الجوانب الوراثية والتمثيل الغذائي من التسبب في هشاشة العظام

دور العوامل الميكانيكية في التسبب في هشاشة العظام هو لا شك فيه ، ولكن هناك بيانات مقنعة أن بعض أشكال هشاشة العظام ورثت وفقا لقوانين مندل. يمكن تقسيم osteoarthropathies الوراثية إلى:

• osteoarthrosis الابتدائي المعمم (PGOA) ،
• اعتلال المفاصل المرتبطة بالبلورات ،
• هشاشة العظام سابق لأوانه بسبب خلل التنسج العظمي الوراثي.

في عام 1803 م وصف هوبردن "عقدة كثيفة قليلاً ، حجم حبة صغيرة" على السطح الخلفي للمفاصل بين السلامية البعيدة للفرشاة. هذه الميزة ، وفقا للمؤلف ، يميز هشاشة العظام من أمراض المفاصل الأخرى ، بما في ذلك النقرس. قام J. Hayagarth (1805) بتوسيع الوصف السريري لعقد Geberden ، مشيرا إلى ارتباطها المتكرر مع التهاب المفاصل من التعريب الأخرى. ووصف بوشار كذلك العقد المماثلة على السطح الظهري للمفاصل بين السلامية القريبة من اليدين. باستخدام مصطلح "Heberden and Bushard nodes" ، شارك دبليو أوسير "التهاب المفاصل الضخامي" و "التهاب المفاصل" (1909). في عام 1953 ، اكتشف RM Stecher و H. Hersh توزيع عقد Heberden بين أفراد العائلة وخلصوا إلى أنها موروثة بطريقة جسمية قاهرة. بعد اكتشاف RM Stecher و H. Hersh ، كشفت الدراسات عن ارتباط عقد Geberden و Bushard مع الآفات التنكسية للمفاصل الأخرى. اقترح واستنادا ندى الفحص السريري وHLA-الكتابة، JS لورانس (1977)، JS لورنس وآخرون (1983) وجود وراثة عديدة الجينات، بدلا من وجود خلل جين واحد.

يختلف الطيف المظهري للالتهاب العظمي الوراثي بشكل كبير من الأشكال الخفيفة التي تظهر سريريًا فقط بعد الوصول إلى مرحلة البلوغ المتأخرة ، إلى أشكال شديدة جدًا تظهر في مرحلة الطفولة. تقليديا ، تم تصنيف جميع هذه الأشكال على أنها هشاشة العظام الثانوية. ومن المعروف الآن أن لبعض هذه الظواهر هو تحور الجينات المكودة الغضروف المفصلي الجزيئات ECM أن يعطل سلامة مصفوفة الغضروف وغضروفية انتشار وتنظيم التعبير الجيني. تمثل هذه الأمراض الوراثية مجموعة فرعية معينة من هشاشة العظام ، والتي تختلف عن هشاشة العظام الثانوية.

الاختلافات بين هشاشة العظام الوراثية والثانوية (وفقًا لـ Williams CJ و Jimenez SA ، 1999)

	هشاشة العظام وراثي	هشاشة العظام الثانوية
علم أسباب الأمراض	تحور الجينات المعبر عنها في الغضروف المفصلي	مختلف الأمراض الوراثية والمكتسبة
المرضية	تلف المكونات الهيكلية أو الوظيفية للغضروف المفصلي	المظاهر الثانوية للمرض ، لا تؤثر دائما على الغضروف المفصلي فقط
علاج	العلاج الجيني المحتمل لتصحيح العيب الجيني	علاج المرض الأساسي

Chondrodysplasia / osteochondrodysplasia - مجموعة من الأمراض غير المتجانسة سريريا تتميز النمو والتطورات الشاذة من الغضروف المفصلي ولوحة النمو. بعض HD / OXD يؤدي إلى التطور المبكر للالتهاب المفاصل ، تتميز سريريا من خلال مسار شديد. فيما بينها ، يمكن تمييز الأمراض التالية:

• خلل التنسج spondyloepiphysial (SED) ،
• متلازمة المستقيم ،
• كنيسنا النمو الشاذ،
• خلل التنسج الشعاعي المتعدد (MED) ،
• تشوش الغضروف الميتافيزيقي (MHD) ،
• بعض خلل التنسج otton-spondylo-metaepiphysial (OSMED).

