البروبوفول

البروبوفول من أحدث أدوية التخدير الوريدي المُستخدمة في الممارسة السريرية. وهو مشتق من ألكيل فينول (2,6-ثنائي إيزوبروبيل فينول)، يُحضّر كمستحلب بتركيز 1% يحتوي على 10% زيت فول الصويا، و2.25% جلسرين، و1.2% فوسفاتيد البيض. على الرغم من أن البروبوفول ليس مُخدّرًا مثاليًا، إلا أنه نال تقديرًا مستحقًا من أطباء التخدير حول العالم نظرًا لخصائصه الدوائية الفريدة. يقتصر استخدامه الواسع على تكلفته العالية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

البروبوفول: مكانه في العلاج

أدى البحث عن مخدر مثالي إلى ابتكار البروبوفول. يتميز هذا المخدر بتأثيره المنوم السريع والسلس، وتوفيره ظروفًا مثالية للتهوية بالقناع، وتنظير الحنجرة، وتركيب مجرى هواء حنجري. بخلاف الباربيتورات، وBD، والكيتامين، وأوكسيبات الصوديوم، يُعطى البروبوفول عن طريق الوريد فقط كجرعة وريدية (يفضل عن طريق المعايرة) أو عن طريق التسريب (بالتنقيط أو التسريب باستخدام مضخة). وكما هو الحال مع أدوية التخدير الأخرى، يتأثر اختيار الجرعة وسرعة بدء النوم بعد إعطاء البروبوفول بعوامل مثل وجود تخدير مسبق، ومعدل الإعطاء، والتقدم في السن، وشدة حالة المريض، ودمجه مع أدوية أخرى. تكون جرعة البروبوفول التحفيزية لدى الأطفال أعلى منها لدى البالغين بسبب اختلافات الحرائك الدوائية.

للحفاظ على التخدير، يُستخدم البروبوفول كمنوم أساسي مع مخدر استنشاقي أو مخدر وريدي آخر (IVAA). يُعطى إما كجرعة سريعة بجرعات صغيرة تتراوح بين 10 و40 ملغ كل بضع دقائق حسب الاحتياجات السريرية، أو كحقن، وهو ما يُفضل بالتأكيد نظرًا لتكوين تركيز ثابت للدواء في الدم وسهولة أكبر في الاستخدام. يُستخدم حاليًا نظام الإعطاء الكلاسيكي في الثمانينيات 10-8-6 ملغ/كغ/ساعة (بعد جرعة سريعة قدرها 1 ملغ/كغ، تسريب لمدة 10 دقائق بمعدل 10 ملغ/كغ/ساعة، والدقائق العشر التالية - 8 ملغ/كغ/ساعة، ثم - 6 ملغ/كغ/ساعة) بشكل أقل شيوعًا، لأنه لا يسمح بزيادة سريعة في تركيز البروبوفول في الدم، وليس من السهل دائمًا تحديد كمية الحقنة السريعة، وإذا لزم الأمر، تقليل عمق التخدير عن طريق إيقاف التسريب. ومن الصعب تحديد الوقت المناسب لاستئنافه.

بالمقارنة مع أدوية التخدير الأخرى، تُعدّ الحركية الدوائية للبروبوفول نموذجًا جيدًا. وكان هذا شرطًا أساسيًا للتطبيق العملي لطريقة حقن البروبوفول بتركيز الدم المستهدف (TBC)، وذلك من خلال تصميم أجهزة حقن مزودة بمعالجات دقيقة مدمجة. يُريح هذا النظام طبيب التخدير من العمليات الحسابية المعقدة لتحديد التركيز المطلوب للدواء في الدم (أي اختيار معدلات الحقن)، ويتيح نطاقًا واسعًا من معدلات الإعطاء، ويُظهر بوضوح تأثير المعايرة، ويُرشد إلى توقيت الاستيقاظ عند توقف الحقن، ويجمع بين سهولة الاستخدام وإمكانية التحكم في عمق التخدير.

أثبت البروبوفول كفاءته في تخدير القلب بفضل استقرار الدورة الدموية أثناء الجراحة وبعدها، وتقليل وتيرة نوبات نقص التروية. في عمليات الدماغ والعمود الفقري والحبل الشوكي، يسمح استخدام البروبوفول، عند الضرورة، بإجراء اختبار الإيقاظ، مما يجعله بديلاً عن التخدير بالاستنشاق.

يُعدّ البروبوفول الخيار الأمثل للتخدير في العيادات الخارجية، نظرًا لسرعة إيقاظه واستعادة قدرته على التركيز وتنشيطه، وهي خصائص تُضاهي أفضل أدوية التخدير الاستنشاقي، بالإضافة إلى انخفاض احتمالية حدوث اختناق ما بعد البلع. كما يُسهم الاستعادة السريعة لمنعكس البلع في تناول الطعام بشكل آمن في وقت مبكر.

مجال آخر لتطبيق المنومات الوريدية غير الباربيتورية هو التهدئة أثناء العمليات الجراحية تحت التخدير الإقليمي، وأثناء الإجراءات العلاجية والتشخيصية قصيرة المدى، وكذلك في وحدات العناية المركزة.

يُعتبر البروبوفول من أفضل الأدوية المُستخدمة في التخدير. يتميز بسرعة الوصول إلى مستوى التخدير المطلوب عن طريق المعايرة، وسرعة استعادة الوعي حتى مع فترات التسريب الطويلة. كما يُستخدم أيضًا للتخدير الذي يتحكم به المريض، متفوقًا على الميدازولام.

يتمتع البروبوفول بخصائص جيدة كعامل تحفيز، ومنوم مُتحكم به خلال مرحلة الصيانة، وأفضل خصائص التعافي بعد التخدير. ومع ذلك، فإن استخدامه لدى المرضى الذين يعانون من نقص خلايا الدم الحمراء (BCC) وضعف الدورة الدموية يُعدّ خطيرًا.

