Yondelis

ترشيح كيميائي غير طبيعي من أصل طبيعي ، مما يعوق عملية النمو وتطوير عدد من الأورام. العنصر النشط هو trabektidine (قلواني tristetrahydroisoquinoline المستخرج من الكائنات البحرية المائية من ascidia).

المكونات الإضافية: سكر القصب ، البوتاسيوم داي هيدروتورثوفوسفات ، محلول حمض الفوسفوريك 0.1H ، محلول هيدروكسيد البوتاسيوم 0.1 م.

دواعي الإستعمال Yondelis

تكرار ورم خبيث من المبيضين بعد العلاج الكيميائي مع كاربوبلاتين أو سيسبلاتين. يوونديليس يوصف بالاشتراك مع دوكسيل.

Liposarcoma و leiomyosarcoma من الأنسجة الرخوة مع عدم التسامح مع Ifos والاستعدادات لمجموعة anthracycline أو في حالة عدم فعاليتها. 

[1], [2], [3], [4]

الافراج عن النموذج

مسحوق مجفف بالتجميد لصنع حل للتسريب في الوريد ، وتعبئتها في قوارير من الزجاج ، تحتوي على 1 ملغ من العنصر النشط.

الدوائية

Trabectedin يمنع عملية نقل onkogeneticheskogo التعليمات البرمجية على ديوكسي ريبونيوكلياز ريبونوكلياز في الخلايا الورمية التي تعطي نتيجة لعملية دائرية من الخلايا السرطانية. هذا يؤدي إلى تطبيع تعديل الورم من الخلايا وتباطؤ نمو الأورام. 

اختبارات في المختبر والمجراة تشير إلى أن trabectedin يمنع نمو بعض الخلايا السرطانية الأورام الإنسان، بما في ذلك ساركوما، سرطان الجلد، وسرطان الرئة، والأورام الخبيثة لسرطان الثدي وسرطان المبيض.

التطبيق بالاشتراك مع دوكسيل يحسن بشكل كبير فعالية الأدوية. 

[5], [6], [7], [8]

الدوائية

مدة الفعل الملحوظ لجزء من التراباكتيدين المحقون بواسطة طريقة التسريب المستمر يتناسب مع الكمية المخدرة للدواء (حتى 1.8 مجم / م 2). تتوافق المعلمات الحركية الدوائية مع نموذج توزيعي مكوَّن من عدة وحدات مع عمر نصفي يبلغ 175 ساعة. لا يؤدي التطبيق مرة واحدة كل ثلاثة أسابيع إلى تراكمه في بلازما الدم.

تتميز Yondelis بحجم كبير من التوزيع (أكثر من 5000 لتر) ، وهو ما يتوافق مع مساحة كبيرة من التوزيع في الأنسجة المحيطية. الدواء يربط جيدا بالالبومين. في كثافة في بلازما الدم 10 و 100 نانوغرام / مل ، البروتين غير منضم مع البروتينات هو 2.23 ٪ و 2.72 ٪ على التوالي.

عملية التمثيل الغذائي مكثفة. في كثافة البلازما الهامة سريريا ، يتأكسد العنصر النشط ، ويرجع ذلك أساسا إلى CoP3A4 ايزوزيم ، فمن الممكن أن تشارك الانزيمات المتبقية من عائلة P450 في الأيض. لا يتم تتبع رد فعل نشط من المرحلة الثانية من عملية التمثيل الغذائي لل trabektidine.

يحدث إفراز الدواء بشكل رئيسي من خلال الأمعاء ، أقل بعشر مرات إفرازه من الكليتين ، دون تغيير - أقل من 1٪. يبلغ معامل التطهير في الدم الكامل حوالي 35 لترًا في الساعة (1/2 من تدفق الدم الكبدي) - وبالتالي ، يحتفظ الكبد بكمية معتدلة من الدواء. معدل تنقية بلازما الدم من 28 إلى 49٪. لا يرجع ذلك إلى وزن المريض ومساحة سطح الجسم وعمره وجنسه.

تظهر نتائج الدراسات السريرية أن الفشل الكلوي ليس له أي تأثير تقريبا على إفراز هذا الدواء ومنتجات التمثيل الغذائي.

