دور الانزيمات والسيتوكينات في التسبب في هشاشة العظام

في السنوات الأخيرة ، ركزت قدرا كبيرا من البحوث على تحديد البروتياز المسؤولة عن تدهور ECM من الغضروف المفصلي في هشاشة العظام. وفقا للأفكار الحديثة ، لعبت دورا هاما في التسبب في هشاشة العظام من قبل metalloproteases المصفوفة (MMPs). المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل لديهم مستوى متزايد من ثلاثة ممثلين من MMP - collagenases ، stromelysins والجيلاتينات. كولاجيناز هي المسؤولة عن تدهور الكولاجين الأصلي، stromelysin - نوع الكولاجين الرابع، laminin والبروتيوغليكان، azhelatinaza - لتحلل الجيلاتين، والكولاجين IV، وأنواع XI VH الإيلاستين. بالإضافة إلى ذلك ، وجود إنزيم آخر - aggrecanase ، الذي لديه خصائص MMPs ومسؤول عن تحليل البروتينات من بروتيوغليكان غضروفي غضروفي.

تحديد الغضروف المفصلي من collagenases الإنسان ثلاثة أنواع من المستويات التي هي مرتفعة في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام - كولاجيناز-1 (MMP-1)، كولاجيناز-2 (MMP-8)، كولاجيناز-3 (MMP-13). يشير التعايش بين ثلاثة أنواع مختلفة من الكولاجيناز في الغضروف المفصلي إلى أن كل واحد منهم يلعب دوره الخاص. والواقع أن كولاجيناز-1 و -2 تكون مترجمة بشكل رئيسي في منطقة وسطى السطحية والعلوية من الغضروف المفصلي، في حين تم العثور على كولاجيناز-3 في الجزء السفلي من المناطق المتوسطة والعميقة. وعلاوة على ذلك، أظهرت نتائج الدراسات المناعية أنه خلال تطور مستوى هشاشة العظام من كولاجيناز-3 تصل إلى الهضبة أو حتى النقصان، في حين يتم زيادة مستوى كولاجيناز-1 تدريجيا. هناك أدلة على أن لهشاشة العظام كولاجيناز-1 وتشارك بشكل رئيسي في العملية الالتهابية في الغضروف المفصلي، في حين كولاجيناز 3 - في إعادة تشكيل الأنسجة. Cartilagin-3 ، التي يتم التعبير عنها في غضروف مرضى OA ، يحط من الكولاجين من النوع الثاني بشكل مكثف أكثر من الكولاجيناز -1.

ممثلي المجموعة الثانية metalloproteases stromelizinovu الإنسان التعرف على ثلاثة - stromelysin-1 (MMP-3)، stromelysin-2 (MMP-10) وstromelysin-3 (MMP-11). من المعروف اليوم أن الس strومسيلين -1 فقط متورط في العملية الباثولوجية في هشاشة العظام. في الغشاء الزليلي من المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام لا يتم تحديد stromelysin-2، ولكن وجدت بكميات صغيرة جدا في الخلايا الليفية الزليلي من المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي. Stromelysin-3، كما وجدت في الغشاء الزليلي من المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي بالقرب الخلايا الليفية، وخاصة في المناطق التليف.

في مجموعة من gelatinases في أنسجة الغضروف الإنسان التعرف على اثنين فقط - 92 كيلو دالتون جيلاتيناز (جيلاتيناز B، أو MMP-9) و 72 كيلو دالتون جيلاتيناز (جيلاتيناز A، أو MMP-2)؛ في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام ، يتم تحديد زيادة في مستوى جيلاتيناز 92 كيلو دالتون.

منذ وقت ليس ببعيد ، تم التعرف على مجموعة أخرى من MMPs التي تم تحديد موقعها على سطح أغشية الخلايا وتسمى نوع الأغشية MMP (MMP-MT). تنتمي هذه المجموعة إلى أربعة إنزيمات - MMP-MT1-MMP-MT-4. تم العثور على تعبير MMP-MT في غضروف مفصلي الإنسان. على الرغم من أن MMP-MT-1 تمتلك خصائص كولاجيناز ، إلا أن كلا من MMP-MT-1 و MMP-MT-2 قادران على تنشيط الجيلاتيناز -72 كيلو دالتون و كولاجيناز -3. دور هذه المجموعة من MMP في التسبب في OA يتطلب صقل.