آلية العمل والتأثيرات الدوائية

يُعتقد أن البروبوفول يُحفّز الوحدة الفرعية بيتا لمستقبلات GABA عن طريق تنشيط قنوات أيونات الكلوريد. بالإضافة إلى ذلك، يُثبّط مستقبلات NMDA.

من المرجح أن آلية عمل الإيتوميدات الرئيسية مرتبطة بنظام GABA. في هذه الحالة، تكون وحدات ألفا، وجاما، وبيتا1، وبيتا2 لمستقبل GABA حساسة بشكل خاص. كما ترتبط آلية التأثير المهدئ والمنوم للستيرويدات بتعديل مستقبلات GABA.

التأثير على الجهاز العصبي المركزي

لا يمتلك البروبوفول أي تأثير مسكن للألم، ولذلك يُعتبر في المقام الأول منومًا. في غياب الأدوية الأخرى (الأفيونيات، مرخيات العضلات)، حتى عند تناول جرعات عالية نسبيًا، قد تُلاحظ حركات لا إرادية في الأطراف، خاصةً مع أي تحفيز رضحي. تركيز البروبوفول، الذي لا يُظهر عنده 50% من المرضى أي رد فعل تجاه شق جلدي، مرتفع جدًا، ويبلغ 16 ميكروغرام/مل من الدم. للمقارنة: في وجود 66% من أكسيد النيتروجين، ينخفض إلى 2.5 ميكروغرام/مل، ومع العلاج المسبق بالمورفين - إلى 1.7 ميكروغرام/مل.

حسب الجرعة المُستخدمة، يُسبب البروبوفول التخدير وفقدان الذاكرة والنوم. يحدث النوم تدريجيًا دون أي إيقاظ. عند الاستيقاظ، يشعر المرضى عادةً بالرضا عن التخدير، ويشعرون بالرضا، وأحيانًا يُبلغون عن هلوسات وأحلام جنسية. يُقارب البروبوفول في قدرته على التسبب بفقدان الذاكرة الميدازولام، ويتفوق على ثيوبنتال الصوديوم.

التأثير على تدفق الدم الدماغي

بعد إعطاء البروبوفول للمرضى ذوي الضغط القحفي الطبيعي، ينخفض ضغط الدم داخل الجمجمة بنسبة 30% تقريبًا، وينخفض ضغط الدم الرئوي (CPP) بشكل طفيف (بنسبة 10%). أما لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع الضغط داخل الجمجمة، فيكون انخفاضه أكثر وضوحًا (30-50%)؛ كما يكون انخفاض ضغط الدم الرئوي (CPP) أكثر وضوحًا. ولمنع زيادة هذه المؤشرات أثناء التنبيب الرغامي، يجب إعطاء مسكنات أفيونية أو جرعة إضافية من البروبوفول. لا يُغير البروبوفول التنظيم الذاتي للأوعية الدموية الدماغية استجابةً لتغيرات ضغط الدم الجهازي ومستويات ثاني أكسيد الكربون. ومع ثبات الثوابت الأيضية الدماغية الرئيسية (الجلوكوز واللاكتات)، ينخفض مستوى PM02 بنسبة 35% في المتوسط.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

صورة تخطيط كهربية الدماغ

عند استخدام البروبوفول، يتميز تخطيط كهربية الدماغ بزيادة أولية في إيقاع نبضات القلب، تليها غلبة لنشاط الموجات Y و9. مع زيادة ملحوظة في تركيز الدواء في الدم (أكثر من 8 ميكروغرام/مل)، تنخفض سعة الموجات بشكل ملحوظ، وتظهر نوبات كبت دورية. بشكل عام، تتشابه التغيرات في تخطيط كهربية الدماغ مع تلك التي تحدث عند استخدام الباربيتورات.

يرتبط تركيز البروبوفول في الدم، والقدرة على الاستجابة للمنبهات، ووجود الذكريات ارتباطًا وثيقًا بقيم BIS. يُسبب البروبوفول انخفاضًا في سعة الاستجابات القشرية المبكرة، ويزيد بشكل طفيف من زمن استجابة SSEPs وMEPs. يكون تأثير البروبوفول على MEPs أكثر وضوحًا من تأثير الإيتوميدات. يُسبب البروبوفول انخفاضًا في سعة الاستجابة، ويزيد من زمن استجابة SEPs متوسطة الزمن، اعتمادًا على الجرعة. تجدر الإشارة إلى أنه من الأدوية التي تُوفر أعلى محتوى معلوماتي من الخيارات المذكورة أعلاه لمعالجة إشارات النشاط الكهربائي للدماغ أثناء التخدير.

تتناقض المعلومات المتعلقة بتأثير البروبوفول على نشاط تخطيط كهربية الدماغ التشنجي والصرعي بشكل كبير. وقد عزا العديد من الباحثين إليه خصائصه المضادة للتشنجات، وفي المقابل، قدرته على التسبب في نوبات صرع شديدة. وبشكل عام، تجدر الإشارة إلى أن احتمالية حدوث نشاط تشنجي مع استخدام البروبوفول منخفضة، بما في ذلك لدى مرضى الصرع.

أكدت العديد من الدراسات الخصائص المضادة للقيء للجرعات دون المنومة من البروبوفول، بما في ذلك أثناء العلاج الكيميائي. وهذا ما يميزه عن جميع المخدرين الآخرين. آلية تأثير البروبوفول المضاد للقيء غير واضحة تمامًا. هناك أدلة على عدم تأثيره على مستقبلات الدوبامين B2 وعدم مشاركة مستحلب الدهون في هذا التأثير. بخلاف المنومات الوريدية الأخرى (مثل ثيوبنتال الصوديوم)، يُثبّط البروبوفول المراكز تحت القشرية. وهناك اقتراحات بأن البروبوفول يُغيّر الوصلات تحت القشرية أو يُثبّط مركز القيء مباشرةً.