يمكن وجود اختلال وظيفي في الكبد يقلل من معدل إفراز trabektidine مع زيادة مقابلة في كثافته في بلازما الدم.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

الجرعات والإدارة

إعداد الصياغة

يمتلئ المسحوق في القارورة بـ 20 مل من الماء للحقن ، ويهتز ويذيب المحتويات. تركيز الخليط المتجانس الناتج يكون 50 جم / مل ، لا ينبغي أن يكون غائما ، عديم اللون أو مع مسحة بنية صفراء ، بدون رواسب. بعد ذلك ، من الضروري تمييع الخليط.

إذا صب الخليط في الوريد المركزي (باستخدام القسطرة الوريدية)، وتضعف أكثر من ذلك على النحو التالي: - حقنة مليئة القدرة المطلوبة من الخليط الناتج، وثقوب تم حقن سدادة مطاطية من خليط زجاجة بالقطارة في ذلك. للتخفيف الإضافي يستخدم Yondelis محلول ملحي أو متساوي التوتر من الجلوكوز 5٪ بسعة لا تقل عن 0.5 لتر (لا يمكن للحلول الأخرى أن تخفف هذا الدواء).

في حالة استحالة ضخ في الوريد المركزي - يتم سكب الخليط في المحيطي. في هذه الحالة ، يتم استخدام تخفيف لا يقل عن 1 لتر من محلول ملحي أو محلول متساوي التوتر من الجلوكوز 5 ٪.

إذا تم تنفيذ العلاج المركب مع دوكسيل ، ثم قبل الإجراء الموصوف ، ينبغي شطف نظام القطارة بشكل كامل بمحلول متساوي التوتر من الجلوكوز 5٪ ، لأن مخلفات دوكسيل لا ينبغي أن تختلط بالمحلول الملحي.

قبل وضع القطارة ، يتم فحص الخلطات المعدة بعناية لضمان عدم وجود رواسب أو تغير في اللون. يمكن تخزين الخليط النهائي لمدة 30 ساعة عند درجة حرارة الهواء 25 درجة مئوية (ومع ذلك ، من الأفضل استخدامه على الفور). بعد أكثر من 30 ساعة ، يجب التخلص من الخليط.

Yondelis متوافق تماما مع المواد البوليمرية للنظام من الحقن في الوريد ، وكذلك مع القسطرة الوريدية التيتانيوم.

الجرعات من Yondelis

ساركوما النسيج الضام - كل ثلاثة أسابيع ، تدار عن طريق الوريد لمدة 24 ساعة ، جرعة من 1.5 ملغ لكل 1 م 2 من مساحة سطح الجسم.

الورم المبيض الخبيث مع الانتكاسات - يستخدم Yondelis جنبا إلى جنب مع doxilum مع فترة من ثلاثة أسابيع. يتم حقن الدواء عن طريق الوريد بجرعة 1.1 مجم / متر مربع لمدة ثلاث ساعات بعد ضخ دوكسيل (30 مجم / م 2 لمدة ساعة).

جميع المرضى لمنع تطور الفشل الكبدي هو جلايكورتيكويدويدات أولية في الوريد لمدة نصف ساعة قبل كل ضخ Yondelis ، يمكنك إضافة مضادات القيء بشكل إضافي. يعين الجرعة الطبيب المعالج بشكل فردي.

يتم تنفيذ Jondelis العلاج الكيميائي فقط مع النتائج المناسبة للاختبارات:

• العدد المطلق للعدلات (AFN) لا يقل عن 1.5 × 10 3 خلية / ميكرولتر ؛
• عدد الصفائح الدموية لا يقل عن 100 × 10 خلية / ميكرولتر ؛
• لا تقل قيمة الهيموغلوبين عن 90 جم / لتر.
• محتوى البيليروبين المباشر لا يزيد عن 5.1 mkmol / l ؛
• مؤشر نشاط الفوسباتاز لا يتجاوز القيمة القصوى للقاعدة بمقدار 2.5 مرة ، (مع انحراف أكبر لهذه المعلمة ، قد يصف الطبيب المعالج اختبارات إضافية) ؛
• لا يتجاوز مؤشر نشاط ناقلات الأوكسجين 2.5 ضعف القيمة القصوى للقاعدة ؛
• لا تقل قيمة الألبومين عن 25 جم / لتر.

