فيرو-فلودارابين

فيرو-فلودارابين دواء مضاد للأورام، وهو نظير بنيويّ للبيورين. يحتوي الدواء على فوسفات فلودارابين. وهو نظير نيوكليوتيدي مُفلور للمادة المضادة للفيروسات فيدارابين (العنصر 9-β-D-ara-A)، التي تتميز بمقاومة نسبية لنزع أمين مكون ADA.

داخل جسم الإنسان، يُفسفر العنصر النشط في الدواء بسرعة عالية ليُشكل 2-فلورو-أرا-أ، الذي تمتصه الخلايا. ثم يُفسفر داخل الخلايا بواسطة كيناز ديوكسيسيتيدين نسبةً إلى 3-فوسفات النشط (عنصر 2-فلورو-أرا-أدينوزين ثلاثي الفوسفات).

دواعي الإستعمال فيرو-فلودارابين

يتم استخدامه لعلاج سرطان الدم الليمفاوي المزمن من الخلايا البائية، وكذلك سرطان الدم الليمفاوي غير هودجكين منخفض الدرجة.

الافراج عن النموذج

يُطرح هذا المكوّن على شكل مسحوق للحقن الوريدي. يحتوي المجفّف بالتجميد على 50 ملغ من المادة الفعالة، ويُباع في قوارير زجاجية.

[ 1 ]، [ 2 ]

الدوائية

يُبطئ هذا المُكوِّن الأيضي بوليميراز الحمض النووي (DNA) باستخدام مُختزل الريبونوكليوتيد، بالإضافة إلى α- وδ- باستخدام برايميز الحمض النووي (ε-DNA)، بالإضافة إلى ليجاز الحمض النووي (DNA)، مما يُؤدي إلى تباطؤ ارتباط الحمض النووي. ويصاحب ذلك تباطؤ جزئي في بوليميراز الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين 2، وبالتالي انخفاض ارتباطه بالبروتين.

لا توجد معلومات مؤكدة حول وجود علاقة واضحة بين معايير الحركية الدوائية لـ 2-فلورو-ارا-أ وفعالية العلاج السرطاني. ومع ذلك، فإن تغيرات قيم الهيماتوكريت وظهور قلة العدلات تؤكدان تثبيط تكوين الدم المرتبط بالجرعة، وذلك بفضل الخصائص السامة للخلايا لفوسفات فلودارابين.

[ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

الدوائية

فلودارابين دواءٌ أوليٌّ قابلٌ للذوبان في الماء (2-فلورو-ارا-أ) يُفسفر بسرعةٍ في جسم الإنسان ليُشكّل نوكليوسيد (2-فلورو-ارا-أ). ارتباطه بالبروتين داخل البلازم ضعيف.

عند حقن جرعة واحدة من عنصر 2-فلورو-ارا-AMP بتركيز 25 ملغ/م2 ^لمرضى سرطان الدم الليمفاوي المزمن لمدة نصف ساعة، تبلغ قيم Cmax في البلازما لـ 2F-ara-A ما بين 3.5 و3.7 ميكرومتر بنهاية عملية الحقن. تتراكم القيم المقابلة لـ 2-فلورو-ارا-A بعد الجرعة الخامسة بشكل معتدل؛ ويتراوح متوسط قيم Cmax بنهاية الحقن بين 4.4 و4.8 ميكرومتر. مع العلاج بنظام علاجي لمدة 5 أيام، تتضاعف قيم Cmax المنخفضة في البلازما لـ 2-فلورو-ارا-A تقريبًا. لا يتراكم 2F-ara-A بعد عدة دورات علاجية.

تنخفض القيم القصوى بعد فترة ثلاث مراحل حركية دوائية، ويبلغ عمر النصف الأولي حوالي خمس دقائق. ويبلغ عمر النصف المتوسط حوالي ساعة إلى ساعتين، بينما يبلغ عمر النصف النهائي حوالي عشرين ساعة.

يتم إخراج 2-فلورو-ارا-أ بشكل رئيسي عن طريق الكلى. يتم إخراج 40-60% من الجرعة المطبقة عن طريق الحقن الوريدي في البول.

في الأشخاص الذين يعانون من ضعف وظائف الكلى، ينخفض معدل التصفية الجهازية، ولهذا السبب يجب تقليل جرعة الدواء.

ينتقل مُكوِّن 2-فلورو-آرا-أ بنشاط إلى خلايا سرطان الدم، حيث يخضع لإعادة الفسفرة إلى أحادي الفوسفات، ثم إلى ثنائي وثلاثي الفوسفات. ويُعدّ هذا الأخير العنصر الأيضي الرئيسي داخل الخلايا (وهو العنصر الوحيد ذو التأثير السام للخلايا).