بالطبع، مع التخدير متعدد المكونات، وخاصةً مع استخدام المواد الأفيونية، تقل قدرة البروبوفول على منع الغثيان بعد الولادة. كما أن عوامل الخطر الأخرى لحدوث الغثيان بعد الولادة (مثل خصائص المريض نفسه ونوع التدخل الجراحي) تُحدد الكثير. ومع ثبات جميع العوامل الأخرى، يكون معدل حدوث متلازمة الغثيان بعد الولادة أقل بكثير عند استخدام البروبوفول كمنوم أساسي، إلا أن زيادة مدة التخدير بالبروبوفول والأفيون تُعادل ميزته المعلنة مقارنةً بتخدير ثيوبنتال-أيزوفلوران.

هناك تقارير عن انخفاض الحكة في حالات ركود الصفراء وعند استخدام المواد الأفيونية، وذلك على خلفية إعطاء جرعات دون المنومة من البروبوفول. ويُحتمل أن يرتبط هذا التأثير بقدرة الدواء على تثبيط نشاط النخاع الشوكي.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

التأثير على الجهاز القلبي الوعائي

أثناء التخدير، يُسبب البروبوفول توسعًا في الأوعية الدموية وتثبيطًا لعضلة القلب. وبغض النظر عن وجود أمراض قلبية وعائية مصاحبة، يُسبب تناول البروبوفول انخفاضًا ملحوظًا في ضغط الدم (الانقباضي والانبساطي والمتوسط)، وانخفاضًا في حجم النبضة (SV) (بنسبة 20%) تقريبًا، ومؤشر القلب (CI) (بنسبة 15%) تقريبًا، ومقاومة الأوعية الدموية الطرفية الكلية (TPVR) (بنسبة 15-25%)، ومؤشر عمل النبضة البطينية اليسرى (LVSI) (بنسبة 30%) تقريبًا. في المرضى المصابين بأمراض صمامات القلب، يُقلل البروبوفول من الحملين السابق واللاحق. يحدث استرخاء لألياف العضلات الملساء للشرايين والأوردة نتيجةً لتثبيط تضيق الأوعية الدموية الودي. قد يرتبط التأثير السلبي للبروبوفول بانخفاض مستويات الكالسيوم داخل الخلايا.

قد يكون انخفاض ضغط الدم أكثر وضوحًا لدى المرضى الذين يعانون من نقص حجم الدم، وقصور البطين الأيسر، وكبار السن، ويعتمد بشكل مباشر على الجرعة المُعطاة وتركيز الدواء في البلازما، ومعدل الإعطاء، ووجود أدوية مُسبقة، والاستخدام المتزامن لأدوية أخرى لتحفيز النبض. يكون تركيز البروبوفول الأقصى في البلازما بعد جرعة مُعطاة أعلى بكثير منه في حالة الإعطاء عن طريق التسريب، ولذلك يكون انخفاض ضغط الدم أكثر وضوحًا عند إعطاء جرعة مُعطاة مُحددة.

استجابةً لتنظير الحنجرة المباشر والتنبيب الرغامي، يرتفع ضغط الدم، لكن درجة هذا التفاعل الضاغط أقل من الباربيتورات. يُعد البروبوفول أفضل مُنوِّم وريدي، إذ يمنع الاستجابة الديناميكية الدموية لتركيب قناع الحنجرة. بعد التخدير مباشرةً، ينخفض ضغط العين بشكل ملحوظ (بنسبة 30-40%)، ويعود إلى مستواه الطبيعي بعد التنبيب الرغامي.

من المميزات أنه عند استخدام البروبوفول، يُثبّط منعكس الضغط الوقائي استجابةً لانخفاض ضغط الدم. يُثبّط البروبوفول نشاط الجهاز العصبي الودي بشكل أكبر من الجهاز العصبي اللاودي. ولا يؤثر على توصيلية ووظيفة العقد الجيبية الأذينية البطينية.

سُجِّلت حالات نادرة من بطء القلب الشديد وانقطاع الانقباض بعد تناول البروبوفول. تجدر الإشارة إلى أن هذه الحالات كانت لمرضى بالغين أصحاء يتلقون علاجًا وقائيًا بمضادات الكولين. يبلغ معدل الوفيات المرتبطة ببطء القلب 1.4 لكل 100,000 حالة تناول بروبوفول.

أثناء استمرار التخدير، يبقى ضغط الدم منخفضًا بنسبة 20-30% مقارنةً بالمستوى الأولي. مع الاستخدام المنفرد للبروبوفول، ينخفض مستوى OPSS إلى 30% من المستوى الأولي، ولا يتغير SOS وCI. على العكس، مع الاستخدام المشترك لأكسيد ثنائي النيتروجين أو المواد الأفيونية، ينخفض مستوى SOS وCI مع تغير طفيف في OPSS. وبالتالي، يبقى تثبيط رد الفعل الودي استجابةً لانخفاض ضغط الدم قائمًا. يُقلل البروبوفول من تدفق الدم التاجي واستهلاك الأكسجين في عضلة القلب، مع بقاء نسبة التوصيل/الاستهلاك ثابتة.

بسبب توسع الأوعية الدموية، يعمل البروبوفول على تثبيط القدرة على تنظيم درجة الحرارة، مما يؤدي إلى انخفاض حرارة الجسم.