يتم إجراء المعالجة المعقدة بمعدل تطهير دم من الكرياتينين الذي لا يقل عن 60 مل / دقيقة ومؤشر نشاط كيناز الكرياتين ، والذي لا يتجاوز بحد أقصى 2.5 مرة.

تكرار ضخ هذا الدواء ضروري ، والالتزام بالشروط المذكورة أعلاه. خلاف ذلك ، يتم تأخير العلاج الكيميائي لمدة تصل إلى ثلاثة أسابيع ، حتى تستقر نتائج التحاليل ضمن الحدود المطلوبة. جرعة الحقن هي نفسها ، شريطة عدم وجود عمل غير مرغوب فيه من Yondelis على أنظمة أخرى من الكائن III-IVst. شدة (وفقا لتصنيف المعهد الوطني للسرطان في الولايات المتحدة).

إذا لم يمر التسمم لأكثر من ثلاثة أسابيع ، فيجب تحليل احتمال تناول الدواء.

تصحيح الجرعات خلال العلاج الكيميائي

أثناء الأولي للدورة لمدة ثلاثة أسابيع للمؤشرات مكافحة المخدرات النشاط الفوسفاتيز kreatinfoskinazy، الترانساميناسات والبيليروبين ينبغي كثافة من كل أسبوع، وفي الدورات التالية مرة واحدة على الأقل في الفترة الفاصلة بين الحقن.

في حالة ظهور أي من التأثيرات التالية في أي فترة بين الدفعات ، يتم تقليل جرعة Yondelis في المرة القادمة إلى 1.2 مجم / م 2 - للعلاج الأحادي و 0.9 مجم / متر مربع - للمركب:

• ندرة المحببات أقل من 0.5 × 10 10 خلية / ميكرولتر ، وتبقى أطول من خمسة أيام أو معقدة بسبب زيادة أو عدوى درجة الحرارة ؛
• انخفاض عدد الصفائح الدموية التي تقل عن 25 × 10³ خلية / ميكرولتر ؛
• كثافة البيليروبين أعلى من القاعدة القصوى ؛
• مؤشر النشاط للفوسفاتيات يتجاوز الحد الأقصى الأقصى بأكثر من 2.5 مرة (التفريق مع الانحرافات في التغيرات المرضية في نظام الهيكل العظمي) ؛
• مؤشر نشاط ناقلات النوى التي تتجاوز الحد الأقصى للقاعدة أكثر من 2.5 مرة ، ولا يتم استردادها بعد ثلاثة أسابيع ؛

مع العلاج المعقد (يتم تقليل جرعة الدواء إلى 25 مجم / م 2):

• مؤشر نشاط ناقلات النواتج التي تتجاوز الحد الأقصى للقاعدة أكثر من 5 مرات ، ولا يتم استردادها خلال ثلاثة أسابيع ؛
• أي مظهر غير مرغوب فيه من III-IVst. الجاذبية (على سبيل المثال ، الأرق ، فقدان الشهية ، ألم عضلي).

لا ينصح زيادة خفضت سابقا بسبب جرعة التسمم في الدورات التالية من الدواء. في حالات تسمم العقاقير مع تأثيرها السريري الإيجابي المتزامن ، يتم تقليل الجرعة (العلاج الأحادي - حتى 1 مجم / متر مربع ، العلاج المركب - حتى 0.75 مجم / م 2).

إذا كانت هناك حاجة لخفض جرعة إضافية ، ينبغي النظر في احتمال التوقف عن الدواء.

للقضاء على التأثير السام على تكوين الدم ، وتشمل الدورات اللاحقة من المخدرات عوامل تحفيز مستعمرة.

في المرضى المسنين الذين يعانون من الأورام من توطين وتكوين أنسجة مختلف ، لا توجد فروق ذات دلالة إحصائية في مؤشرات السلامة أو الفعالية. حقيقة أن المرضى ينتمون إلى فئات عمرية مختلفة لا تؤثر على الدوائية ولا تتطلب تغييرا في الجرعة.

