يونديليس

دواء أحادي العلاج الكيميائي، من أصل طبيعي، يمنع نمو وتطور عدد من الأورام. المكون النشط هو ترابيكتيدين (قلويد تريستيتراهيدروإيزوكينولين، مستخلص من هيدروبيونت أسيديان البحري).

المكونات الإضافية: سكر القصب، ثنائي هيدروجين البوتاسيوم، محلول حمض الفوسفوريك 0.1N، محلول هيدروكسيد البوتاسيوم 0.1M.

دواعي الإستعمال يونديليس

عودة سرطان المبيض بعد العلاج الكيميائي بالكاربوبلاتين أو السيسبلاتين. يُعطى يونديليس مع دوكسيل.

الساركوما الشحمية والساركوما العضلية الملساء للأنسجة الرخوة في حالة عدم تحمل أدوية إيفوس والأنثراسيكلين أو في حالة عدم فعاليتها.

[ 1 ]، [ 2 ]

الافراج عن النموذج

مسحوق مجفف بالتجميد لتحضير محلول للتسريب الوريدي، معبأ في قوارير زجاجية تحتوي على 1 ملغ من المادة الفعالة.

الدوائية

يُثبِّط الترابكتيدين عملية نقل الشيفرة الجينية للورم من ديوكسي ريبونوكلياز إلى ريبونوكلياز في الخلايا السرطانية، مما يُعطِّل العملية الدائرية لنمو الخلايا السرطانية. وهذا يُؤدِّي إلى تطبيع تعديل الخلايا السرطانية وإبطاء نموها.

تشير الدراسات التي أجريت في المختبر وفي الجسم الحي إلى أن ترابيكتيدين يثبط تكاثر بعض خلايا السرطان البشرية، بما في ذلك الساركوما، وسرطان الجلد، وسرطان الرئة، وسرطان الثدي، وسرطان المبيض.

يؤدي الاستخدام مع دوكسيل إلى زيادة فعالية الأدوية بشكل كبير.

[ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

الدوائية

مدة التأثير الملحوظ لجرعة التسريب المستمر من ترابيكتيدين مماثلة للكمية المُعطاة من الدواء (حتى 1.8 ملغ/م²). تتوافق معايير الحركية الدوائية مع نموذج توزيع متعدد الأجزاء بنصف عمر يبلغ 175 ساعة. لا يُسبب تناوله مرة كل ثلاثة أسابيع تراكمه في بلازما الدم.

يتميز يونديليس بحجم توزيع كبير (أكثر من 5000 لتر)، مما يعني مساحة توزيع واسعة في الأنسجة الطرفية. يرتبط الدواء جيدًا بالألبومين؛ فعند كثافة بلازما الدم 10 و100 نانوغرام/مل، تبلغ نسبة الجزء غير المرتبط 2.23% و2.72% على التوالي.

عملية الأيض مكثفة. عند كثافة بلازما ذات دلالة سريرية، يتأكسد المكون النشط بشكل رئيسي بواسطة أيزوزيم CYP3A4؛ ولا يُستبعد انخراط إنزيمات أخرى من عائلة P450 في أيضه. لم يُلاحظ أي تفاعل نشط في المرحلة الثانية من أيض الترابكتيدين.

يتم إخراج الدواء بشكل رئيسي عبر الأمعاء، بينما يُطرح عن طريق الكلى كمية أقل بعشر مرات، دون تغيير - أقل من 1%. يبلغ معدل التنقية في الدم الكامل حوالي 35 لترًا في الساعة (نصف تدفق الدم الكبدي)، وبالتالي، يلتقط الكبد كمية معتدلة من الدواء. يتراوح معدل تنقية بلازما الدم بين 28 و49%. لا يُحدد هذا المعدل بوزن المريض أو مساحة سطح جسمه أو عمره أو جنسه.

تشير نتائج الدراسات السريرية إلى أن خلل وظائف الكلى ليس له أي تأثير تقريبًا على إخراج هذا الدواء ومنتجاته الأيضية.

إن وجود خلل في وظائف الكبد قد يؤدي إلى تقليل معدل إفراز الترابكتيدين مع زيادة مقابلة في كثافته في بلازما الدم.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

الجرعات والإدارة

إعداد التكوين

أضف 20 مل من ماء الحقن إلى المسحوق الموجود في القارورة، ثم رجّ المحتويات جيدًا. تركيز الخليط المتجانس الناتج هو 50 غ/مل، ويجب ألا يكون عكرًا أو عديم اللون أو ذو لون بني مائل للصفرة، وألا يحتوي على رواسب. بعد ذلك، يُخفف الخليط.