تُلاحظ قيم Cmax لـ 2-fluoro-ara-ATP داخل الخلايا الليمفاوية المتغيرة لدى مرضى سرطان الدم الليمفاوي المزمن بعد 4 ساعات في المتوسط، وتتميز بتباين شخصي كبير. تتجاوز قيم 2-fluoro-ara-ATP داخل الخلايا اللوكيمية باستمرار مستوى Cmax في البلازما لمكون 2-fluoro-ara-A، مما يُمكّن من استنتاج خصوصية التراكم الذي يحدث.

يتم إفراز 2-fluoro-ara-ATP من مواقع الخلايا المستهدفة بنصف عمر متوسط يبلغ 15 و 23 ساعة.

[ 7 ]، [ 8 ]

الجرعات والإدارة

يُعطى الدواء عن طريق الوريد بالتنقيط لمدة نصف ساعة. يُجرى العلاج تحت إشراف طبيب خبير ومؤهل، سبق له إجراء علاجات مضادة للأورام.

يجب استخدام ٢٥ ملغ/م٢ ^من الدواء يوميًا لمدة ٥ أيام؛ على أن تُجرى هذه الدورات بفاصل ٢٨ يومًا. يُخفف محلول الليوفيليسات من القوارير في ماء الحقن (٢ مل). يحتوي كل ١ مل من السائل الناتج على ٢٥ ملغ من مُركّب فوسفات فلودارابين.

تُسحب الجرعة المطلوبة (محسوبة بناءً على حجم سطح جسم الإنسان) في محقنة. لحقن البولس، تُذاب هذه الجرعة الطبية في محلول كلوريد الصوديوم بتركيز 0.9% (10 مل). لإجراء التسريب، يجب تخفيف الجرعة المسحوبة في المحقنة في 0.1 لتر من المحلول المذكور أعلاه.

يتم تحديد مدة الدورة العلاجية من خلال فعالية العلاج وتطور التسامح تجاه فيرو-فلودارابين.

يجب على المصابين بسرطان الدم الليمفاوي المزمن استخدام الدواء حتى تحقيق أقصى استجابة (يُلاحظ تحسن جزئي أو كلي بعد ست دورات). بعد ذلك، يُوقف استخدام الدواء.

يحتاج الأشخاص المصابون بـ NHL منخفض الدرجة إلى استمرار العلاج حتى تحقيق أقصى استجابة (شفاء جزئي أو كامل). عند تحقيق التأثير المطلوب، يُنظر في إمكانية إجراء دورتين إضافيتين من العلاج الموحد. في التجارب السريرية التي أُجريت على الأشخاص المصابين بالحالة المرضية المذكورة أعلاه، خضع معظمهم لثماني دورات علاجية كحد أقصى.

يحتاج مرضى القصور الكلوي إلى تعديل جرعة الدواء. عند مستوى تركيز CC يتراوح بين 30 و70 مل/دقيقة، تُخفَّض الجرعة إلى 50%. لتقييم مؤشرات السمية، يجب إجراء مراقبة دموية دقيقة.

لا ينبغي وصف فيرو-فلودارابين إذا كانت قيم تصفية الكرياتينين أقل من 30 مل في الدقيقة.

[ 11 ]، [ 12 ]

استخدم فيرو-فلودارابين خلال فترة الحمل

لا يتم وصف الدواء أثناء الحمل أو الرضاعة الطبيعية.

موانع

موانع الاستعمال الرئيسية:

• حساسية شخصية قوية تجاه الدواء ومكوناته؛
• خلل في وظائف الكلى (قيم تصفية الكرياتينين أقل من 30 مل في الدقيقة)؛
• فقر الدم الانحلالي في المرحلة غير المعوضة.

[ 9 ]

آثار جانبية فيرو-فلودارابين

ومن بين الآثار الجانبية الرئيسية:

• تلف الأعضاء المكونة للدم: نقص الصفيحات أو العدلات، بالإضافة إلى فقر الدم. ينخفض عدد العدلات إلى أقصى حد في المتوسط في اليوم الثالث عشر (في نطاق 3-25 يومًا) من بدء العلاج، والصفائح الدموية في اليوم السادس عشر (في نطاق 2-32 يومًا). في هذه الحالة، قد يكون كبت نقي العظم شديدًا وتراكميًا. يمكن أن يؤدي انخفاض عدد الخلايا الليمفاوية التائية، الملحوظ في حالة الاستخدام المطول للفلودارابين، إلى زيادة احتمالية الإصابة بالعدوى الانتهازية، بما في ذلك الآفات الفيروسية الكامنة التي تتطور بسبب إعادة التنشيط (على سبيل المثال، شكل متعدد البؤر من اعتلال بيضاء الدماغ، ذو طبيعة تقدمية).
• اضطرابات أيضية: قد يحدث فرط فوسفات الدم، أو نقص بوتاسيوم الدم، أو نقص حمض البوليك بسبب انحلال الورم، بالإضافة إلى نقص كالسيوم الدم، والحماض الأيضي، وبيلة حمض اليوريك البلورية، والبيلة الدموية، واختلال وظائف الكلى. أول أعراض انحلال الورم هو البيلة الدموية وظهور ألم حاد.
• تلف في وظائف الجهاز العصبي المحيطي والجهاز العصبي المركزي: اعتلال الأعصاب المتعدد. نادرًا ما يُلاحظ هياج أو غيبوبة، بالإضافة إلى ارتباك ونوبات صرعية.
• مشاكل في عمل أعضاء الحس: تطور التهاب العصب البصري، أو ضعف البصر أو الاعتلال العصبي، وكذلك العمى؛
• التهابات الجهاز التنفسي: قد يُصاب المريض بالتهاب رئوي. نادرًا ما يحدث التهاب رئوي، أو تسلل رئوي، أو تليف رئوي، مما يُسبب السعال وضيق التنفس.
• اضطرابات الجهاز الهضمي: فقدان الشهية، التهاب الفم، الغثيان، الإسهال أو القيء. في بعض الأحيان، قد يُسبب نقص الصفيحات نزيفًا في الجهاز الهضمي، ويزداد نشاط إنزيمات البنكرياس والكبد.
• اضطرابات في وظيفة الجهاز القلبي الوعائي: يتم ملاحظة عدم انتظام ضربات القلب أو فشل القلب والأوعية الدموية في بعض الأحيان؛
• مشاكل في عمل الجهاز البولي التناسلي: يحدث التهاب المثانة النزفي في بعض الأحيان؛
• آفات الأنسجة تحت الجلد مع البشرة: طفح جلدي. أحيانًا، يظهر التهاب الجلد الدهني السمي (TEN) أو التهاب الجلد التأتبي (SSD)؛
• المظاهر المناعية الذاتية: بغض النظر عن وجود أو عدم وجود تاريخ من العمليات المناعية الذاتية، وبالإضافة إلى بيانات اختبار كومبس، هناك تقارير عن حدوث تهديد للحياة، وفي بعض الحالات تطور المظاهر المناعية الذاتية المهددة للحياة (أنواع المناعة الذاتية من نقص الصفيحات أو فقر الدم الانحلالي، الفقاع، فرفرية نقص الصفيحات ومتلازمة إيفانز) أثناء العلاج بالفلودارابين أو بعد اكتماله؛
• أعراض أخرى: قشعريرة، توعك، حمى وإرهاق شديد، عدوى، ضعف، وكذلك وذمة محيطية (علامات نموذجية).

[ 10 ]

جرعة مفرطة

عند تناول جرعات عالية جدًا من فيرو-فلودارابين، يُسبب تلفًا لا شفاء منه في الجهاز العصبي المركزي، مما يؤدي إلى العمى والغيبوبة. كما يُلاحظ نقص حاد في الصفيحات الدموية والعدلات.

لا يوجد ترياق. من الضروري التوقف عن تناول الدواء وإجراء الإجراءات العلاجية.

التفاعلات مع أدوية أخرى

غالبًا ما يُسبب استخدام فلودارابين مع مادة بنتوستاتين في علاج سرطان الدم الليمفاوي المزمن المقاوم للعلاج الوفاة (نظرًا لسمية هذا المزيج العالية على الرئتين). لذلك، يُحظر وصف هذين الدوائين معًا.

قد تنخفض الفعالية العلاجية للفلودارابين عند تناول الديبيريدامول أو مثبطات إعادة امتصاص الأدينوزين الأخرى.

لا يجوز خلط سائل فيرو-فلودارابين الوريدي مع أدوية أخرى.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]

شروط التخزين

يُحفظ فيرو-فلودارابين في مكان مظلم بعيدًا عن متناول الأطفال والرطوبة. يجب ألا تتجاوز درجة الحرارة ٢٥ درجة مئوية.

[ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]

مدة الصلاحية

تمت الموافقة على استخدام فيرو-فلودارابين لمدة عامين من تاريخ تصنيع الدواء.

[ 23 ]، [ 24 ]

تطبيق للأطفال

لم تتم دراسة سلامة وفعالية الفلودارابين في المرضى الأطفال.

[ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]

نظائرها

الأدوية المماثلة لهذا الدواء هي داربينز، فلوتوثيرا، فليدارين مع فلودارابيل، فلوجاردا وفلودارابين مع فلودارا.

[ 29 ]، [ 30 ]