معالجة Yondelis من الأشخاص الذين يعانون من ضعف الكبد لم يتم التحقيق فيها بدقة. لا تتوفر بعد وصفات دقيقة للجرعة الأولية من Yondelis لهذه المجموعة من المرضى ، ومع ذلك ، في معالجتهم من الضروري تعديل الجرعة للقضاء على خطر السمية الكبدية.

لا ينصح Yondelis للمرضى الذين يعانون من خلل في الكلى وفي مرحلة الطفولة ، لأن لم يدرس تأثيره على هذه الفئات.

[24], [25]

استخدم Yondelis خلال فترة الحمل

يجب أن يكون بطلان النساء الحوامل والمرضعات. هذا الدواء يمكن أن يساهم في ظهور الأمراض الخلقية.

يجب على الأشخاص في سن الخصوبة في علاج Yondelis استخدام وسائل منع الحمل أثناء وبعد العلاج (المرضى الإناث - ثلاثة أشهر ، ذكر - 5 أشهر).

النساء الحوامل ، يجب على المريض إخطار الطبيب المعالج فورًا.

موانع

التحسس لمكونات Yondelis ، وهي عملية معدية مكثفة.

مع الحذر في حالات الاختلال الكبدي و / أو الفشل الكلوي ، زيادة في مؤشر كيناز الكرياتين ، ضعف النخاع العظمي.

[18], [19], [20]

آثار جانبية Yondelis

محتمل جدا - ندرة المحببات، والغثيان، والتقيؤ، وزيادة النشاط من الألانين اسبارتاتي والألانين ألانين، وفقر الدم، والضعف، وانخفاض عدد الصفائح الدموية، انعدام تام للشهية، إسهال.

من حين لآخر ، أدى تطور الآثار الجانبية إلى وفاة المرضى - مع علاج وحيد من قبل Yondelis (1.9 ٪ من الحالات) ، مع العلاج المعقد (0.9 ٪). تأتي النتيجة المميتة عادة من مجموعة من التأثيرات غير المرغوبة للدواء ، بما في ذلك. انخفاض حاد في كريات الدم الحمراء، كريات الدم البيضاء، الصفائح الدموية، ندرة المحببات الحموية (في بعض الأحيان - مع تسمم الدم)، والكبد، الفشل الكلوي أو أعضاء متعددة ونخر العضلات.

فيما يلي قائمة من الآثار الجانبية المنسوبة إلى الاحتمالية فيما يتعلق باستخدام هذا الدواء ولاحظ ما لا يقل عن 1 ٪ من الحالات.

لمقارنة تكرار الآثار الجانبية:

• احتمال كبير (في كثير من الأحيان) - على الأقل 0.1٪ ،
• في كثير من الأحيان (في كثير من الأحيان) - على الأقل من 0.01 إلى 0.1٪ ،
• بشكل غير متكرر - على الأقل 0،001٪ إلى 0،01٪.

انحرافات من معيار مؤشرات الاختبار المختبرية: نسبة كبيرة من حالات زيادة نشاط فوسفوكيناز الكرياتينين في الدم (III-IV ، 4٪) ، زيادة كثافة الكرياتينين ، انخفاض كثافة الزلال. في كثير من الأحيان - فقدان الوزن. في حوالي ربع الحالات ، يزداد مستوى الكرياتين كيناز بدرجات مختلفة ، أقل من 1٪ منها - بالاقتران مع نخر العضلة.

الانحرافات من قواعد وظائف تكون الدم: وجود احتمال كبير من ندرة المحببات ، وانخفاض في عدد الصفائح الدموية ، كريات الدم الحمراء ، الكريات البيض ، وفقر الدم ؛ في كثير من الأحيان - ندرة المحببات الحموية.

وكثيرا ما تظهر كثرة ندرة المحببات تسمم الدم ، وهذا العرض من القرن الثالث والرابع. تم تتبعها في 19 ٪ و 8 ٪ من دورات Yondelis ، على التوالي. كانت ندرة المحبّات قابلة للانعكاس ، مع قليل من الحمى أو عدم وجود الحمى و / أو الانقراض.