إذا حُقن الخليط في وريد مركزي (باستخدام قسطرة وريدية)، يُخفف أيضًا كما يلي: تُملأ حقنة بالحجم المطلوب من الخليط الناتج، وبعد ثقب السدادة المطاطية لزجاجة القطارة، يُحقن الخليط فيها. لتخفيف يونديليس بشكل إضافي، يُستخدم محلول ملحي أو محلول جلوكوز متساوي التوتر بتركيز 5% بسعة لا تقل عن 0.5 لتر (لا يُمكن تخفيف هذا الدواء بمحاليل أخرى).

إذا تعذر حقن المحلول في الوريد المركزي، يُحقن المحلول في الوريد الطرفي. في هذه الحالة، يُستخدم لتر واحد على الأقل من المحلول الملحي أو محلول الجلوكوز متساوي التوتر d بتركيز 5% للتخفيف.

إذا تم إجراء علاج معقد باستخدام دوكسيل، فيجب قبل الإجراء الموصوف غسل النظام الوريدي بالكامل بمحلول الجلوكوز d المتساوي التوتر بنسبة 5٪، حيث لا ينبغي أن تختلط بقايا دوكسيل مع المحلول الملحي.

قبل استخدام جهاز التنقيط الوريدي، يُرجى فحص الخليط المُحضّر بعناية للتأكد من عدم وجود أي رواسب أو تغير في اللون. يُمكن تخزين الخليط المُحضّر لمدة 30 ساعة في درجة حرارة هواء تبلغ 25 درجة مئوية (مع ذلك، يُفضّل استخدامه فورًا). بعد أكثر من 30 ساعة، يُمكن التخلص منه.

يعتبر Yondelis متوافقًا تمامًا مع المواد البوليمرية المستخدمة في أنظمة التسريب الوريدي، وكذلك مع التيتانيوم المستخدم في القسطرة الوريدية.

جرعة يونديليس

ساركوما النسيج الضام - كل ثلاثة أسابيع، يتم حقن 1.5 ملغ لكل 1 متر مربع من مساحة سطح الجسم عن طريق الوريد لمدة 24 ساعة.

ورم المبيض الخبيث مع الانتكاسات - يُستخدم يونديليس مع دوكسيل بفاصل ثلاثة أسابيع. يُعطى الدواء عن طريق الوريد بجرعة 1.1 ملغ/م² لمدة ثلاث ساعات بعد حقن دوكسيل (30 ملغ/م² لمدة ساعة).

يُعطى جميع المرضى حقنة وريدية أولية من الجلوكوكورتيكوستيرويد قبل نصف ساعة من كل جرعة يونديليس للوقاية من فشل الكبد؛ ويمكن إضافة مضادات القيء. يحدد الطبيب المعالج الجرعات بشكل فردي.

يتم إجراء العلاج الكيميائي باستخدام Yondelis فقط مع نتائج الاختبارات المناسبة:

• عدد العدلات المطلق (ANC) لا يقل عن 1.5×10³ خلية/ميكرولتر؛
• عدد الصفائح الدموية لا يقل عن 100×10³ خلية/ميكرولتر؛
• مستوى الهيموجلوبين لا يقل عن 90 جرام/لتر؛
• يجب ألا يزيد محتوى البيليروبين المباشر عن 5.1 ميكرومول/لتر؛
• لا يتجاوز مؤشر نشاط الفوسفاتيز الحد الأقصى للقيمة الطبيعية بمقدار 2.5 مرة (إذا انحرف هذا المؤشر أكثر من ذلك، فقد يصف الطبيب المعالج اختبارات إضافية)؛
• لا يتجاوز مؤشر نشاط الأمينوترانسفيراز الحد الأقصى للقيمة الطبيعية بمقدار 2.5 مرة؛
• مستوى الألبومين لا يقل عن 25 جم / لتر؛

يتم إجراء العلاج المعقد عندما يكون معدل تصفية الكرياتينين في الدم 60 مل / دقيقة على الأقل ومستوى نشاط فوسفوكيناز الكرياتين لا يتجاوز الحد الأقصى الطبيعي بمقدار 2.5 مرة.

يجب تكرار حقن هذا الدواء وفقًا للشروط المذكورة أعلاه. وإلا، يُؤجل العلاج الكيميائي لمدة تصل إلى ثلاثة أسابيع حتى تستقر نتائج الفحص ضمن الحدود المطلوبة. جرعات الحقن متماثلة، بشرط عدم وجود آثار جانبية ليونديليس على أجهزة الجسم الأخرى من الدرجة الثالثة أو الرابعة (وفقًا لتصنيف المعهد الوطني الأمريكي للسرطان).

إذا لم يختفي التسمم لمدة تزيد عن ثلاثة أسابيع، فيجب تحليل إمكانية التوقف عن تناول الدواء.

تعديلات الجرعة أثناء العلاج الكيميائي

خلال الدورتين الأوليين من الدواء لمدة ثلاثة أسابيع، يجب مراقبة نشاط الفوسفاتيز، وفوسفوكيناز الكرياتين، والأمينوترانسفيراز، وكثافة البيليروبين كل أسبوع، وفي الدورات التالية، مرة واحدة على الأقل في الفترة الفاصلة بين الحقن.