التأثير على الجهاز التنفسي

بعد إعطاء البروبوفول، يحدث انخفاض ملحوظ في VO وزيادة قصيرة المدى في RR. يسبب البروبوفول توقفًا تنفسيًا، ويعتمد احتمال حدوثه ومدته على الجرعة ومعدل الإعطاء ووجود التخدير المسبق. يحدث انقطاع النفس بعد إعطاء جرعة تحفيزية في 25-35% من الحالات، وقد يستمر لأكثر من 30 ثانية. تزداد مدة انقطاع النفس بإضافة المواد الأفيونية إلى التخدير المسبق أو التخدير المسبق.

للبروبوفول تأثيرٌ أطول أمدًا على البطين الأيمن (RV) منه على التنفس الرئوي (RR). ومثل غيره من المخدِّرات، يُسبِّب البروبوفول انخفاضًا في استجابة المركز التنفسي لمستويات ثاني أكسيد الكربون. ومع ذلك، وخلافًا للمخدِّرات الاستنشاقية، فإنَّ مضاعفة تركيز البروبوفول في البلازما لا تُؤدِّي إلى زيادةٍ إضافية في ضغط ثاني أكسيد الكربون الجزئي (PaCOa). وكما هو الحال مع الباربيتورات، لا يتغير ضغط ثاني أكسيد الكربون الجزئي (PaO2) بشكلٍ ملحوظ، ولكن تُكبَح الاستجابة التنفسية لنقص الأكسجين. ولا يُثبِّط البروبوفول تضيُّق الأوعية الدموية الناتج عن نقص الأكسجين أثناء التهوية الرئوية. ومع التسريب المُطوَّل، بما في ذلك الجرعات المُهدِّئة، يبقى كلٌّ من البطين الأيمن (RV) والتنفس الرئوي (RR) منخفضين.

للبروبوفول تأثير موسّع للقصبات الهوائية، حتى لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن. ولكنه أقل فعالية بكثير من الهالوثان في هذا الجانب. ومن غير المرجح أن يُسبب تشنج الحنجرة.

التأثيرات على الجهاز الهضمي والكلى

لا يُحدث البروبوفول تغييرًا ملحوظًا في حركة الجهاز الهضمي أو وظائف الكبد. يحدث انخفاض في تدفق الدم الكبدي نتيجةً لانخفاض ضغط الدم الجهازي. مع استمرار التسريب لفترات طويلة، من الممكن حدوث تغير في لون البول (لون أخضر بسبب وجود الفينولات) وشفافيته (عكارة بسبب بلورات حمض اليوريك)، ولكن هذا لا يُؤثر على وظائف الكلى.

[ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]

التأثير على الاستجابة الغدد الصماء

لا يؤثر البروبوفول بشكل كبير على إنتاج الكورتيزول، أو الألدوستيرون، أو الرينين، أو الاستجابة للتغيرات في تركيز ACTH.

[ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]

التأثير على انتقال النبضات العصبية العضلية

كما هو الحال مع ثيوبنتال الصوديوم، لا يؤثر البروبوفول على انتقال الإشارات العصبية العضلية الذي تُعيقه مُرخيات العضلات. كما أنه لا يُسبب توترًا عضليًا، ويُثبط ردود الفعل البلعومية، مما يُوفر ظروفًا جيدة لوضع قناع الحنجرة والتنبيب الرغامي بعد استخدام البروبوفول وحده. ومع ذلك، فإنه يزيد من احتمالية حدوث استنشاق لدى المرضى المُعرّضين لخطر القيء والتجشؤ.

[ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]

تأثيرات أخرى

يتمتع البروبوفول بخصائص مضادة للأكسدة تُشبه فيتامين هـ. قد يُعزى هذا التأثير جزئيًا إلى التركيب الفينوليّ للدواء. للجذور الفينولية للبروبوفول تأثيرٌ مثبطٌ لعمليات أكسدة الدهون. كما يحدّ البروبوفول من تدفق أيونات الكالسيوم إلى الخلايا، مما يُوفّر تأثيرًا وقائيًا ضدّ موت الخلايا المُستحثّ بالكالسيوم.

يتميز أوكسيبات الصوديوم بخصائص جهازية واضحة مضادة لنقص الأكسجين، ووقائية من الإشعاع، ويزيد من مقاومة الحماض وانخفاض حرارة الجسم. يُعدّ الدواء فعالاً في حالات نقص الأكسجين الموضعي، وخاصةً في شبكية العين. بعد تناوله، يدخل بفعالية في عملية الأيض الخلوي، ولذلك يُطلق عليه اسم المنوم الأيضي.

لا يُسبب البروبوفول ارتفاعًا خبيثًا في الحرارة. يُعد استخدام البروبوفول والإيتوميدات آمنًا لمرضى البورفيريا الوراثية.

التسامح والاعتماد

قد يحدث تحمّل للبروبوفول مع التخدير المتكرر أو التسريب الوريدي لعدة أيام للتهدئة. وقد وردت تقارير عن إدمان البروبوفول.

الحركية الدوائية

يُعطى البروبوفول وريديًا، مما يسمح بالوصول السريع إلى تركيزات عالية في الدم. تُحدد قابليته العالية للذوبان في الدهون سرعة اختراقه للدماغ والوصول إلى تركيزات متوازنة. يبدأ مفعوله مع دورة واحدة من الدورة الدموية بين الساعد والدماغ. بعد الجرعة المُحفِّزة، يصل مفعوله إلى ذروته خلال 90 ثانية تقريبًا، ويستمر التخدير من 5 إلى 10 دقائق.