خلل التنسج الوراثي يتميز بالظهور المبكر للالتهاب العظمي المفصلي (وفقًا لـ Williams CJ و Jimenez SA ، 1999)

مرض	مكان	نوع الوراثة	الجين المتحور	نوع الطفرة
OA المبكر مع بداية ظهور SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	من	COL2A,	استبدال القاعدة ، الإدراج ، الحذف
متلازمة ساكلر (STL1)	12q13.1-q13.2	من	COL2A1	استبدال القاعدة ، الإدراج
متلازمة Stickler (STL2)	6r21.3	من	COLA	الإدراج ، الحذف
متلازمه المتلازمه	1r21	من	COLA	استبدال القاعدة
متلازمة فاغنر	12q13.1-q13.2	من	كوا،	استبدال القاعدة
OSMED	6r21.3	AP	COLA	استبدال القاعدة
متلازمة مارشال	1r21	من	COLA	أدخل
خلل التنسج الإسهال	12q13.1-q13.2	من	COLA	الإدراج ، الحذف
M3fl(EDM1)	19r13.1	من	COMP	استبدال القاعدة
BIP (EDM 2)	1r32.2-rZZ	من	COLA	أدخل
شمدا MXX (MCDS)	6q21-q22.3	من	COLA	استبدال القاعدة ، الحذف
MXD Yansena (MCDJ)	Zr21.2 r21.3	من	PTHR،	استبدال القاعدة

* بين قوسين هي رموز الموقع. م - جسمية سائدة ؛ AR هو وراثي جسمي متنحي.

خلل التنسج spondyloepiphysial

Spondiloepifizialnye النمو الشاذ (DMS) تتضمن مجموعة غير متجانسة من الأمراض مع الميراث المهيمنة راثي يتميز نمو غير طبيعي من الهيكل العظمي المحوري والتغيرات الثقيلة من المشاش من العظام الطويلة، وغالبا ما يسبب التقزم. في كثير من الأحيان ، من الصعب سريريا SED ، يرافقه تقصير في الجسم وأطراف أقل.

في أشكال SED التي تظهر في سن متأخرة ، غالباً ما يتغير النمط الظاهري قليلاً وقد لا يظهر سريريًا حتى مرحلة المراهقة ، عندما يتطور التهاب المفاصل الشديد. قد يتجلى تشوه العمود الفقري القطني عن طريق تضييق الأقراص الفقرية ، و platipondylia و kyphoscoliosis غير ذات دلالة. أيضا ، هناك حالات شاذة من المشاش في المفاصل الطرفية والتغيرات التنكسية المبكرة فيها. العلامة الأكثر ثباتا لآفة المفاصل المحيطية هي تسطيح الأسطح المفصلية للكاحلين ومفاصل الركبة ، وكذلك تسطيح الأخدود اللولبي لعظم الفخذ. في كثير من الأحيان توجد حالات شاذة في الرأس والعنق لعظم الفخذ مع تطور هشاشة العظام في مفصل الورك ، والذي يظهر في مرحلة المراهقة.

يرجع ذلك إلى حقيقة أن نوع الكولاجين II - المكون الرئيسي للECM من غضروف زجاجي وقد اقترح أن سبب EDS يتم ترميز COL1A الجينات. أول وصف وجود صلة جينية بين النمط الظاهري من هشاشة العظام في وقت مبكر المرتبطة أواخر كشوف SED، ونوع بروكولاغين COL II الجين ₂ A، ينطبق على عامي 1989 و 1990 لاول مرة طفرة COL ₂ A، مع أقارب يعانون من هشاشة العظام في وقت مبكر المرتبطة أواخر كشوف ااا ، تشعر بالقلق من استبدال قاعدة Arg519> Cys. حتى الآن ، تم تحديد أربع عائلات لديها طفرات مماثلة. العثور على أفراد العائلات الأخرى مع OA في وقت مبكر وسهلة تتدفق EDS الكشف عن استبدال قاعدة Arg75> السيستئين، على الرغم من SED-النمط الظاهري في أعضاء هذه الأسرة ليست على غرار النمط الظاهري للأسرة مع استبدال أرجينين إلى السيستين في موقف 519. وممثلي الأسر التي لديها EDS أيضا طفرات أخرى COL ₂ A-Gly976> Ser، Gly493> Ser. J. سبرانغر وآخرون (1994) استخدم مصطلح "نوع 11 kollagenopatii" لوصف الأمراض الوراثية الغضروف الابتدائي نوع الطفرة II COL1A بروكولاغين الجينات.

