الميثوتريكسيت: التعليمات والاستخدام

ميثوتريكسات، وهو مضاد المستقلب، ومجموعة واردة، الذي يشبه حمض الفوليك (pteroilglyutaminovuyu)، ويتألف من مجموعة تيريدين يرتبط مع حامض بارا أمينو هيكل، ويرتبط مع مساند حمض الجلوتاميك.

يختلف الميثوتريكسيت عن حمض الفوليك عن طريق استبدال مجموعة الأمينو لمجموعة الكربوكسيل في المركز الرابع للجزيء البتريديني وإضافة مجموعة الميثيل من B10 مع مواقع 4-aminobenzoic acid.

[1], [2], [3], [4]

متى يظهر الميثوتريكسيت؟

استناداً إلى نتائج تحليل التجارب المسيطر عليها وتحليلها التلوي ، بالإضافة إلى المواد من تجربة طويلة ومفتوحة ومراقبة ، تم استخلاص الاستنتاجات التالية.

1. ميثوتريكسات هو الدواء المفضل ("المعيار الذهبي") لالتهاب المفاصل الروماتويدي النشط.
2. مقارنة مع الآخرين ، فإن BPRI لديها أفضل نسبة كفاءة / سمية.
3. غالباً ما يعزى انقطاع العلاج إلى سمية الدواء ، وليس لعدم تأثيره.
4. في المراحل المبكرة (أقل من 3 سنوات) من التهاب المفاصل الروماتويدي الحاد الشديد ليس أقل من فعالية العلاج الأحادي مع مثبطات TNF-a.
5. ميثوتريكسات هو الدواء الرئيسي في العلاج المركب مع BPVP.
6. يرتبط الميثوتريكسات ، مقارنة بالنهج القياسية الأخرى ، بانخفاض خطر الوفاة عند المرضى.

هناك أيضا بيانات تؤكد فعالية الميثوتريكسيت في أمراض الروماتيزم الالتهابية الأخرى.

الخصائص العامة

عند تناوله عن طريق الفم ، يتم امتصاص الميثوتريكسيت في الجهاز الهضمي بسبب النقل النشط ، ثم يدخل الكبد عبر الوريد البابي. يمتص الدواء بجرعة 10-25 ملغ بنسبة 25-100 ٪ ، في المتوسط - بنسبة 60-70 ٪ ، وتوافرها البيولوجي يختلف من 28 إلى 94 ٪. هذه التقلبات في التوافر البيولوجي للميثوتريكسات للإعطاء عن طريق الفم في المرضى المختلفين هي واحدة من الأسباب التي تحد من استخدام الدواء.

ويلاحظ الحد الأقصى لتركيز الدواء في الدم بعد 2-4 ساعات. إذا تم تناول الميثوتريكسيت مع الطعام ، فإنه يبطئ تركيز الذروة بنحو 30 دقيقة ، ولكن مستوى الامتصاص والتوافر البيولوجي لا يتغير ، بحيث يمكن للمرضى تناول الميثوتريكسيت أثناء تناول الطعام. يرتبط العقار بالألبومين (50٪) ويتنافس مع أدوية أخرى لربط المواقع بهذا الجزيء.

تفرز الميثوتريكسات من الجسم بشكل رئيسي عن طريق الكلى (80 ٪) عن طريق الترشيح الكبيبي والإفراز الأنبوبي وإلى حد أقل من قبل النظام الصفراوي (10-30 ٪). T1 / 2 من المخدرات في بلازما الدم هو 2-6 ساعات. تطور الفشل الكلوي يؤدي إلى تباطؤ في إفراز الدواء ويزيد من سميته. عندما يكون تخليص الكرياتينين أقل من 50 مل / دقيقة ، يجب تقليل جرعة الميثوتريكسيت بنسبة 50٪ على الأقل.

على الرغم من القضاء السريع نسبيا من الدم ، يتم الكشف عن نواتج methotrexate داخل الخلايا لمدة 7 أيام أو أكثر بعد جرعة واحدة من المخدرات. في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي ، يتراكم الميثوتريكسات بشكل مكثف في النسيج الزليلي للمفاصل. الميثوتريكسات ليس له تأثير سام على الخلايا الغضروفية في المختبر وفي الجسم الحي.

كيف يعمل الميثوتركسات؟

الفعالية العلاجية والتفاعلات السامة التي تحدث أثناء العلاج تعود بشكل كبير إلى خصائص مضاد الفولات للدواء. في البشر، هو المشقوق حمض الفوليك قبل اختزال انزيم dihydrofolate لتشكيل المنتج نشط عملية الأيض حمض dihydrofolic وtetrahydrofolic تشارك في تحويل الحمض الاميني ميثيونين ل، البيورينات وتشكيل ثيميديلات المطلوبة لتخليق DNA. واحدة من التأثيرات الدوائية الرئيسية للميثوتريكسات هو تثبيط اختزال ثنائي هيدروفوليك. وعلاوة على ذلك، تتعرض الخلية إلى ميثوتريكسات لتشكيل الأيض poliglyutamilirovaniyu. تؤثر بقوة على النشاط البيولوجي للدواء. هذه الأيض، على عكس ميثوتريكسات الأصلي، وممارسة العمل المثبطة ليس فقط على dihydrofolate اختزال، ولكن أيضا على أنزيمات folatzavisimye الأخرى، بما في ذلك سينسيز ثيميديلات، 5 aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotid، transamilazu وآخرون.