تعتمد مدة تأثير معظم المنومات الوريدية بشكل كبير على الجرعة المُعطاة، وتُحدد بمعدل إعادة التوزيع من الدماغ والدم إلى الأنسجة الأخرى. تُوصف الحركية الدوائية للبروبوفول باستخدام جرعات مختلفة باستخدام نموذج ثنائي أو ثلاثي القطاعات (ثلاث غرف)، بغض النظر عن حجم الجرعة المُعطاة. عند استخدام نموذج ثنائي الغرف، تكون مدة نصف تأثير البروبوفول الأولية في مرحلة التوزيع من 2 إلى 8 دقائق، ومدته في مرحلة الإخراج من 1 إلى 3 ساعات. يُمثل نموذج الحركية ثلاثي القطاعات بمعادلة ثلاثية الأسي، ويتضمن التوزيع السريع الأولي، وإعادة التوزيع البطيء، والتوزيع بين القطاعات، مع مراعاة التراكم الحتمي للأدوية. تتراوح مدة نصف تأثير البروبوفول في مرحلة التوزيع السريع الأولية من 1 إلى 8 دقائق، وفي مرحلة التوزيع البطيء - من 30 إلى 70 دقيقة، وفي مرحلة الإخراج تتراوح من 4 إلى 23 ساعة. يعكس هذا النصف الأطول من T1/2 في مرحلة الإخراج بدقة أكبر العودة البطيئة للدواء من الأنسجة ضعيفة التروية إلى القطاع المركزي للتخلص منه لاحقًا. ولكنه لا يؤثر على معدل اليقظة. مع التسريب المطول، من المهم مراعاة النصف الثاني من T1/2 للدواء، والذي يتأثر بسياق الحالة.

حجم توزيع البروبوفول بعد الحقن مباشرةً ليس مرتفعًا جدًا، ويتراوح بين 20 و40 لترًا تقريبًا، ولكنه يزداد ويتراوح بين 150 و700 لتر لدى المتطوعين الأصحاء، وقد يصل إلى 1900 لتر لدى كبار السن. يتميز هذا الدواء بتصفية عالية من القطاع المركزي وعودة بطيئة من الأنسجة ضعيفة التروية. يحدث الأيض الرئيسي في الكبد، حيث يُكوّن البروبوفول مستقلبات غير نشطة قابلة للذوبان في الماء (غلوكورونيد وكبريتات). يُطرح ما يصل إلى 2% من الدواء دون تغيير في البراز، وأقل من 1% في البول. يتميز البروبوفول بتصفية كلية عالية (1.5-2.2 لتر/دقيقة)، تتجاوز تدفق الدم الكبدي، مما يشير إلى مسارات أيضية خارج الكبد (ربما عبر الرئتين).

وهكذا، فإن الإنهاء المبكر للتأثير المنوم للبروبوفول يرجع إلى التوزيع السريع في حجم كبير من الأنسجة غير النشطة دوائيا والتمثيل الغذائي المكثف، والذي يفوق عودته البطيئة إلى القطاع المركزي.

تتأثر الحركية الدوائية للبروبوفول بعوامل مثل العمر والجنس والأمراض المصاحبة ووزن الجسم والأدوية المصاحبة. لدى المرضى المسنين، يكون حجم الحجرة المركزية وتصفية البروبوفول أقل مما هو عليه لدى البالغين. على العكس من ذلك، لدى الأطفال، يكون حجم الحجرة المركزية أكبر (بنسبة 50%)، وتكون التصفية أعلى (بنسبة 25%) عند حسابها لوزن الجسم. لذلك، ينبغي تقليل جرعات البروبوفول لدى المرضى المسنين وزيادتها لدى الأطفال. مع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن البيانات المتعلقة بتغييرات جرعات البروبوفول التحفيزية لدى المسنين ليست مقنعة كما هو الحال في حالة البنزوديازيبينات. لدى النساء، تكون قيم حجم التوزيع والتصفية أعلى، على الرغم من أن T1/2 لا تختلف عنها لدى الرجال. في أمراض الكبد، يزداد حجم الحجرة المركزية وحجم توزيع البروبوفول، بينما يطول T1/2 قليلاً، ولا يتغير التصفية. من خلال تقليل تدفق الدم الكبدي، يمكن للبروبوفول أن يبطئ تصفية نفسه. لكن الأهم هو تأثيره على إعادة توزيعه بين الأنسجة من خلال تقليل حجم البلازما. يجب مراعاة أنه عند استخدام جهاز الأشعة تحت الحمراء، يزداد حجم الحجرة المركزية، وبالتالي تزداد الجرعة الأولية المطلوبة من الدواء.

تأثير المواد الأفيونية على حركية البروبوفول متناقضٌ إلى حدٍّ كبير، ويختلف باختلاف كل حالة. تشير الدلائل إلى أن جرعةً واحدةً من الفنتانيل لا تُغيّر الحرائك الدوائية للبروبوفول. ووفقًا لبياناتٍ أخرى، يُمكن للفنتانيل أن يُقلّل من حجم توزيع البروبوفول وتصفية الدم الكلية، ويُقلّل من امتصاصه في الرئتين.

يستغرق انخفاض تركيزات البروبوفول إلى النصف بعد حقنة لمدة 8 ساعات أقل من 40 دقيقة. وبما أن معدلات الحقن المستخدمة سريريًا تتطلب عادةً خفض تركيزات البروبوفول إلى أقل من 50% من التركيزات اللازمة للحفاظ على التخدير أو التهدئة، فإن استعادة الوعي تكون سريعة حتى بعد الحقن لفترات طويلة. لذا، يُعد البروبوفول، إلى جانب الإيتوميدات، أنسب من غيره من المنومات للحقن لفترات طويلة للتخدير أو التهدئة.