الشكل الكلاسيكي لمتلازمة Stickler

تم وصفه لأول مرة في عام 1965 من قبل GB Stickler والمؤلفين المشتركين ، الذين أطلقوا عليه اعتلال العين المفصلي الوراثي. يتميز متلازمة جي بي التي وصفتها المتلازمة بتلف جهاز الرؤية ومرض مفصلي تنكسي حاد ، والذي عادة ما يتطور في العقد الثالث أو الرابع من العمر. هذا هو مرض سائد جسمي قاهر ، هو انتشار ما يقرب من 1 لكل 10،000 من الأطفال حديثي الولادة. تشمل الصورة السريرية للمرض قصر النظر ، والصمم التدريجي ، والحنك المشقوق ، ونقص تنسج الفك السفلي (شذوذ بيير روبن) ونقص تنسج عديم الغدد. في فترة حديثي الولادة على الصور الشعاعية للمرضى الذين يعانون من متلازمة من Stickler ، هناك المشاشات الموسعة ، أساسا الساق القريبة الفخذية والبعيدة. في عملية النمو ، يتطور خلل التنسج للمشاشية ، والذي يتجلى في عدم انتظام تحجر المشاش والتغيرات التنكسية اللاحقة.

منذ تم التعبير عن COL ₂ A في الغضروف المفصلي والجسم الزجاجي لمقلة العين ، فإن ظهور متلازمة Stickler كان مرتبطا بعلم الأمراض في هذا الجين. ومع ذلك، فقد أظهرت دراسة العديد من الأسر التي لديها متلازمة المتمسك أنه ليست كل العائلات المرض يرتبط COL ₂ A. هذا الشكل من المرض يسمى النوع الأول المتمسك متلازمة (رمز STL1 مكان).

يختلف طيف المظاهر السريرية لمتلازمة المستصعب على نطاق واسع ، في الوقت الحاضر تم تحديد العديد من الطرز الظاهرية. من بينها - متلازمة فاغنر ، والتي تتميز بانتشار هزيمة مقلة العين. OA في متلازمة فاغنر لا تتطور في الواقع ، على الرغم من أن طفرة الجين COL ₂ A ، (استبدال قاعدة Gly67> Asp) يتم الكشف عنها في المرضى . لا يزال من غير الواضح لماذا تحلل هذه الطفرة "كول" فقط وظيفة الجسم الزجاجي ولا تؤثر على الغضروف الهياليني.

شكل آخر من متلازمة Stickler هو ما يسمى بالمصنف الهولندي ؛ يتميز جميع المظاهر الكلاسيكية للمتلازمة باستثناء الأضرار التي لحقت جهاز الرؤية. أظهرت HG برونر وآخرون (1994) أن المتمسك الهولندية متلازمة النمط الظاهري المرتبطة الجين تحور COL، A ₂ : الطفرة السائدة هي حذف 54 أزواج قاعدة تليها حذف اكسون M.Sirko-Osadsa وآخرون (1998) عن أسرة أخرى وصف لا علاقة للمؤلفين السابقة، مع النمط الظاهري مماثلة وCOL طفرة جينية، و ₂ (حذف 27 أزواج القاعدة)، والتي تدعم البيانات HG برونر وآخرون (1994). يسمى هذا المتغير نوع متلازمة II من Stickler (رمز موقع STL1).

