15 000 وحدة دولية / يوم خلال عدة أشهر) أو حمض النيكوتينيك الكبد تليف دون تليف الكبد التي يمكن أن تؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم البابي. في العديد من البلدان الاستوائية وشبه الاستوائية ، يعتقد أن أمراض الكبد المزمنة وسرطان الخلايا الكبدية ناتجة عن تناول الأطعمة التي تحتوي على الأفلاتوكسين.

بالإضافة إلى حدوث ركود صفراوي ، يمكن أن تتسبب حبوب منع الحمل أحيانًا في تكوين أورام غدية حميدة في الكبد. في حالات نادرة جدا ، يحدث سرطان الخلايا الكبدية. الأورام الغدية تحدث عادة تحت الإكلينيكي ، ولكن يمكن أن تكون معقدة بسبب تمزق مفاجئ داخل الصفاق ونزيف يتطلب فتح البطن في حالات الطوارئ. تكون معظم الأورام الغدية عديمة الأعراض ويتم تشخيصها بطريق الخطأ أثناء الفحص الفعال. لأن حبوب منع الحمل تسبب فرط تخثر الدم ، فإنها تزيد من خطر تجلط الأوردة الكبدية (متلازمة Bad-Chiari). استخدام هذه الأدوية يزيد أيضا من خطر الإصابة بالحصوات المرارية ، لأن زيادة قوة الصفراء.

[17], [18], [19], [20]

تشخيص وعلاج تأثير الأدوية على الكبد

الكبدي الناجم عن المخدرات، فإنه يمكن الافتراض إذا كان المريض يعاني من المظاهر السريرية غير عادية من مرض الكبد (على سبيل المثال، وميزات شاذة أو ركود صفراوي المختلط والتهاب الكبد). مع التهاب الكبد أو ركود صفراوي ، إذا تم استبعاد الأسباب الرئيسية ؛ عندما يعالج بعقار معروف بسمية الكبد ، حتى في غياب الأعراض أو العلامات ؛ أو إذا تم العثور على تغييرات النسيجية التي تشير إلى المسببات المخدرات في خزعة الكبد. قد يشير تطور اليرقان الانحلالي الناجم عن العقار إلى السمية الكبدية ، ولكن في مثل هذه الحالات لوحظ فرط بيليروبين الدم بسبب البيليروبين غير المباشر مع النتائج الطبيعية لاختبارات الكبد الوظيفية الأخرى.

لا توجد اختبارات تشخيصية يمكن أن تؤكد أن تلف الكبد ناتج عن دواء. التشخيص يتطلب استبعاد الأسباب المحتملة الأخرى (على سبيل المثال، والفحص فعال لاستبعاد انسداد القنوات الصفراوية لأعراض ركود صفراوي، والتشخيص المصلية للكشف عن التهاب الكبد) والعلاقة الزمنية بين الدواء وتطوير تسمم الكبد. إعادة مظهر من المظاهر السريرية للتسمم الكبد بعد استئناف المخدرات هو الإقرار الأكثر أهمية، ولكن نظرا لخطر تلف الكبد الحاد في حالات الاشتباه الكبد المخدرات عادة ما يتم إعادة تعيينه. في بعض الأحيان تكون الخزعة ضرورية لاستبعاد الحالات الأخرى القابلة للعلاج. إذا كان التشخيص بعد الفحص غير واضح ، يمكنك إلغاء الدواء ، مما يساعد على تحديد التشخيص وسيكون له تأثير علاجي.

بالنسبة لبعض الأدوية التي لها سمية كبدية مباشرة (مثل الباراسيتامول) ، يمكن تحديد تركيز الدواء في الدم لتقييم احتمال تلف الكبد. ومع ذلك ، إذا لم يتم تنفيذ الاختبارات على الفور ، قد ينخفض تركيز الدواء. العديد من المستحضرات بدون وصفة من أصل نباتي تسبب تلفًا سميًا للكبد. في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد من المسببات غير واضحة ، ينبغي جمع anamnesis بشأن استخدام مثل هذه الأدوية.

علاج تلف المخدرات للكبد هو أساسا في سحب الدواء ومقاييس العلاج الصيانة.

[21], [22], [23], [24]