ويعتقد أن تكتمل digidrofodatreduktazy تثبيط، مما يؤدي إلى نقص في تخليق DNA، يحدث أساسا في تعيين جرعة ميثوتريكسات عالية جدا (100-1000 ملغ / M2) وهو أساس العمل من المخدرات أنتيبروليفرتيف، وهو أمر ذو أهمية كبيرة في علاج مرضى السرطان. عند استخدام الميثوتريكسيت في الجرعات المنخفضة، ترتبط التأثيرات الدوائية للدواء مع عمل له الأيض glyutaminirovannyh التي تمنع نشاط 5 aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotida الذي يؤدي إلى التراكم المفرط للالأدينوزين. البيورين الأدينوزين نيكليوزيد ولدت بعد انشقاق داخل الخلايا من أدينوسين ثلاثي الفوسفات، لديه القدرة على منع تراكم الصفائح الدموية وتعدل الاستجابات المناعية والالتهابية.

قد تكون بعض التأثيرات الدوائية للميثوتريكسات مرتبطة بتأثيرها على توليف الأمينات اللازمة لانتشار الخلايا على المدى الطويل وتخليق البروتين وتشارك في الاستجابات المناعية عبر الخلايا.

للميثوتريكسات تأثير مضاد للالتهاب ومناعة ، وتستند هذه التأثيرات إلى الآليات التالية:

• استحثاث موت الخلايا المبرمج في الخلايا المتكاثرة بسرعة ، وعلى وجه الخصوص الخلايا اللمفاوية التائية ، والخلايا الليفية والسينوفتوزيات ؛
• تثبيط توليف السيتوكينات proinflammatory IL-1 و TNF-a:
• زيادة توليف السيتوكينات المضادة للالتهابات IL-4 و IL-10 ؛
• تثبيط نشاط مصفوفة metalloproteinase.

ميثوتريكسات: ما الذي يحتاج المريض إلى معرفته؟

• إقناعهم بتجنب شرب الكحول (المشروبات القوية والنبيذ والبيرة): يزيد خطر تلف الكبد ؛ الإفراط في تناول الكافيين: فعالية العلاج ، وانخفاض كمية غير المنضبط من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ؛
• إبلاغ الرجال والنساء في سن الإنجاب عن الحاجة إلى وسائل منع الحمل ؛
• لمناقشة التفاعلات المخدرات المحتملة ، وخاصة استخدام الساليسيلات ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير وصفة طبية.
• الإقناع على الفور بالتوقف عن تناول الميثوتريكسيت إذا كانت هناك علامات للإصابة بالعدوى والسعال وضيق التنفس والنزف ؛
• إيلاء اهتمام خاص لحقيقة أن ميثوتريكسات تؤخذ مرة واحدة في الأسبوع ، ويمكن أن يؤدي تناول الدواء يوميا إلى مضاعفات قاتلة.
• الانتباه إلى الحاجة إلى المراقبة الديناميكية الدقيقة ؛
• أخبر عن الآثار الجانبية الأكثر شيوعا للعلاج وتقديم توصيات بشأن الحد من المخاطر وشدتها.

الخلط

يوصف الميثوتريكسات مرة واحدة في الأسبوع (عن طريق الفم أو بالحقن) ، ويرتبط تناول أكثر شيوعا للدواء مع تطور التفاعلات السامة الحادة والمزمنة.

يتم أخذ الدواء كسور ، مع فترة 12 ساعة ، في الصباح والساعات المسائية. الجرعة الأولية هي 7.5 ملغ / أسبوع ، وبالنسبة لكبار السن ومع الفشل الكلوي ، 5 ملغ / أسبوع. يتم تقييم فعالية وسمية بعد حوالي 4 أسابيع. مع التحمل الطبيعي ، يتم زيادة جرعة من الميثوتريكسيت بنسبة 2.5-5 ملغ في الأسبوع.

الفعالية السريرية للميثوتريكسات يعتمد على الجرعة في حدود 7.5 إلى 25 ملغ / أسبوع. تناول الدواء بجرعة تزيد عن 25 -30 مجم / أسبوع غير مناسب (لم يتم إثبات زيادة التأثير).

إذا لم يكن هناك تأثير مع تناول الفم أو مع تطور تفاعلات سامة من الجهاز الهضمي ، يجب أن تنتقل إلى الحقن الوريدي (في العضل أو تحت الجلد). قد يرتبط غياب تأثير الميثوتريكسيت عن طريق الفم بامتصاص منخفض في القناة الهضمية.

وفقا للمعايير الحالية، ميثوتريكسات في التهاب المفاصل الروماتويدي يجب بالضرورة أن يكون جنبا إلى جنب مع حمض الفوليك يقلل من خطر الآثار الجانبية من المريء والجهاز الهضمى والكبد (5-10 ملغ / الأسبوع بعد ميثوتريكسات)؛ نقص الكرياتين والمستويات الهوموسيستين.