في الآونة الأخيرة ، تم العثور على المركز الثالث لمتلازمة Stickler في أفراد الأسرة مع أمراض شرايين الجسم الزجاجي والشبكية ، والتي تختلف بشكل ملحوظ phenotypically من التغييرات التي لوحظت في النسخة "الكلاسيكية" من متلازمة. وجد ممثلو هذه العائلة طفرة في الجين COL2A | (استبدال قواعد Gly97> فال). بالطبع ، لتأكيد نتائج AJ ريتشاردز والمؤلفين المشاركين ، هناك حاجة إلى أوصاف جديدة لحالات مثل هذا النمط الظاهري والنمط الوراثي لمتلازمة Stickler.

منذ فترة طويلة نوقشت مسألة الربط بين متلازمة مارشال والنسخة الكلاسيكية لمتلازمة سكلير. تصنف متلازمة مارشال الآن على أنها نمط ظاهري منفصل يرجع أساسا إلى تشوه أكثر وضوحا للهيكل العظمي للوجه ، على الرغم من أن تلف المفصل المحيطي مشابه لمتلازمة النوع الأول. في متلازمة مارشال ، يبدأ التهاب المفاصل في مفاصل الركبة والعمود الفقري القطني العجزي بعد 30 عامًا. سبب المتلازمة هو طفرة جينة كولاجين IX من النوع COL _n A1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

وقد وصفت هذا النمط الظاهري في عائلة هولندية، وأعضاء والتي التغيرات التنكسية في المفاصل، تشبه هشاشة العظام تظهر في مرحلة المراهقة، ويؤثر بشكل رئيسي، والورك والركبة والكوع والكتف المفاصل. كما وجدت ملامح الوجه مميزة، وزيادة قعس قطني، وزيادة المفاصل بين السلامية، وفقدان السمع، ومع ذلك، لم تكشف عن أي تشوهات الجهاز من رؤية (Vikkula M. وآخرون، 1995). ووجد الباحثون طفرة في الجين ترميز _{2 -} سلسلة من الكولاجين II نوع COL ،، ₂.

خلل التنسج الإسهال

ويتميز باختصار الجذع والأطراف ، تسطيح الوجه والظهر من الأنف والجحوظ والشذوذ الشديد في المفاصل. في المرضى الذين يعانون من متلازمة كنين ، تستمر المفاصل ، عادة كبيرة من الولادة ، في الزيادة في مرحلة الطفولة والمراهقة المبكرة. كما أنها في كثير من الأحيان يمكن الكشف عن قصر النظر ، وفقدان السمع ، والشق الحنك ، حنف القدم. غالبية المرضى يصابون بتغيرات تنكسية شديدة مبكرة ، خاصة في مفاصل الركبة والورك. على roentgenograms من العمود الفقري ، يتم الكشف عن تسطيح واستطالة كبيرة من الهيئات الفقري ، platipondylia ،. يتم تشويه العظام الأنبوبية الطويلة كدمبل ، تباطؤ التحجر من المشاش تباطأ. في مفاصل اليدين ، يتم تسطيح المشعرات وتضيق المفاصل. الغضروف المفصلي هو لينة ، يتم تقليل مرونته. Histystically ، يتم العثور على الخراجات الكبيرة (من أعراض "الجبن السويسري") في ذلك. سبب متلازمة Knyst هو طفرة لجين procollagen II من نوع COb2A1.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

خلل التنسج المشاشي المتعدد (MED)

مجموعة غير متجانسة من الأمراض التي تتميز نمو غير طبيعي لوحات نمو العظام الطويلة، وكذلك في وقت مبكر (كشوف في مرحلة الطفولة) هشاشة العظام الشديد الذي يؤثر على كل من محوري والمفاصل الطرفية (عادة الركبتين والوركين والكتفين ومفاصل اليدين). DER سريريا تجلى الألم والتيبس في المفاصل، وتغير في المشية. المرضى الذين يعانون من DER أيضا يحمل تغييرات طفيفة في العمود الفقري (درجات تسطيح الهيئات الفقري متفاوتة)، وأحيانا العمود الفقري سليمة. ويتميز هذا أيضا من قبل مرضى قصر القامة، على الرغم من التقزم أمر نادر الحدوث. لا يتأثر الجهاز الرؤية. تشمل DER عدة خيارات، مثل فيربانكس والتضليع النمط الظاهري.