تفرز البروتينات في شكل zymogen ، الذي يتم تنشيطه بواسطة بروتينات أخرى أو مركبات عضوية من الزئبق. يعتمد النشاط التحفيزي لـ MMP على وجود الزنك في المنطقة النشطة للإنزيم.

يتم التحكم في النشاط البيولوجي ل MMP بواسطة TIMPs محددة. حتى الآن ، تم تحديد ثلاثة أنواع من TIMP الموجودة في الأنسجة المفصلية البشرية ، TIMP-1-TIMP-3. يتم تحديد النوع الرابع من TIMP واستنساخه ، ولكن لم يتم اكتشافه بعد في الأنسجة المفصلية للإنسان. هذه الجزيئات ربط خصيصا لموقع نشط من MMP، على الرغم من أن البعض منهم قادرا على ربط موقع نشط من 72 كيلو دالتون progelatinase (TIMP-2، -3، -4) و 92 كيلو دالتون progelatinase (TIMP-1 و -3). تشير البيانات إلى أن OA في الغضروف المفصلي يوجد خلل بين MMP و TIMP ، مما يؤدي إلى نقص نسبي من مثبطات ، والتي قد تكون جزئيا بسبب زيادة في مستوى MMP النشط في الأنسجة. تم العثور على TIMP-1 و -2 في غضروف مفصلي ، يتم توليفها بواسطة chondrocytes. مع هشاشة العظام في الغشاء الزليلي والسائل الزليلي ، تم الكشف عن النوع الأول فقط من TIMP. تم الكشف عن TIMP-3 حصريًا في وحدة التحكم في المحرك. يحتوي TIMP-4 على تسلسل أحماض أميني متطابق تقريبًا مع TIMP-2 و ZINA بحوالي 38٪ -STIMP-1 بنسبة 50٪ تقريبًا. في الخلايا المستهدفة الأخرى ، يكون TIMP-4 مسؤولاً عن تنشيط تنشيط 72 كيلوجرام من البروجستيروناز على سطح الخلية ، مما يشير إلى دور مهم كمنظم خاص بالنسيج خاص بإعادة تشكيل ECM.

وهناك آلية أخرى للتحكم في النشاط البيولوجي للـ MMP وهي تفعيلها الفسيولوجي. ويعتقد أن الإنزيمات من عائلة السيرين والبروتياز cysteine ، مثل AP / plasmin و Cathepsin B ، على التوالي ، هي منشطات فسيولوجية لـ MMP. في الغضروف المفصلي للمرضى الذين يعانون من هشاشة العظام ، تم الكشف عن مستوى مرتفع من urokinase (UAP) و plasmin.

على الرغم من حقيقة أن عدة أنواع من cathepsins موجودة في الأنسجة المشتركة ، يعتبر Cathepsin-B المنشط الأكثر احتمالاً لـ MMP في الغضروف. في أنسجة المفصل البشري ، تم الكشف عن مثبطات فسيولوجية للبروتياز السيستين والسيستين. يتم تقليل نشاط المانع AP-1 (IAP-1) ، وكذلك البروتياز السيستين ، في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل. وعلى غرار MMP / TIMP ، فإن اختلال التوازن بين البروتيين السييني والسيستايين ومثبطاتها يمكن أن يفسر زيادة نشاط MMP في الغضروف المفصلي للمرضى المصابين بهشاشة العظام. بالإضافة إلى ذلك ، MMPs قادرة على تفعيل بعضها البعض. على سبيل المثال ، ينشط stromelysin-1 كولاجيناز -1 ، كولاجيناز -3 وجلاتيناز 92 كيلو دالتون ؛ كولاجيناز 3 ينشط جيلاتيناز 92 ك د. MMP-MT ينشط كولاجيناز -3 ، و جيلاتيناز -72 كيلو دالتون يثبّت هذا التنشيط. كما ينشط MMP-MT جيلاتيناز 72 كيلو دالتون. يمكن تقسيم السيتوكينات إلى ثلاث مجموعات - مدمرة (مؤيدة للالتهابات) ، وتنظيمية (بما في ذلك مضادات الالتهاب) ومُنَابِية (عوامل النمو).