في حالة حدوث جرعة زائدة من الميثوتريكسيت أو حدوث تأثيرات جانبية دموية حادة ، يوصى بتناول جرعتين إلى ثماني جرعات من حمض الفوليك (15 مجم كل 6 ساعات) اعتمادًا على جرعة الميثوتريكسيت.

[5], [6], [7], [8],

متى يكون الميثوتريكسات بطلان؟

موانع مطلقة:

• مرض الكبد
• التهابات حادة.
• الحمل؛
• ضرر شديد بالرئة.
• فشل كلوي حاد (تصفية الكرياتينين <50 مل / دقيقة) ؛
• قلة الكريات الشاملة.
• الأورام الخبيثة ؛
• استهلاك الكحول المفرط
• العلاج بالأشعة السينية.

موانع النسبية:

• السمنة.
• داء السكري
• قصور كلوي معتدل.
• قلة الكريات.
• الأورام الخبيثة ؛
• قرحة في المعدة وقرحة الاثني عشر.
• العلاج المضاد للتخثر.
• العدوى بفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) ؛
• استهلاك الكحول المعتدل
• استخدام أدوية سمية كبدية أخرى.

قبل وصف الميثوتريكسيت وخلال فترة العلاج ، من الضروري إجراء فحص سريري دوري للمريض لمراقبة حالته.

البيانات على خطر حدوث مضاعفات ما بعد الجراحة في المرضى الذين يتناولون الميثوتريكسيت متناقضة. بالنسبة للبعض ، لا يزيد الميثوتريكسات من خطر تطوير عدوى مبكرة بعد العملية الجراحية أو غيرها من المضاعفات خلال عام المراقبة. في المرضى الذين يتلقون الميثوتريكسيت ، لوحظ انخفاض في وتيرة تفاقم التهاب المفاصل الروماتويدي في فترة ما بعد الجراحة.

مؤشرات لإلغاء ميثوتريكسات قبل الجراحة: سن متقدمة من العمر، والفشل الكلوي، ومرض السكري غير المنضبط والكبد والرئة الثقيلة، الكورتيزون الاستقبال> 10 ملغ / يوم.

الآثار الجانبية

ميثوتريكسات يمكن أن يسبب تطوير آثار جانبية مختلفة. يتم تقسيمها تقليديا إلى ثلاث فئات رئيسية:

1. الآثار المرتبطة بنقص حمض الفوليك (التهاب الفم ، تثبيط المكونة للدم) ، قابلة للتصحيح في تعيين حمض الفوليك أو حمض الفولينيك.
2. "الحساسية" أو ردود الفعل التحسسية (التهاب الرئة) ، ترسو في بعض الأحيان عند انقطاع العلاج.
3. ردود الفعل المرتبطة تراكم الأيضات polyglutaminate (تلف الكبد).

وينبغي التأكيد على أن العديد من الآثار الجانبية يمكن أن تكون ناجمة عن تناول غير صحيح من المخدرات بسبب أخطاء المرضى والصيادلة أو الأطباء.

عوامل الخطر لتطوير ردود الفعل السلبية ما يلي:

• gipyerglikyemiyu.
• زيادة في مؤشر كتلة الجسم.
• عدم وجود حمض الفوليك في العلاج (يؤدي إلى زيادة في مستوى الترانساميناسات الكبدي) ؛
• انخفاض في مستوى الألبومين (يؤدي إلى نقص الصفيحات) ؛
• استهلاك الكحول
• جرعة تراكمية عالية واستخدام طويل الأمد للميثوتريكسات (يؤدي إلى تلف الكبد) ؛
• اختلال وظائف الكلى
• وجود أعراض خارج المفصل (اضطرابات أمراض الدم).

للحد من شدة الآثار الجانبية للميثوتريكسات ، فمن المستحسن:

• تستخدم في الجمع بين العلاج به ، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من مدة قصيرة.
• تجنب تعيين حمض أسيتيل الساليسيليك (وإن أمكن ، ديكلوفيناك) ؛
• في يوم تناول الميثوتريكسيت ، استبدل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بالستيروئيدات القشرية في الجرعات المنخفضة ؛
• تناول الميثوتريكسيت في المساء.
• تقليل جرعة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية قبل و / أو بعد تناول الميثوتريكسيت.
• التحول إلى NSAID آخر.
• التحول إلى الإعطاء بالحقن للميثوتريكسات ؛
• يصف الأدوية المضادة للقىء
• استبعاد استخدام الكحول (يزيد من سمية الميثوتريكسيت) والمواد أو الأطعمة التي تحتوي على الكافيين (يقلل من فعالية الميثوتريكسيت).

لا ينبغي إعطاء الميثوتريكسيت للمرضى الذين يعانون من القصور الكلوي ، وكذلك للمرضى الذين يعانون من أضرار رئوية حادة مشبوهة.

توصيات للأطباء بشأن تدريب المرضى الذين يتناولون الميثوتريكسيت.