يتم توارث MED في نوع سائد جسيم مع درجات متفاوتة من الاختراق. منذ السمة المميزة لDER لوحة epiphyseal النمو الشاذ، فقد قيل أن سبب هذه الجينات المعيبة هي الجزيئات ترميز النمو الشاذ لوحة نمو الغضروف. وتبين أن ثلاثة مواقع على الأقل مرتبطة بالنمط الظاهري لـ DER. بحث E.J. ويفر آخرون (1993)، JT هشت وزملاء العمل (1992) استبعادها من "المجرمين" الجينات DER الكولاجين أنواع الثاني والسادس، والبروتين جوهر البروتيوغليكان واقتران البروتين الغضروف. وجد JT هشت وزملاء العمل (1993)، R. Oehelmann وآخرون (1994) وجود ارتباط بين DER وعلى مقربة سريريا بها psevdoahondroplazii متلازمة والمنطقة pericentromeric من كروموسوم 19. حددت الدراسات اللاحقة طفرة من الجينات ترميز البروتين مصفوفة قليلة القسيمات البروتين (OMPC) في ثلاثة مرضى مع EDR (رمز موضع EDM1). وبما أن جميع الطفرات الثلاث وقعت في منطقة الجين ترميز OMPH نطاق ملزم الكالسيوم ربما هي وظيفة ملزم الكالسيوم من هذا البروتين ضروري لالتطور الطبيعي للوحة نمو الغضروف.

MD بريغز وآخرون (1994) عن أسرة مكونة من هولندا، DER-النمط الظاهري الذي كان مرتبطا مع جزء من كروموسوم 1، التي تضم واحدة من الجينات من نوع COL1A1 IX الكولاجين (EDM موضع رمز ₂ ). من الجدير بالذكر أن الطفرة التي تم العثور عليها كانت أول دليل على دور نوع الكولاجين من نوع IX على سطح ألياف الكولاجين II في الحفاظ على سلامة الغضروف الزجاجي. أظهرت دير M. وآخرون (1995) أن النمط الظاهري من فيربانكس وراثيا لا يرتبط بأي مكان EDM ،، لا مكان EDM ₂ ، الذي أكد عدم تجانس DER.

خلل التنسج الغضروفي الميتافيزيقي (MHD)

غير المتجانسة (وصفها أكثر من 150 نوعا) مجموعة من الاضطرابات الموروثة من غضروف زجاجي، والذي يتجلى سريريا هشاشة العظام في وقت مبكر. تتميز MCH بالتغييرات في العظام الميتافيزيقية. سريريا ، يتجلى ذلك من خلال النمو المنخفض ، تقصير الأطراف ، انحناء الساقين ، مشية "البطة". أيضا ، تظهر على المرضى الذين يعانون من MHD علامات على الأضرار التي لحقت الأنظمة الأخرى (على سبيل المثال ، الجهاز المناعي والجهاز الهضمي). الفوضى الملحوظ من لوحة نمو الغضروف الذي انتشرت مجموعات واضحة تشريحيا وغضروفية الضخامي، وتحيط بها حواجز سميكة ومصفوفة غير منظمة، والغضاريف اختراق nekaltsifitsirovannogo في العظم تحت الغضروف.

متلازمات يانسن وشميد وماكوسيك هي MHD المدروسة جيدا. وهي متشابهة في ملامح الشذوذ العظمي ، ولكنها تختلف في شدتها (متلازمة يانسن متلازمة McKusick-Schmid). والأكثر شيوعًا هو متلازمة شميد (رمز موضع MCDS) ، والذي يتوارثه النوع المهيمن الجسمي. متلازمة الأشعة السينية تتجلى ورك اء، وتقصير وانحناء العظام الأنبوبية، وتشوه من كراديس كوب (معبرا أكثر قريب من عظم الفخذ البعيدة). تلاحظ التغييرات الأكثر وضوحا في لوحات النمو من العظام أنبوبي طويل.

