Zelboraf

عقار زيلبوراب هو جزيء صغير من الاستخدام الداخلي ، بالإضافة إلى أنه مثبط كيناز.

دواعي الإستعمال Zelboraf

يشار إلى الدواء للقضاء على أشكال النقيلي أو غير صالحة للعمل من سرطان الجلد ، في حين أن طفرة من نوع BRAF V600 ينبغي العثور عليها في خلاياها.

الافراج عن النموذج

يتم إنتاجه في أقراص بحجم 240 ملغ. يحتوي لوح واحد من البثور على 8 أقراص. تحتوي الحزمة على 7 مثل هذه البثور.

الدوائية

Vemurafenib هو مثبط للوزن الجزيئي المنخفض للاستخدام الداخلي. يمنع الشكل النشط للأنزيم BRAF-kinases. تحدث في الطفرات الجينية BRAF استفزاز تفعيل التأسيسي مختلفة من البروتين BRAF نوع النشاط، مما يؤدي إلى النمو المفرط يشير جنبا إلى جنب مع تكاثر الخلايا يمكن أن يحدث على الرغم من حقيقة أنه لا يوجد مسببات الأمراض المشتركة التي تثير النمو. كونه مثبطا انتقائيا قويا للجين الورمي لنوع BRAF ، فإن مادة vemurafenib تبطئ التشوير على طول المسار المتصل بـ MAPK. من بين مواد البدء BRAF ، فإن الأكثر دراسة هو ميثيل إيثيل كيتون.

إن فسفرة هذه المادة تحت تأثير BRAF تخلق شكلاً نشطاً من pMEC ، كما أنها تزيد من فسفرة الكيناز خارج الخلية كينيز ERK. يتكون PERK الذي يتكون نتيجة لهذه العملية في النواة ، بما في ذلك مسببات الأمراض النسخية التي تحفز التكاثر الخلوي وبقائها. أثبتت الفحوصات ما قبل السريرية في المختبر أن مادة vemurafenib هي مثبط قوي للفسفرة ، بالإضافة إلى تفعيل أشكال MEK مع ERK. يسمح هذا الدواء لإبطاء تكاثر الخلايا الورمية ، والتي ، بسبب الطفرة BRAF V600 ، تعبر عن البروتينات.

الدوائية

وكان التحقيق الأول والثالث مرحلة العمل (20 مريضا الذين استخدموا الدواء في جرعة 960 ملغ مرتين في اليوم لمدة 15 يوما، و 204 المرضى الذين يتناولون الأدوية 22 يوما، وبلغ التوازن ... - مادة الدوائية vemurafenib تحديد باستخدام التحليل nekompartmentnogo الدولة لهذه الفترة). ويبلغ متوسط ذروة التركيز و AUCo-hh 60 ميكروغرام / مل ، على التوالي ، و 600 ميكروغرام / مل ، على التوالي.

عندما يتم استخدام vemurafenib بجرعة 960 ملغ 2 ص / يوم. (2 حبة بحجم 240 ملغ) يبلغ ذروة التركيز في بلازما الدم حوالي 4 ساعات.في حالة الاستخدام المتعدد للدواء في هذه الجرعة ، هناك تراكم لمادة تتميز بتغير فردي ملحوظ. وأظهر اختبار المرحلة الثانية أن متوسط التركيز بعد 4 ساعات من تعاطي المخدرات زاد من 3.6 ميكروغرام / مل (يوم واحد) إلى 49 ميكروغرام / مل (يوم 15). وبالتالي ، كان النطاق 5.4-118 ميكروغرام / مل.

الغذاء الذي يحتوي على كمية كبيرة من الدهون يزيد من التوافر البيولوجي النسبي لجرعة وحيدة من المادة (960 ملغ). كان الفرق بين تركيز الذروة و AUC للمعدة الكاملة والصيام 2.6 و 4.7 على التوالي. تم زيادة تركيز الذروة من 4 إلى 8 ساعات ، عندما تم استهلاك جرعة واحدة من الدواء مع الطعام.

في حالة توازن (الذي يحدث في اليوم ال15 حوالي 80٪ من المرضى) vemurafenib مستوى متوسط في بلازما الدم لا تزال مستقرة (مستوى تركيز لاستخدام الجرعات الصباح وبعد 2-4 ح) - ينظر فيما يتعلق المتوسط، ونسبة منها - 1.13. لوحظ أيضا تباين فردي ملحوظ فيما يتعلق بمحتوى العقاقير في بلازما الدم في حالة توازن ، بغض النظر عن تخفيض الجرعة.

معدل الامتصاص بعد تعاطي المخدرات في المرضى الذين يعانون من شكل النقيلي من الورم الميلانيني هو 0.19 h-1 (الاختلاف الفردي هو 101 ٪).

حجم توزيع المادة الفعالة في المرضى الذين يعانون من شكل النقيلي من سرطان الجلد هو 91 لترا (التغير الفردي هو 64.8 ٪). يربط الدواء جيدا بروتينات البلازما في المختبر (أكثر من 99 ٪).