أنواع السيتوكينات (وفقا ل van den Berg WB et al)

مدمر	انترلوكين 1 TNF-ألفا عامل المثبطة اللوكيمياوي انترلوكين 17
التنظيمية	انترلوكين 4 انترلوكين 10 انترلوكين 13 مثبطات الإنزيم
الابتنائية	عوامل نمو تشبه Msulin معدل الخصوبة الإجمالي-ب البروتينات مورفوجينيتيك العظام بروتينات مورفوجينيتيك مشتقة من الغضروف

السيتوكينات المدمرة، ولا سيما IL-1 يسببها زيادة في الافراج عن البروتياز وتمنع توليف الكولاجين والبروتيوغليكان غضروفية. السيتوكينات التنظيمية، وخاصة IL-4 و -10، وتمنع إنتاج IL-1 مستقبلات لزيادة إنتاج IL-1 (IL-1 RA)، وخفض مستوى النشاط وNO-سينسيز في غضروفية. وهكذا، IL-4 يعادي IL-1 في ثلاث طرق: 1) يقلل من الإنتاج ويمنع آثاره، 2) يزيد من إنتاج "زبال" الأساسي IL-1Pa و3) يقلل من إنتاج رسول الأساسي الثانوي "» NO. بالإضافة إلى ذلك ، يقلل IL-4 من تدهور الأنسجة الأنزيمية. في ظروف الجسم الحي ، يتم تحقيق التأثير العلاجي الأمثل مع مزيج من IL-4 و IL-10. العوامل المنشطة، مثل kakTFR ف، وIGF-1، لا تتدخل فعلا في إنتاج أو عمل IL-1، ولكن تبين النشاط المعاكس، على سبيل المثال، تحفز تخليق بروتيوغليكان والكولاجين، وتمنع نشاط الأنزيم البروتيني وTGF (3، كما يحول دون الافراج عن الانزيمات ويحفز مثبطاتهم.

السيتوكينات المسببة للاحتباس هي المسؤولة عن زيادة التوليف والتعبير من MMP في الأنسجة المشتركة. يتم تصنيعها في الغشاء الزليلي ، ثم تنتشر في الغضروف المفصلي من خلال السائل الزليلي. السيتوكينات المسببة للالتهاب تعمل على تنشيط الخلايا الغضروفية ، والتي بدورها قادرة على إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات. في المفاصل المصابة بهشاشة العظام ، يلعب دور المستجيب للالتهاب بشكل رئيسي بواسطة خلايا الغشاء الزليلي. هذا هو التهاب الغشاء المفصلي من نوع البلاعم التي تفرز البروتياز والوسطاء الالتهابية. من بينها ، في التسبب في هشاشة العظام ، IL- F ، TNF-a ، IL-6 ، عامل مثبط اللوكيميا (LIF) و IL-17 تشارك إلى أقصى حد.

المواد النشطة بيولوجيا التي تحفز تدهور الغضروف المفصلي في هشاشة العظام

• انترلوكين 1
• انترلوكين 3
• انترلوكين 4
• TNF-ألفا
• العوامل التي تحفز المستعمرة: البلعوم (الوحيدات) والخلايا الحبيبية - البلاعم
• المادة ب
• PGE ₂
• المنشطات من البلازمينوجين (الأنسجة وأنواع urokinase) والبلازمين
• Metalloproteases (كولاجيناز ، ايلاستاسيس ، ستروميسيسين)
• Cathepsins A و B
• قصة مثيرة
• بكتريا الشحوم الشحمية البكتيرية
• Phospholipase Ag

تشير بيانات الأدبيات إلى أن IL-ip و ، ربما ، TNF-a ، هم الوسطاء الرئيسيون لتدمير الأنسجة المفصلية في هشاشة العظام. ومع ذلك ، لا يزال من غير المعروف ما إذا كانت تعمل بشكل مستقل عن بعضها البعض أو هناك تسلسل هرمي وظيفي بينهما. على نماذج من هشاشة العظام في الحيوانات تبين أن IL-1 الحصار يمنع بشكل فعال تدمير الغضروف المفصلي، في حين أن الحصار المفروض على TNF-ألفا يؤدي إلى إضعاف التهاب في أنسجة المشتركة. في الغشاء الزليلي ، وجد السائل الزليلي وغضروف المرضى ، زيادة تركيز كل من السيتوكينات. وغضروفية قادرة على زيادة تركيب البروتياز ليس فقط (تقوم ال MMPs وأساسا AP)، ولكن أيضا الكولاجين بسيطة مثل أنواع الأول والثالث، وكذلك الحد من تخليق أنواع الكولاجين الثاني والتاسع والبروتيوغليكان. هذه السيتوكينات تحفز أيضا أنواع الأكسجين النشطة والوسطاء الالتهابية مثل PGE ₂. نتيجة هذه التغييرات الجزيئية في الغضروف المفصلي مع هشاشة العظام هو عدم كفاءة عمليات الإصلاح ، مما يؤدي إلى مزيد من تدهور الغضروف.