تم وصف ما لا يقل عن 17 طفرة مختلفة من جين الكولاجين نوع X في المرضى الذين يعانون من متلازمة شميد. يتم التعبير عن نوع الكولاجين X في الخلايا الغضروفية المتضخمة من لوحات النمو ، وربما يشارك في عمليات التحجر. وبالتالي ، فإن طفرة نوع X-collagen-encoding لجين COb2A1 هي السبب الأكثر احتمالية لمتلازمة شميد.

الأطفال الذين يعانون من متلازمة يانسن لديهم فرط كالسيوم الدم ، وكذلك مستوى مرتفع من الفوسفات في البول ، وانخفاض في مستوى هرمون الغدة الدرقية (PG) والبيبتيد مرتبط PG. مع شذوذ هذا الأخير ، على الأرجح ، ظهور متلازمة يانسن. في عام 1994 ، نشر AS Karaplis والمؤلفين المشاركين نتائج الدراسة الأصلية. بعد أن يتم تدمير الجين الذي يشفر الببتيد المرتبط بـ PG في الخلايا الجذعية لأجنة الفئران ، فإن الفئران التي تفتقر إلى هذا الأليل تموت مباشرة بعد الولادة. كان لديهم شذوذ في تطوير العظم تحت الغضروف ، وهو انتهاك لنمو الغضروف ، وانخفاض في انتشار الخلايا الغضروفية. في عام 1995 ، أفاد E. Schipani و المؤلفون المشاركون عن طفرة متغايرة من جين مستقبلات الببتيد المرتبط بـ PG في مريض مصاب بمتلازمة يانسن. تألفت الطفرة في استبدال قاعدة Gys223> Arg ، والتي أدت إلى تراكم cAMP. هذا يعني أن الحامض الأميني في الموقف 223 يلعب دورا حاسما في نقل الإشارات. في وقت لاحق ذكر E. Schipani والمؤلفين المشاركين (1996) ثلاثة مرضى آخرين يعانون من متلازمة يانسن ، وكان اثنان منهم لديهم طفرة مماثلة ، والثالث لديه استبدال TruA10> برو .

هشاشة العظام الابتدائي المعمم 

الشكل الأكثر شيوعا من التهاب المفاصل وراثي المعمم الرئيسي هو هشاشة العظام (الشراكة التعدين أفريقيا)، الذي كان أول من وصفه بأنه علم تصنيف الأمراض منفصل JH Kellgren R. مور وفي عام 1952 والسريرية الأولية هشاشة العظام المعمم مميزة مظهر العقد بوشار وهيبردين، آفة عديد المفاصل. يتميز التهاب المفاصل المعمم الابتدائي بحلول وقت مبكر من بداية التهاب المفاصل ومظهر السريع لتقدم له. الأشعة السينية هشاشة العظام المعمم الأساسي لا يختلف عن هشاشة العظام غير وراثي. على الرغم من أن مسألة etiopathogenesis هشاشة العظام المعمم الأساسي ما زال قيد النقاش، وقد أثبتت الدراسات دورا هاما في الاستعداد الوراثي في حدوث وتطور هشاشة العظام المعمم الأساسي.

لذلك، JH Kellgren وآخرون (1963) وجدت العقد Busharai هيبردين في 36٪ من الأقارب الذكور، و 49٪ من قريبات، في حين كانت الأرقام على التوالي 17 و 26٪ في عموم السكان. في الأشخاص الذين يعانون من هشاشة العظام المعمم الأساسي ، غالباً ما يتم الكشف عن النمط HLA A1B8 والنمط الهيكلي MZ لـ1-antitrypsin. في دراسة كلاسيكية من التوائم TD سبيكتور وزملاؤه (1996) نفذت X-راي في الركبة ومفاصل اليدين في 130 واحد و 120 من الإناث التوأم ثنائي الزيجوت لوجود التغييرات المميزة لهشاشة العظام. وقد تبين أن التوافق الأدلة الشعاعية هشاشة العظام كانت جميع المواقع 2 أضعاف أعلى في التوائم الزيجوت الواحدة مقارنة مع العوامل الوراثية تساهم ثنائي الزيجوت وتتراوح من 40 إلى 70٪. أظهر هشاشة العظام عقيدية دراسة أجريت GD رايت وآخرون (1997) بداية مبكرة من المرض، وشدة وارتباط سلبي عالية تتراوح أعمارهم ما بين ظهور المرض في سن المرضى وذويهم من الحمل.