تم تتبع الانخفاض في عدد الصفائح الدموية في 3 ٪ وأقل من 1 ٪ من الدورات ، على التوالي. مظاهر النزف ، التي نشأت بسبب هذا ، كانت أقل من 1 ٪ من المرضى الذين يتلقون العلاج فقط من قبل Yondelis.

الحد من الهيموغلوبين - مع العلاج فقط Yondelis وفي مجمع في 93 ٪ و 94 ٪ من المرضى ، على التوالي. هذا العرض من الثالث والرابع st. تم تتبعها في 3 ٪ و 1 ٪ من الدورات ، على التوالي.

الانحرافات عن الوظائف الطبيعية في الجهاز الهضمي: غثيان ارتفاع احتمال (III-IV st.- 6٪)، والتقيؤ (III-IV st.- 6.5٪)، والإمساك -؛ (III-IV الفن أقل من 1٪). في كثير من الأحيان - الإسهال (الثالث والرابع - أقل من 1 ٪) ، والتهاب الفم (الثالث والرابع - أقل من 1 ٪) ، وآلام في البطن و شرسوفي ، عسر الهضم.

الشاذ وظائف نظام الكبد: احتمال كبير لرفع مستوى البيليروبين (ثالثا الخامس - 1٪)، زيادة النشاط ألانين الألانين (III الخامس - 38٪، والرابع الخامس - 3٪ ..)، الأسبارتات الألانين (III st.- 44٪، IV st.- 7٪)، والانحراف عن قاعدة من قواعد الفوسفاتيز القلوية وترانسفيراز جاما غلوتاميل.

ارتفع مؤشر البيليروبين إلى الحد الأقصى في حوالي أسبوع ، وكان أسبوع آخر يكفي لتطبيعه. جزء من العواقب غير المرغوب فيها في شكل اليرقان ، وزيادة الكبد والألم في منطقتها ، وكذلك جزء من المتوفى بسبب انتهاكات لنشاط مرضى الكبد ، لم تتجاوز 1 ٪.

الزيادة الزمنية في شدة الألانين الأمينوترانسفيراز وأسبارتات أمينوترانسفيراز الثالث ش. تم العثور عليها في 12 ٪ و 20 ٪ من الدورات ، والرابع في 1 ٪ و 2 ٪ في الدورات ، على التوالي. كان نصف فترة الوصول إلى أعلى مؤشر خمسة أيام. في معظم الحالات ، انخفض مؤشر النشاط من هذه الانزيمات ما يقرب من أسبوعين إلى Ist. أو حتى القاعدة ، في أقل من 2٪ من الدورات - تجاوزت عملية التطبيع ثلاثة أسابيع. ساهمت الزيادة في عدد الحقن في المريض في الاتجاه نحو تطبيع نشاط الإنزيم.

الانحرافات عن قواعد وظائف الجهاز العصبي: احتمال أكبر للصداع. في كثير من الأحيان - الاعتلال العصبي الحسي ، parrerexia ، والدوخة ، وتشوش الحس ، والأرق.

الانحرافات عن قواعد وظائف الجهاز القلبي الوعائي: احتمالية عالية لانخفاض ضغط الدم ، مد والجزر.

الانحرافات عن معايير وظائف الجهاز التنفسي: احتمالية عالية لضيق التنفس (الثالث والرابع - 2٪) والسعال.

الانحرافات عن وظائف وظائف البشرة: احتمالية عالية لتساقط الشعر (مع حيد وحيد - 3٪).

الانحرافات عن معايير وظائف الجهاز العضلي الهيكلي: ألم متكرر في أسفل الظهر ، وكذلك المفصل والعضلي.

الانحرافات عن قواعد وظائف التمثيل الغذائي: احتمالية عالية لنقص الشهية (III-IV st. - أقل من 1٪) ؛ في كثير من الأحيان الجفاف ، وانخفاض في محتوى البوتاسيوم في الدم.

الآثار الجانبية الأخرى: احتمالية عالية من الضعف (الثالث والرابع - 9 ٪) ، وزيادة التعب (الثالث والرابع - 1 ٪) ؛ في كثير من الأحيان - إضافة العدوى الثانوية ، والحمى ، وذمة محيطية ، وردود الفعل المحلية لإدارة trabektidine.