موانع الاستعمال

من موانع استخدام البروبوفول المطلقة عدم تحمل هذا الدواء أو مكوناته. ومن موانع الاستخدام النسبية نقص حجم الدم لأسباب مختلفة، وتصلب الشرايين التاجية والدماغية الشديد، وهي حالات يكون فيها انخفاض ضغط الدم الانقباضي غير مرغوب فيه. لا يُنصح باستخدام البروبوفول أثناء الحمل أو للتخدير في حالات التوليد (باستثناء حالات إنهاء الحمل).

لا يُستخدم البروبوفول للتخدير لدى الأطفال دون سن الثالثة، ولا للتهدئة في وحدة العناية المركزة للأطفال من جميع الأعمار، إذ لا تزال الدراسات جارية حول دوره في العديد من الوفيات لدى هذه الفئة العمرية. يُسمح باستخدام جرعة جديدة من البروبوفول تحتوي على مزيج من الدهون الثلاثية طويلة ومتوسطة السلسلة ابتداءً من عمر شهر واحد. يُمنع استخدام الإيتوميدات لدى المرضى الذين يعانون من قصور الغدة الكظرية. ونظرًا لقمع إنتاج الكورتيكوستيرويدات والقشرانيات المعدنية، يُمنع استخدامه للتهدئة طويلة الأمد في وحدة العناية المركزة. ويُعتبر استخدام الإيتوميدات غير مناسب للمرضى المعرضين لخطر كبير للإصابة بـ PONV.

[ 30 ]، [ 31 ]

التحمل والآثار الجانبية

عادةً ما يتحمل المرضى البروبوفول والإيتوميدات بشكل جيد. ومع ذلك، في كثير من الحالات، يشعر المرضى بالضعف والإرهاق لفترة من الوقت بعد التخدير بالإيتوميدات. ترتبط معظم الآثار الجانبية للبروبوفول بالجرعة الزائدة ونقص حجم الدم الأولي.

ألم عند الإدخال

يسبب البروبوفول والبريجنينولون ألمًا متوسطًا.

عند إعطاء البروبوفول، يكون الألم أقل من الإيتوميدات، ولكنه أشد من ثيوبنتال الصوديوم. يُخفَّف الألم باستخدام أوردة ذات قطر أكبر، أو إعطاء أولي (20-30 ثانية) ليدوكايين 1%، أو مخدر موضعي آخر (بريلوكائين، بروكايين)، أو مسكنات أفيونية سريعة المفعول (ألفنتانيل، ريميفنتانيل). يُمكن خلط البروبوفول مع الليدوكايين (0.1 ملغ/كغ). يُحقق وضع كريم يحتوي على 2.5% ليدوكايين و2.5% بريلوكائين على المنطقة المُراد إعطاء البروبوفول لها تأثيرًا أقل نوعًا ما. يُخفَّف الألم بالإعطاء الأولي لـ 10 ملغ لابيتالول أو 20 ملغ كيتامين. التهاب الوريد الخثاري نادر الحدوث (أقل من 1%). لم تُفلح محاولات إنتاج مذيب غير دهني للبروبوفول حتى الآن نظرًا لارتفاع معدل الإصابة بالتهاب الوريد الخثاري الناتج عن المذيب (حتى 93%). يُسبب إعطاء الدواء عن طريق الوريد احمرارًا جلديًا يزول دون علاج. يُصاحب إعطاء البروبوفول عن طريق الخطأ داخل الشريان ألمًا شديدًا، ولكنه لا يُسبب تلفًا في بطانة الأوعية الدموية.

الاكتئاب التنفسي

عند استخدام البروبوفول، يحدث انقطاع النفس بنفس وتيرة حدوثه بعد تناول الباربيتورات، ولكنه في أغلب الأحيان يستمر لأكثر من 30 ثانية، وخاصة عند استخدامه مع المواد الأفيونية.

التحولات الديناميكية الدموية

أثناء تحريض التخدير باستخدام البروبوفول، تكمن الأهمية السريرية الأكبر في انخفاض ضغط الدم، والذي يكون أعلى لدى المرضى الذين يعانون من نقص حجم الدم، وكبار السن، ومع تناول المواد الأفيونية معًا. علاوة على ذلك، لا يُسبب تنظير الحنجرة والتنبيب اللاحقان استجابةً مفرطة الديناميكية واضحة كما هو الحال أثناء تحريض التخدير باستخدام الباربيتورات. يُمنع انخفاض ضغط الدم ويُعالج عن طريق الحقن الوريدي. في حال عدم فعالية الوقاية من التأثيرات المُنشِّطة للعصب المبهم باستخدام الأدوية المضادة للكولين، من الضروري استخدام مُحاكيات الودي مثل إيزوبروتيرينول أو الأدرينالين. أثناء التخدير المُطوّل باستخدام البروبوفول لدى الأطفال في وحدة العناية المركزة، وُصفت حالاتٌ من الحماض الأيضي، و"بلازما الدهون"، وبطء القلب المُقاوم للعلاج، مع قصور القلب التدريجي، والذي قد يؤدي في بعض الحالات إلى الوفاة.

ردود الفعل التحسسية

على الرغم من عدم رصد أي تغيرات في مستويات الغلوبولين المناعي أو المُتمم أو الهيستامين بعد تناول البروبوفول، إلا أنه قد يُسبب تفاعلات تأقية على شكل احمرار، وانخفاض ضغط الدم، وتشنج قصبي. وتشير التقارير إلى أن معدل حدوث هذه التفاعلات أقل من 1:250,000. ويزداد احتمال حدوث الحساسية المفرطة لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من ردود الفعل التحسسية، بما في ذلك تلك التي تنجم عن مُرخيات العضلات. ويُعزى حدوث ردود الفعل التحسسية إلى النواة الفينولية والسلسلة الجانبية ثنائية الأيزوبروبيل للبروبوفول، وليس إلى مستحلب الدهون. ومن المُحتمل حدوث الحساسية المفرطة أثناء الاستخدام الأول لدى المرضى الذين لديهم حساسية تجاه جذر ثنائي الأيزوبروبيل، الموجود في بعض أدوية الأمراض الجلدية (فينالجون، زينيريت). كما أن النواة الفينولية جزء من تركيب العديد من الأدوية. ولا يُمنع استخدام البروبوفول لدى المرضى الذين يعانون من حساسية تجاه بياض البيض، لأنه يحدث من خلال جزء الألبومين.

[ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]

متلازمة الغثيان والقيء بعد الجراحة

نادرًا ما يرتبط البروبوفول باستفزاز الغثيان بعد الولادة. بل يعتبره العديد من الباحثين منومًا ذا خصائص مضادة للقيء.

ردود الفعل الاستيقاظية

مع تخدير البروبوفول، يحدث الاستيقاظ بسرعة أكبر، مع وضوح في التوجه، واستعادة واضحة للوعي والوظائف العقلية. في حالات نادرة، قد يُصاب المريض بهياج، واضطرابات عصبية ونفسية، ووهن.

التأثير على المناعة

لا يُغيّر البروبوفول الانجذاب الكيميائي لكريات الدم البيضاء متعددة النوى، ولكنه يُثبّط عملية البلعمة، خاصةً فيما يتعلق ببكتيريا المكورات العنقودية الذهبية والإشريكية القولونية. إضافةً إلى ذلك، تُعزّز البيئة الدهنية التي يُشكّلها المُذيب النمو السريع للبكتيريا المُمرضة في حال عدم اتباع الاحتياطات المُعقّمة. هذه الظروف تجعل البروبوفول مسؤولاً مُحتملاً عن التهابات جهازية مع الاستخدام المُطوّل.

تأثيرات أخرى

لا يوجد للبروبوفول تأثير سريري مهم على وقف النزيف وانحلال الفيبرين، على الرغم من أن تراكم الصفائح الدموية في المختبر يتم عن طريق المستحلب الدهني.

تفاعل

يُستخدم البروبوفول غالبًا كمنوم مع أدوية أخرى للتخدير (مخدرات وريدية أخرى، مسكنات أفيونية، مخدرات استنشاقية، مرخيات عضلية، أدوية مساعدة). قد تحدث تفاعلات دوائية حركية بين المخدرين نتيجةً لتغيرات في التوزيع والتصفية الناتجة عن تغيرات في ديناميكية الدم، أو تغيرات في ارتباط البروتين أو الأيض نتيجةً لتنشيط أو تثبيط الإنزيمات. إلا أن التفاعلات الدوائية الديناميكية للمخدرين لها أهمية سريرية أكبر بكثير.

تُخفَّض الجرعات المُحسوبة المُوصى بها لدى المرضى الذين يتلقون علاجًا تمهيديًا بالتحفيز المُتزامن. يُتيح الجمع مع الكيتامين تجنبَ التثبيط الهيموديناميكي المُتأصل للبروبوفول، ويُحيِّد آثاره الهيموديناميكية السلبية. كما يُقلِّل التحفيز المُتزامن مع الميدازولام من كمية البروبوفول المُعطاة، مما يُخفِّف من تأثير البروبوفول المُثبِّط على ديناميكا الدم، ولا يُبطئ فترة الاستيقاظ. يمنع الجمع بين البروبوفول و BD النشاط العضلي التلقائي المُحتمل. عند استخدام البروبوفول مع ثيوبنتال الصوديوم أو BD، يُلاحَظ تآزرٌ في التأثيرات المُهدِّئة والمُنوِّمة والمُزيلة للذاكرة. ومع ذلك، يبدو أنه من غير المُستحسَن استخدام البروبوفول مع أدوية تُؤثِّر بشكل مُماثل على ديناميكا الدم (الباربيتورات).

كما يُقلل استخدام أكسيد النيتروجين والإيزوفلوران من استهلاك البروبوفول. على سبيل المثال، عند استنشاق خليط يحتوي على 60% من أكسيد النيتروجين، تنخفض قيمة EC50 للبروبوفول من 14.3 إلى 3.85 ميكروغرام/مل. يُعد هذا الأمر مهمًا من الناحية الاقتصادية، ولكنه يُفقد TIVA مزاياه الرئيسية. كما يُقلل الإيزمولول من الحاجة إلى البروبوفول في مرحلة التحريض.

تُقلل المواد الأفيونية القوية من مجموعة الفنتانيل (سوفنتانيل، ريميفنتانيل) عند استخدامها معًا من توزيع البروبوفول وتصفية الدم منه. يتطلب هذا الجمع الدقيق بينهما لدى مرضى نقص خلايا سرطان الخلايا القاعدية (BCC) نظرًا لخطر انخفاض ضغط الدم الشديد وبطء القلب. وللأسباب نفسها، فإن احتمالات الاستخدام المشترك للبروبوفول مع الأدوية المثبطة للنشاط الخضري (كلونيدين، دروبيريدول) محدودة. عند استخدام الساكساميثونيوم أثناء التخدير، يجب مراعاة التأثير المنشط للبروبوفول. يسمح تآزر المواد الأفيونية والبروبوفول بتقليل كمية البروبوفول المُعطاة، مما لا يُفاقم من مؤشرات التعافي من التخدير في حالات التدخلات قصيرة الأمد. مع استمرار التسريب، يحدث الاستيقاظ أسرع مع الريميفنتانيل مقارنةً بمزيج من البروبوفول مع ألفنتانيل أو سوفنتانيل أو فنتانيل. يسمح هذا باستخدام معدلات تسريب بروبوفول أقل نسبيًا ومعدلات أعلى من الريميفنتانيل.