بين اعتلال المفاصل المرتبطة بالبلورات ، ترسب بلورات حمض اليوريك والبلورات التي تحتوي على الكالسيوم في تجويف المفاصل لديه استعداد الأسرة.

اعتلال مفصلي مرتبط بالبلورات وراثي (وفقا لويليام ، سي جيه وجيمينيز سا ، 1999)

مرض	مكان	نوع الوراثة	الجين المتحور	نوع الطفرة
النقرس (HPRT) *	Xq27	المرتبطة بالكروموسوم X	HPRT1	استبدال القاعدة ، الحذف
النقرس (PRPS)	Xq22-q24	المرتبطة بالكروموسوم X	PRPS1	استبدال القاعدة
الاعتلال المفصلي للبيروفوسفات الأساسي (CCAL1)	5r15.1-r15.2	من	؟	؟
الاعتلال المفصلي Pyrophosphate المرتبط بالبدايات المبكرة لـ 0A (CCAL2)	8Q	من	؟	؟

* بين قوسين هي رموز الموقع. م هو صبغية سائدة.

في عام 1958 ، قدم د. Zintann S. Sitaj أوصافا سريرية لعلم الأمراض ، والتي أطلقوا عليها اسم "الكوندرا الكلسية" في 27 مريضا. ينتمي معظم المرضى إلى خمس عائلات ، والتي أشارت إلى وجود عنصر وراثي في التسبب في حدوث المرض. في وقت لاحق ، ذكرت D. McCarty و JL Hollander (1961) اثنين من المرضى الذين يشتبهون النقرس مع ترسب بلورات غير دائمة في تجويف المفاصل. كشف الفحص بالأشعة السينية عن تكلس غير طبيعي للغضروف الزجاجي للعديد من المفاصل.

الأشعة السينية بيروفوسفات مرض ثنائي الهيدرات الكريستال ترسب المفاصل بيروفوسفات الكالسيوم أو يشبه OA متفرقة، ومع ذلك، فإنه غالبا ما يؤثر على المفاصل، ليست نموذجية لosteoartrozaa الأشكال التقليدية (على سبيل المثال، السلامية، شعاع الزورقي شعبة الركبة الرضفة الفخذ). عندما بيروفوسفات المفاصل غالبا ما تشكل كيسة عظمية تحت الغضروف. وإن كان في معظم الحالات كلاس الغضاريف تحدث قبل مظهر من مظاهر فصال عظمي الثانوي، وهو مرض في بعض الأفراد قد تبدأ في هشاشة العظام مجهول السبب، الذي يصاحبه اضطرابات في عملية الأيض (داء ترسب الأصبغة الدموية، فرط، gipomagnezemiya وآخرون).

على الأرجح، فإن التغييرات الهيكلية للECM الغضروف المفصلي تحفز ترسب بلورات ثنائي الهيدرات بيروفوسفات الكالسيوم. AO Bjelle (1972، 1981) وجدت في المنطقة الوسطى من عائلة مصفوفة غضروف مفصلي من السويد مع انخفاض المفاصل بيروفوسفات في محتوى الكولاجين وتفتيت ألياف الكولاجين. وبما أن هذه المواقع لا تحتوي على بلورات، اقترح الباحثون أن الشذوذ مصفوفة وصفها قد يؤهب لتطوير ترسبها والتغيرات التنكسية في المفاصل. وبناء على دراسة حالات متفرقة من المفاصل بيروفوسفات K. ايشيكاوا وآخرون (1989)، I. ماسودا وآخرون (1991) إلى أن السبب كلاس الغضاريف هو تحور الجينات ترميز البروتينات من ECM. CJWilliams وآخرون (1993)، وجدت AJ Reginato وآخرون (1994) طفرة COL متخالف ₂ A، (قواعد استبدال Argl5> السيستئين) أفراد من أسرة كبيرة مع النمط الظاهري السريري لهشاشة العظام في وقت مبكر شديد مع ankilozirovaniya في وقت متأخر من بداية spondiloepifizialnoy النمو الشاذ وكلاس الغضاريف زجاجي وليفي الغضروف. ومع ذلك، اتضح أن أعضاء هذه الأسرة كلاس الغضاريف ارتدى طبيعة الثانوية فيما يتعلق OA.