وفقا لنتائج دراسات ما بعد التسجيل ، كان هناك عدد قليل من نوبات تعاطي المخدرات في الأنسجة مع نخرتهم والحاجة إلى الإزالة الجراحية لهذه المواقع الأنسجة.

في بعض الأحيان ، كان هناك مظهر من مظاهر ضعف الكبد الحاد (بما في ذلك الحالات المميتة) في المرضى على خلفية عيادة مصاحبة شديدة مع دفعات من trabecadine.

عوامل الخطر ، ربما تسهم في الزيادة الملحوظة في الخواص السمية لـ trabectidine التي لوحظت في هذه الحالات:

• جرعة الدواء لم تستوفِ الموصى بها ؛
• من المرجح أن يكون التفاعل مع المناطق الأحيائية التنافسية من إيزونزيم CYP3A4 أو مثبطاته ؛
• لم يكن هناك علاج وقائي (ديكساميثازون).

[21], [22], [23]

جرعة مفرطة

معلومات عن آثار جرعات من Yondelis ، وهو ما يتجاوز الموصى بها ، هزيلة. الأعراض الرئيسية المتوقعة من هذه هي الآثار السامة على الجهاز الهضمي والكبد ، وكذلك قمع نخاع العظام.

لأن حتى الآن ، لا يتم الكشف عن ترياق محدد لهذا الدواء ، في حالات تجاوز الجرعة الموصى بها ، فمن الضروري مراقبة رفاه المريض بانتظام ، وإذا لزم الأمر ، تقديم المساعدة للأعراض.

[26], [27], [28], [29]

التفاعلات مع أدوية أخرى

يمكن أن يؤدي التلازم مع الأدوية التي تعطل الشكل الإسوي للسيتانوكر 450 CYP3A4 (العامل الأساسي في عملية الأيض Yondelis) إلى إبطاء إفراز المادة الفعالة للدواء وزيادة تركيزه في الدم. إذا كان الاستخدام المتزامن ل Yondelis مع aprepitant ، fluconazole ، ritonavir ، الكيتوكونازول و clarithromycin ، وما يحدث بسبب الضرورة ، فمن الضروري مراقبة بانتظام من مظاهر السمية.

توحي دراسات الحرائك الدوائية أن تراكم التراكتيدين يزيد في حالة الاستخدام المشترك مع الديكساميثازون (بنسبة 19٪).

شارك في إدارة مع ريفامبيسين ، الفينوباربيتال ، والمستحضرات التي تحتوي على نبتة سانت جون ، مما يحفز الشكل الإسوي للسيتوكروم 450 CYP3A4 ، ويزيد من معدل تنقية trabektidine.

الإدارة ، جنبا إلى جنب مع الأدوية التي تضطهد بروتين مقاومة متعددة للأدوية ، على سبيل المثال السيكلوسبورين ، يؤثر على توزيع و / أو إفراز trabektidine (لذلك ، يجب استخدام هذه المجموعات بحذر).

 لم يظهر العنصر النشط لجنديليس تحت ظروف المختبر أي خصائص تنشيط أو تثبيط بالنسبة إلى الأشكال الإسوية الأساسية من السيتوكروم P450.

خلال الدراسة ، كانت المعلمات الدوائية لبلازما الدم باستخدام Doxil (30 ملغم / متر مربع) بالتزامن مع Yondelis (1.1 ملغم / متر مربع) مماثلة لتلك الموجودة في العلاج الأحادي Doxil.

لم يشار إلى إدارة مشتركة مع الفينيتوين ، لأنه يمكن أن يؤدي إلى زيادة النوبات.

لا يظهر الاستخدام المشترك مع اللقاحات الحية الموهنة.

خلال العلاج ، يجب عليك عدم شرب الكحول ، TK. زيادة التسمم الكبدي. 

[30], [31], [32]

شروط التخزين

تبقي وفقا لنظام درجة الحرارة من 2-8 درجة مئوية. الابتعاد عن الأطفال. 

[33]

مدة الصلاحية

ليس اكثر من 3 سنوات.

[34]