يفرز 95 ٪ (في المتوسط) جرعة من المخدرات من الجسم لمدة 18 يوما. تفرز حوالي 94 ٪ مع البراز ، وحتى أقل من 1 ٪ من المخدرات تفرز في البول. لأن CYP3A4 - هو الانزيم الرئيسي المسؤول عن عملية التمثيل الغذائي في المختبر من المادة الفعالة، لوحظ المنتجات تفكك اقتران (اقتران غلوكوروني مع بالغليكوزيل) أيضا في المرضى. ومع ذلك ، في بلازما الدم يبقى الدواء دون تغيير إلى حد كبير (95 ٪). على الرغم من أن العمليات الأيضية لا تساهم في تكوين الكمية المطلوبة من منتجات التحلل في البلازما ، إلا أنه لا يمكن استبعاد أهمية عملية التمثيل الغذائي لعملية الإفراز.

معامل تنقية vemurafenib في الأشخاص الذين يعانون من شكل النقيلي من الورم الميلانيني هو 29.3 لتر / يوم. (تقلب الفردية هو 31.9 ٪). مؤشرات نصف عمر الفرد من vemurafenib هي 56.9 ساعة (الفرق بين 5-95 ٪ هو 29.8-119.5 ساعة).

الجرعات والإدارة

من المستحسن استخدام 960 ملغ (4 أقراص بحجم 240 ملغ) 2 ص / يوم ، وبالتالي فإن الجرعة اليومية هي 1920 ملغ. استخدام الدواء مطلوب في الصباح والمساء - يجب أن يكون الفاصل الزمني بين جرعات حوالي 12 ساعة ، ويمكن استخدام كل جرعة على معدة فارغة أو مع الطعام. ابتلع الجهاز اللوحي تمامًا ، بدون سحق أو مضغ. تغسل بالماء.

يجب أن يستمر استخدام Zelboraf حتى تظهر أعراض تطور المرض أو تأثير سامة غير مقبول للدواء.

عندما يسمح تخطي الاستقبال المقبل لاتخاذ هذه الجرعة بعد ذلك بقليل، لدعم الوضع (2 ص / د)، ولكن الفجوة بين جرعات جديدة وغاب ينبغي أن يكون ما لا يقل عن 4 ساعات. لا تأخذ جرعة 2 في وقت واحد. أيضا ، لا ينصح لخفض جرعة الدواء إلى أقل من 480 ملغ 2 ص / يوم.

[2]

استخدم Zelboraf خلال فترة الحمل

إذا كنت تأخذ في الاعتبار آلية عمل المخدرات ، يمكن أن يحدث الضرر على الجنين. لكن لم يكن هناك اختبار للنساء الحوامل. في عملية الاختبار قبل السريرية في الفئران ، لم يتم العثور على علامات ماسخ من Zelboraf.

لذلك ، ينصح باستخدام Zelboraf فقط عندما تكون المخاطر على الجنين أقل من الفوائد التي تعود على المرأة. يجب على الرجال والنساء في سن الإنجاب استخدام وسائل منع الحمل التي يمكن الاعتماد عليها خلال دورة العلاج بأكملها ، وكذلك بعد ستة أشهر على الأقل من إنهاء العلاج.

موانع

من بين موانع الاستعمال الرئيسية:

• التعصب الفردي ل vemurafenib ، فضلا عن عناصر أخرى من المخدرات في anamnesis.
• شكل حاد من القصور الكبدي أو الكلوي ؛
• عدم وجود التبادل الصحيح للماء والكهارل (بما في ذلك المغنيسيوم) ، والذي لا يمكن تصحيحه ؛
• SUIQT.
• قبل بدء استخدام الدواء ، تكون فترة QT> 500 ms ؛
• استخدام المخدرات ، والتي تثير استطالة قيم QT الفاصل.
• فترة الرضاعة
• الأطفال مع المراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 سنة (لم يتم التأكد من سلامة وفعالية الدواء).

آثار جانبية Zelboraf

تحدث معظم الآثار الجانبية: إجهاد شديد ، طفح جلدي على الجلد ، ألم مفصلي ، بالإضافة إلى حساسية للضوء ، إسهال ، صلع ، غثيان ، حكة جلدية مع حطاطات بابيلوما. في كثير من الأحيان كانت هناك حالات من سرطان الخلايا الحرشفية ، والتي عادة ما يتم التخلص منها عن طريق الجراحة.

الأورام (حميدة أو خبيثة أو غير محددة النوع) ، بما في ذلك الاورام الحميدة مع الخراجات: في معظم الأحيان هو شكل الزهمية من تقرن. غالبا ما تتطور الأورام الميلانينية الجديدة من النوع الأساسي والخلايا القاعدية ؛ سرطان الخلايا الحرشفية يحدث في بعض الأحيان ، وليس على الجلد.

التمثيل الغذائي: في كثير من الأحيان فقدان الوزن والشهية.

أجهزة الجمعية الوطنية: في الأساس - مشاكل مع الإدراك الذوق ، والصداع ، واعتلال الأعصاب ؛ أيضا الدوخة وشلل بيل شائعة.

الأعضاء البصرية: التهاب القزحية في الغالب. من حين لآخر - انسداد عروق الشبكية.