يثبط البروبوفول، اعتمادًا على الجرعة، نشاط السيتوكروم P450، مما يمكن أن يقلل من معدل التحول الحيوي ويعزز تأثيرات الأدوية التي يتم استقلابها بمشاركة هذا النظام الأنزيمي.

تحذيرات

وعلى الرغم من المزايا الفردية الواضحة والسلامة النسبية للأدوية المهدئة والمنومة غير الباربيتيوراتية، إلا أنه يجب أخذ العوامل التالية في الاعتبار:

• العمر. لضمان تخدير كافٍ للمرضى المسنين، يلزم انخفاض تركيز البروبوفول في الدم (بنسبة 25-50%). بالنسبة للأطفال، يجب أن تكون جرعات البروبوفول المُحفِّزة والمُحافظة، بناءً على وزن الجسم، أعلى منها لدى البالغين.
• مدة التدخل. تسمح الخصائص الحركية الدوائية الفريدة للبروبوفول باستخدامه كمُنَوِّم للحفاظ على تخدير مُطوّل مع انخفاض خطر حدوث اكتئاب مُطوّل للوعي. ومع ذلك، يحدث تراكم للدواء إلى حدٍّ ما. وهذا يُفسر الحاجة إلى تقليل مُعدل التسريب مع زيادة مدة التدخل. يتطلب استخدام البروبوفول للتخدير المُطوّل لدى مرضى وحدة العناية المُركزة مُراقبة دورية لمستويات الدهون في الدم.
• أمراض القلب والأوعية الدموية المصاحبة. يتطلب استخدام البروبوفول لدى المرضى المصابين بأمراض القلب والأوعية الدموية والمُنهكة توخي الحذر نظرًا لتأثيره المُثبط لديناميكية الدم. قد لا تحدث زيادة تعويضية في معدل ضربات القلب بسبب بعض النشاط المُحفز للعصب المبهم للبروبوفول. يمكن تقليل درجة انخفاض ديناميكيات الدم أثناء تناول البروبوفول عن طريق الترطيب الأولي، أو الإعطاء البطيء عن طريق المعايرة. لا ينبغي استخدام البروبوفول لدى المرضى المصابين بالصدمة أو في حالات الاشتباه في فقدان دم غزير. يجب استخدام البروبوفول بحذر لدى الأطفال أثناء جراحة تصحيح الحول نظرًا لاحتمالية زيادة منعكس العين والقلب.
• لا تؤثر أمراض الجهاز التنفسي المصاحبة بشكل كبير على نظام جرعات البروبوفول. الربو القصبي ليس موانعًا لاستخدام البروبوفول، ولكنه يُستخدَم كمؤشر لاستخدام الكيتامين.
• أمراض الكبد المصاحبة. على الرغم من عدم ملاحظة أي تغيرات في الحرائك الدوائية للبروبوفول في حالات تليف الكبد، إلا أن التعافي بعد استخدامه لدى هؤلاء المرضى يكون أبطأ. لا يتطلب إدمان الكحول المزمن دائمًا زيادة جرعات البروبوفول. لا يُسبب إدمان الكحول المزمن سوى تغيرات طفيفة في الحرائك الدوائية للبروبوفول، ولكن التعافي قد يكون أبطأ أيضًا.
• لا تؤدي أمراض الكلى المصاحبة إلى تغيير كبير في الحرائك الدوائية ونظام الجرعات للبروبوفول؛
• تسكين الألم أثناء المخاض، وتأثيره على الجنين. GHB غير ضار بالجنين، ولا يُثبط انقباض الرحم، ويُسهّل فتح عنق الرحم، وبالتالي يُمكن استخدامه لتسكين الألم أثناء المخاض. يُخفّف البروبوفول من التوتر القاعدي للرحم وقدرته على الانقباض، ويخترق حاجز المشيمة، وقد يُسبب اكتئابًا للجنين. لذلك، لا ينبغي استخدامه أثناء الحمل، ولا يُستخدَم للتخدير أثناء المخاض. يُمكن استخدامه لإنهاء الحمل في الأشهر الثلاثة الأولى. لا تزال سلامة الدواء للمواليد الجدد أثناء الرضاعة الطبيعية غير معروفة.
• أمراض داخل الجمجمة. بشكل عام، حظي البروبوفول بتعاطف أطباء التخدير العصبي نظرًا لسهولة التحكم به، وخصائصه الوقائية للدماغ، وإمكانية مراقبته عصبيًا أثناء العمليات الجراحية. لا يُنصح باستخدامه في علاج مرض باركنسون، لأنه قد يُؤثر سلبًا على فعالية الجراحة التجسيمية.
• خطر التلوث. يرتبط استخدام البروبوفول، خاصةً أثناء العمليات الجراحية الطويلة أو للتخدير (أكثر من 8-12 ساعة)، بخطر العدوى، لأن الطبقة الداخلية للدهون (مذيب البروبوفول الدهني) تُعدّ بيئةً مثاليةً لنمو مزارع الكائنات الدقيقة. أكثر مسببات الأمراض شيوعًا هي المكورات العنقودية البشروية والمكورات العنقودية الذهبية، وفطريات المبيضات البيضاء، بينما يقل نمو الزائفة الزنجارية، والكلبسيلة، والبكتيريا المختلطة. لذلك، من الضروري الالتزام الصارم بقواعد التعقيم. يُمنع تخزين الأدوية في أمبولات أو محاقن مفتوحة، وكذلك الاستخدام المتكرر للمحاقن. يجب تغيير أنظمة التسريب والصنابير ثلاثية الاتجاه كل 12 ساعة. مع الالتزام الصارم بهذه المتطلبات، ينخفض معدل التلوث الناتج عن استخدام البروبوفول.

[ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]