السيتوكينات الموالية للالتهابات المذكورة أعلاه تعدل عمليات تثبيط / تفعيل MMP في هشاشة العظام. على سبيل المثال، قد يكون توسط في اختلال التوازن بين مستويات TIMP-1 وتقوم ال MMPs في الغضروف في هشاشة العظام عن طريق IL-الملكية الفكرية، لأن الدراسة في المختبر أظهرت أن زيادة تركيزات IL-1beta يقلل من تركيز TIMP-1 و MMP زادت التوليفية التي غضروفية. يتم تشكيل توليف AP أيضًا بواسطة IL-1beta. التحفيز في المختبر غضروفية من الغضروف المفصلي مع IL-1 vyzyvet الزيادة تعتمد على الجرعة في التوليف وانخفاض حاد AP توليف PAI-1. قدرة IL-1 على تقليل تخليق IAP-1 وتحفيز توليفة AP هي آلية قوية لتوليد البلازمين وتفعيل MMP. بالإضافة إلى ذلك ، البلازمين ليس مجرد إنزيم ينشط الإنزيمات الأخرى ، بل إنه أيضًا جزء من عملية تحلل الغضروف عن طريق التحلل المباشر للبروتينات.

ويتم تصنيع IL-الملكية الفكرية باعتبارها كتلة السلائف الخاملة 31 دينار كويتي (ما قبل IL-IP)، AZAT، بعد انشقاق من الببتيد إشارة، يتم تحويل إلى خلوى نشط من وزن 17.5 دينار كويتي. في أنسجة المفاصل، بما في ذلك الغشاء الزليلي والسائل الزليلي من الغضروف المفصلي، IL-IP الكشف عنها في شكل نشط، وفي الدراسات المجراة أظهرت قدرة الغشاء الزليلي في هشاشة العظام تفرز هذه خلوى. بعض البروتياز السيرين قادر على تحويل ما قبل IL-ip إلى شكله الحيوي. في الثدييات، وجدت هذه العقارات في البروتيني واحد فقط، والذي ينتمي إلى عائلة من الإنزيمات السيستين aspartatspetsificheskih يسمى إنزيم (IKF أو كاسباس 1) تحويل IL-1P. هذا الإنزيم قادر على تحويل pre-IL-ip بشكل خاص إلى IL-ip "الناضجة" النشطة بيولوجيا مع كتلة من 17.5 كيلو دالتون. IKF هو أنزيم مع كتلة جزيئية من 45 كيلو دالتون (p45) ، والتي تتمركز في غشاء الخلية. بعد الانشقاق التحلل البروتيني للبريزيمات p45 لتشكيل وحدتين فرعيتين ، والمعروفة باسم p10 و p20 ، والتي تتميز بالنشاط الأنزيمي.

يتم تصنيع TNF-a أيضًا كمؤشر مرتبط بغشاء بقدار 26 كيلو دالتون ؛ من خلال الانقسام البروتيني ، يتم إطلاقه من الخلية كشكل فعال قابل للذوبان مع كتلة من 17 كيلو دالتون. يحدث الانشطار البروتيني بواسطة إنزيم TNF-a-converting (TNF-KF) ، الذي ينتمي إلى عائلة adamalysins. وجد AR أمين والمؤلفون المشاركون (1997) زيادة في التعبير عن mRNA TNF-CF في الغضروف المفصلي للمرضى المصابين بهشاشة العظام.