نظام الأوعية الدموية: لاحظ أحيانا التهاب الأوعية الدموية.

الجهاز التنفسي: غالبا ما يلاحظ السعال.

أعضاء الهضم: أعراض متكررة جدا هي القيء أو الإمساك.

الأنسجة تحت الجلد والبشرة: أساسا المرصود والحطاطي-العضلات حطاطية ثورة، شكل الشعاعي قرت، وجفاف الجلد، فرط، حروق الشمس، حمامي، متلازمة اليد والقدم. أيضا مظاهر متكررة جدا هي التهاب الأجربة ، تقران بيلار ، بالإضافة إلى التهاب الألواح الجلدية (بما في ذلك الحمامي العقدية) ؛ في بعض الحالات - متلازمة Lyell والحمامي نضحي الخبيث.

الجهاز العضلي الهيكلي: غالباً ما يكون هناك أحاسيس مؤلمة في الأطراف والمفاصل والعضلات والظهر ، بالإضافة إلى الألم العضلي الهيكلي والتهاب المفاصل.

الحساسية: ردود الفعل من عدم التسامح مثل حمامي ، صدمة الحساسية ، والطفح الجلدي المعمم ، وخفض ضغط الدم يمكن ملاحظتها. إذا كان هناك رد فعل شديد من عدم التسامح ، ينبغي وقف Zerboraf.

الآخر: المظاهر المتكررة هي الحمى ، الانتفاخ المحيطي ، وكذلك الاضطراب الوهمي.

[1]

جرعة مفرطة

علامات الجرعة الزائدة هي الحكة والطفح الجلدي على الجلد ، وكذلك زيادة التعب.

في مثل هذه الحالة ، من الضروري إلغاء استخدام الدواء ، وبدلاً من ذلك ، لتوفير العلاج الداعم. في حالة الآثار الجانبية ، يتم إجراء العلاج المناسب للأعراض. وتجدر الإشارة إلى أنه لا يوجد ترياق محدد لهذا الدواء.

التفاعلات مع أدوية أخرى

ووفقا لفي الجسم الحي اختبار للتفاعل مع أدوية أخرى (في المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد المنتشر) كشفت أن vemurafenib - وCYP1A2 المعتدل المانع فئات التمثيل، فضلا عن محرضات من فئة CYP3A4.

نتيجة لمزيج المكون النشط لـ Zelboraf مع عوامل لها فترة شفاء قصيرة وتم استقلابها مع CYP1A2 ، وكذلك CYP3A4 ، يمكن أن يختلف تركيزها ، لذلك لا ينصح بدمجها. إذا لم يكن ذلك ممكنًا ، فيجب تقديم تخفيض في جرعة المستحضر ، وهو الركيزة CYP1A2 مسبقًا.

بالاشتراك مع vemurafenib يثير 2.6 مرة مؤشر الكافيين الجامعة الأمريكية بالقاهرة (هذا النوع CYP1A2 الركيزة)، ولكن AUC ميدازولام (هذا النوع CYP3A4 الركيزة) مع هذا المركب على العكس من ذلك هو خفض بنسبة 39 في المئة. عندما يقترن دإكسترومثورفن (CYP2D6 هذا النوع من الركيزة)، وكذلك المنتجات تدهورها (Dextrorphan)، وزيادة AUC من قبل ما يقرب من 47٪ تأثير على الدوائية للدإكسترومثورفن. وتجدر الإشارة إلى أنه ليس من الممكن التوسط من خلال قمع CYP2D6.

ونتيجة لذلك، جنبا إلى جنب مع vemurafenib الاستقبال قد تزيد AUC S-الوارفارين (هذا النوع CYP2C9 الركيزة) بنسبة 18٪، ومع ذلك، الحذر يجب دمجها مع الوارفارين، كذلك تتبع مؤشرات INR.

المعلومات التي تم الحصول عليها وفقا لدراسة أجريت في المختبر، وكشف أن vemurafenib - وCYP3A4 نوع الركيزة، بحيث بالاشتراك مع محرضات قوية أو مثبطات CYP3A4 قد تغيير نوع التركيز. مثبطات قوية من نوع CYP3A4 (مثل الكيتوكونازول مع يتراكونازول، وكلاريثروميسين، iefazadon واتازنفير وبالإضافة ساكوينافير، ريتونافير، nelifnavir وعقار أندينافير، ومعهم، telithromycin وvoriconazole)، فضلا عن محرضات من نوع CYP3A4 (مثل الفينيتوين وينبغي أن يكون كاربامازيبين، ريفامبين، ريفابيتين وريفابنتين مع الفينوباربيتال) حريصا على استخدام بالتزامن مع vemurafenib.

[3], [4]

شروط التخزين

حافظ على الدواء في مكان مغلق من ضوء الشمس ، للوصول إلى الأطفال ، بالإضافة إلى الرطوبة. ظروف درجة الحرارة - لا يزيد عن 30 درجة مئوية

مدة الصلاحية

يُسمح باستخدام زيلباف لمدة عامين من تاريخ تصنيع الدواء.