واقترح أيضا أن يتم تعزيز تكوين بلورات من المكونات غير العضوية من ECM. على سبيل المثال ، يسبب نقص مغنيزيوم الدم تطور غضروف الكالوك عن طريق تثبيط إنزيم بيروفسفاتاز ، والذي بدوره يقلل من تفكك البلورات. في السائل الزليلي من المرضى الذين يعانون من اعتلال المفاصل بيروفوسفاتي ، تم العثور على زيادة محتوى الفوسفات غير العضوي. جعلت هذه وغيرها من الملاحظات من الممكن أن تشير إلى أنه في المرضى الذين يعانون من اعتلال المفاصل بيروفسفات هناك اضطراب محلي في عملية التمثيل الغذائي للبيروفوسفات. وصف انزيم نوكليوزيد ثلاثي الفوسفات-pirofosfogidrolaza الذي يمكن أن تشارك في تكوين بلورات بيروفوسفات في المنطقة من ودائعها في VCR. في حالات متفرقة، لاحظ المفاصل بيروفوسفات محتوى زيادة الإنزيم، ولكن لم تراع أشكال العائلية للمرض مثل هذه التشوهات (ريان LM وآخرون، 1986). ومع ذلك، عندما اكتشفت الخلايا الليفية والابيضاض اللمفاوي مثقف من المرضى الذين يعانون من اعتلال المفاصل بيروفوسفات العائلي مستويات مرتفعة من الفوسفات غير العضوية، والتي تدعم أيضا فرضية حول دور الاضطرابات الأيض pyrophosphates المحلية في التسبب في المرض.

في السنوات الأخيرة ، بذلت محاولات لتحديد الجينات التي "مذنبة" في حدوث حالات عائلية من اعتلال المفاصل بيروفوسفات. لذا، فإن تحليل المادة الوراثية التي تم الحصول عليها من أعضاء عائلة كبيرة مع المفاصل بيروفوسفات (ولاية ماين، الولايات المتحدة الأمريكية)، الذي كلاس الغضاريف وضعت الثانوية وحادة nedisplasticheskomu هشاشة العظام تقدمية بسرعة، يستبعد اتصال مع المرض موضع COL ₂. ومع ذلك، وجد الباحثون من هذه الدراسة وجود ارتباط بين المدروس المفاصل النمط الظاهري بيروفوسفات ومكان، وتقع على الذراع الطويلة لكروموسوم 8 (موضع رمز SSAL). AG هيوز وآخرون (1995) وجدت ارتباطا بين النمط الظاهري للكلاس الغضاريف الأساسي في الأسرة من المملكة المتحدة وCCAL1 مكان ،، والتي يتم ترجمتها على الذراع القصير للكروموسوم 5 في 5r15 المنطقة. قدمت من قبل CJ ويليامز وآخرون (1996)، CCAL1 مكان في أفراد الأسرة من الأرجنتين مع المفاصل بيروفوسفات عدة الداني المحلية مما كانت عليه في الحالة السابقة - في 5r15.1 المنطقة. تم العثور على نمط وراثي مماثل في أفراد الأسرة من فرنسا.

وهكذا ، فإن بيانات الدراسات الموصوفة تشير إلى أن شكل الأسرة من الاعتلال المفصلي بيروفوسفات هو مرض سريري وغير متجانس ، الناجمة عن طفرات من ثلاثة جينات مختلفة على الأقل.