يتم التوسط في التنشيط البيولوجي للخلايا الغضروفية والسينوفيتوسيل IL-1 و TNF-a من خلال الارتباط بمستقبلات محددة على سطح الخلايا - IL-R و TNF-R. بالنسبة لكل سيتوكين ، تم تحديد نوعين من المستقبلات: IL-IP من النوعين I و II و TNF-P I (p55) و II (p75). لنقل الإشارات في خلايا الأنسجة المشتركة ، يستجيب IL-1PI و p55. يحتوي IL-1P type I على تقارب أعلى قليلاً لـ IL-1beta من IL-1a ؛ IL-1P من النوع الثاني - على العكس من ذلك ، لديه تقارب أكبر لـ IL-1a من IL-ip. ويبقى من غير الواضح ما إذا كان النوع II من IL-IP يمكن أن يتوسط إشارات IL-1 أو أنه يعمل فقط على منع تكافؤ IL-1 بشكل تنافسي لنوع IL-1PI. في chondroits والخلايا الليفية الزليلي في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام ، تم العثور على عدد كبير من IL-1PI و p55 ، والذي يفسر بدوره حساسية عالية من هذه الخلايا للتحفيز مع السيتوكينات المناسبة. هذه العملية تؤدي إلى زيادة في إفراز الإنزيمات البروتينية ، وإلى تدمير الغضروف المفصلي.

لا يتم استبعاد مشاركة IL-6 في العملية المرضية في هشاشة العظام. يستند هذا الافتراض على الملاحظات التالية:

• IL-6 يزيد من عدد الخلايا الالتهابية في الغشاء الزليلي ،
• IL-6 يحفز تكاثر الخلايا الغضروفية ،
• يقوم IL-6 بتحسين تأثيرات IL-1 في زيادة تخليق MMP وتثبيط تركيب بروتيوجليكان.

ومع ذلك، IL-6 غير قادرة على حمل إنتاج TIMP، ولكن لا يؤثر بالتالي يعتبر إنتاج تقوم ال MMPs أن هذا خلوى تشارك في عملية احتواء تدهور بروتين الغضروف المفصلي، والتي تنفذ من خلال آلية التغذية المرتدة.

ممثل آخر من الأسرة IL-6 هو LIF - خلوى، الذي تنتجه غضروفية تم الحصول عليها من المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام، ردا على التحفيز عن طريق السيتوكينات الموالية للالتهابات IL-الملكية الفكرية وTNF-أ. تحفز LIF ارتشاف بروتيوغليكان الغضروف ، وكذلك تركيب MMP و NO الإنتاج. دور هذا السيتوكين في هشاشة العظام غير مفهومة تمامًا.

IL-17 هو منديل ثلاثي الأبعاد 20-30 كيلو دالتون لديه عمل شبيه ب IL-1 ، لكنه أقل وضوحا بكثير. IL-17 يحفز التوليف والإفراج عن عدد من السيتوكينات الموالية للالتهابات، بما في ذلك IL-الملكية الفكرية، TNF-لذلك، IL-6 وتقوم ال MMPs في الخلايا المستهدفة، مثل الضامة الإنسان. بالإضافة إلى ذلك ، يحفز IL-17 أي إنتاج مع chondrocytes. مثل LIF ، تم دراسة دور IL-17 في التسبب في OA القليل.

تلعب الراديكالية الحرة غير العضوية دوراً هاماً في تدهور الغضروف المفصلي بواسطة OA. Chondrocytes التي تم الحصول عليها من المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل تنتج أكثر NO بشكل عفوي وكذلك بعد التحفيز مع السيتوكينات الموالية للالتهابات بالمقارنة مع الخلايا الطبيعية. تم العثور على محتوى عالي في السائل الزليلي ومصل المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل - نتيجة زيادة التعبير وتوليف سينسيز لا يسببها (hNOC) ، وهو إنزيم مسؤول عن أي إنتاج. في الآونة الأخيرة ، تم استنساخ الحمض النووي من HNOC chondrocyte محددة ، تم تحديد تسلسل الأحماض الأمينية من الانزيم. يشير تسلسل الأحماض الأمينية إلى هوية 50٪ وتشابه 70٪ إلى حد معين للـ HNOC للبطانة والأنسجة العصبية.

يمنع NO تركيب جزيئات كبيرة من ECM من الغضروف المفصلي ويحفز تركيب MMP. علاوة على ذلك ، يرافق زيادة في إنتاج أي انخفاض في تخليق المضاد IL-IP (IL-1RA) بواسطة الخلايا الغضروفية. وبالتالي ، فإن الزيادة في مستوى IL-1 وانخفاض في IL-1 RA يؤدي إلى فرط تنبيه NO من chondrocytes ، الأمر الذي يؤدي بدوره إلى زيادة تدهور مصفوفة الغضروف. كانت هناك تقارير عن وجود تأثير علاجي في الجسم الحي من مثبط انتقائي في hNOC على تطور هشاشة العظام التجريبية.

يمكن لمثبطات السيتوكينات الطبيعية تثبيط ارتباط السيتوكينات مباشرة بمستقبلات أغشية الخلايا ، مما يقلل من نشاطها الموالي للالتهاب. يمكن تقسيم مثبطات السيتوكينات الطبيعية إلى ثلاث فئات وفقًا لطريقة عملها.

تشتمل الفئة الأولى من المثبطات على مضادات المستقبلات ، التي تمنع ربط الربيطة بمستقبلاتها بالتنافس على موقع الربط. وحتى الآن ، يوجد مثل هذا المانع فقط لـ IL-1 - وهذا هو المانع التنافسي المذكور أعلاه لنظام IL-1 / ILIP IL-1 PA. كتل IL-1 RA العديد من الآثار التي لوحظت في أنسجة المفاصل في التهاب المفاصل، بما في ذلك تركيب البروستاجلاندين من قبل خلايا الزليلي، وإنتاج كولاجيناز التي كتبها غضروفية وتدهور الغضروف المفصلي في مجلس الوزراء.

يتم اكتشاف IL-1PA في أشكال مختلفة - واحد قابل للذوبان (rIL-1PA) واثنين من بين الخلايا (-IL-LPAI و μIL-1APAP). إن تقارب الشكل القابل للذوبان لـ IL-1RA هو 5 أضعاف شكل الأشكال بين الخلايا. على الرغم من البحث العلمي المكثف ، تبقى وظيفة الأخير غير معروفة. Eksperimety في المختبر أظهرت أن تثبيط نشاط IL-1beta التركيز المطلوب من IL-1Pa 10-100 مرات تجاوز الحد في ظروف في الجسم الحي يتطلب زيادة ألف مرة في تركيز IL-1Pa. هذه الحقيقة يمكن أن تفسر جزئيا النقص النسبي لـ IL-1 RA و الـ IL-1 الزائد في المرضى المصابين بهشاشة العظام.

الطبقة الثانية من المثبطات الطبيعية للسيتوكينات ممثلة بمستقبلات قابلة للذوبان من السيتوكينات. مثال على هذه المثبطات في البشر المتعلقة التسبب في هشاشة العظام هي pIL-1P و pp55. مستقبلات سيتوكين القابلة للذوبان هي أشكال مبتورة من المستقبلات الطبيعية ، ملزمة للسيتوكينات ، فهي تتداخل مع ارتباطها بالمستقبلات المرتبطة بالغشاء للخلايا المستهدفة ، وتعمل بآلية التنافس التنافسي.

السليفة الرئيسية للمستقبلات القابلة للذوبان هي IL-1PP ذات الغشاء المحدد. يختلف تقارب rIL-IP فيما يتعلق بـ IL-1 و IL-1 PA. وبالتالي ، فإن pIL-1PH له ميل أكبر لـ IL-1p من IL-1 PA ، ويظهر pIL-1PI تقاربًا أكبر لـ IL-1RA من IL-ip.

بالنسبة لـ TNF أيضًا ، هناك نوعان من المستقبلات القابلة للذوبان - pp55 و pp75 ، مثل مستقبلات IL-1 القابلة للذوبان ، يتم تكوينها بواسطة "الإغراق" (الإغراق). في الجسم الحي ، تم العثور على كل من المستقبلات في أنسجة المفاصل المصابة. يناقش دور مستقبلات TNF القابلة للذوبان في التسبب في الإصابة بالتهاب المفاصل العظمي. ويعتقد أن في تركيزات منخفضة أنهم استقرار هيكل ثلاثي الأبعاد من TNF وزيادة العمر النصفي للخلوى النشطة بيولوجيا، في حين أن تركيزات عالية من PP55 وPP75 قد يقلل من نشاط TNF من العداء تنافسية. على ما يبدو ، يمكن أن يعمل pp75 كحامل TNF ، مما يسهل ربطه بالمستقبل المرتبط بالغشاء.

تمثل الطبقة الثالثة من المثبطات الطبيعية للسيتوكينات من قبل مجموعة من السيتوكينات المضادة للالتهابات ، والتي تشمل TGF-beta ، IL-4 ، IL-10 و IL-13. السيتوكينات المضادة للالتهابات تقلل من إنتاج المؤيد للالتهابات ، وكذلك بعض البروتياز ، وتحفز إنتاج IL-1RA و TIMP.