إذا حدث واحد على الأقل من التأثيرات التالية خلال أي فترة بين الحقن، يتم تقليل جرعة Yondelis في المرة التالية إلى 1.2 مجم/م² للعلاج الأحادي و0.9 مجم/م² للعلاج المركب:

• نقص عدد الخلايا المحببة أقل من 0.5×10³ خلية/ميكرولتر، يستمر لأكثر من خمسة أيام أو يتفاقم بسبب الحمى أو العدوى؛
• انخفاض عدد الصفائح الدموية إلى أقل من 25×10³ خلية/ميكرولتر؛
• كثافة البيليروبين أعلى من القيمة الطبيعية القصوى؛
• مستوى نشاط الفوسفاتيز يتجاوز الحد الأقصى الطبيعي بأكثر من 2.5 مرة (يتم التمييز مع الانحرافات في التغيرات المرضية في الجهاز الهيكلي)؛
• مستوى نشاط أمينوترانسفيراز يتجاوز الحد الأقصى للقيمة الطبيعية بأكثر من 2.5 مرة ولم يعود إلى طبيعته خلال ثلاثة أسابيع؛

في العلاج المعقد (يتم تقليل جرعة دوكسيل إلى 25 ملغ/م²):

• مستوى نشاط أمينوترانسفيراز أعلى بخمس مرات من الحد الأقصى للقيمة الطبيعية ولم يعود إلى طبيعته خلال ثلاثة أسابيع؛
• أي مظهر غير مرغوب فيه من شدة الدرجة الثالثة أو الرابعة (على سبيل المثال، الأرق، وفقدان الشهية، وآلام العضلات).

لا يُنصح بزيادة الجرعة المُخفَّضة سابقًا بسبب التسمم في دورات العلاج اللاحقة. في حالات التسمم بالدواء مع تأثيره السريري الإيجابي المتزامن، تُخفَّض الجرعة بشكل أكبر (علاج أحادي - حتى 1 ملغ/م²، علاج مُركَّب - حتى 0.75 ملغ/م²).

في الحالات التي تكون فيها هناك حاجة لمزيد من خفض الجرعة، ينبغي النظر في إمكانية التوقف عن تناول الدواء.

من أجل القضاء على التأثير السام على تكوين الدم، يتم تضمين العوامل المحفزة للمستعمرات في الدورات اللاحقة من الدواء.

لدى المرضى المسنين المصابين بأورام مختلفة في الموقع والتكوين السرطاني، لا توجد فروق جوهرية في مؤشرات السلامة أو الفعالية. ولا يؤثر انتماء المرضى إلى فئات عمرية مختلفة على معايير الحركية الدوائية، ولا يتطلب تغيير الجرعة.

لم تُدرَس دراسة شاملة لعلاج مرضى اختلال وظائف الكبد باستخدام يونديليس. لا توجد توصيات دقيقة بشأن الجرعة الأولية لدواء يونديليس لهذه المجموعة من المرضى، ولكن ينبغي تعديل الجرعة لتجنب خطر التسمم الكبدي.

لا يُنصح باستخدام يوندليس للمرضى الذين يعانون من خلل في وظائف الكلى وفي مرحلة الطفولة، حيث لم تتم دراسة تأثيره على هذه الفئات.

[ 12 ]

استخدم يونديليس خلال فترة الحمل

يمنع استعمال هذا الدواء من قبل النساء الحوامل والمرضعات، حيث أن هذا الدواء قد يساهم في تطور الأمراض الخلقية.

يجب على الأشخاص في سن الإنجاب الذين يتلقون العلاج بـ Yondelis استخدام وسائل منع الحمل أثناء العلاج وبعده (المريضات - ثلاثة أشهر، والمرضى الذكور - خمسة أشهر).

إذا أصبحت المريضة حاملاً، يجب عليها إبلاغ طبيبها المعالج على الفور.

موانع

التحسس لمكونات يوندليس، عملية معدية شديدة.

مع الحذر في حالات خلل وظائف الكبد و/أو الكلى، أو ارتفاع مستويات كيناز الكرياتين، أو خلل وظائف نخاع العظم.

[ 11 ]

آثار جانبية يونديليس

من المرجح جدًا: ندرة المحببات، والغثيان، والتقيؤ، وزيادة نشاط ناقلة أمين الأسبارتات وألانين أمينوترانسفيراز، وفقر الدم، والضعف، وانخفاض عدد الصفائح الدموية، وفقدان الشهية تمامًا، والإسهال.

في بعض الأحيان، أدى ظهور الآثار الجانبية إلى وفاة المرضى - سواءً كانوا يتلقون علاجًا أحاديًا بدواء يونديليس (1.9% من الحالات)، أو علاجًا مركبًا (0.9%). وعادةً ما كانت النتيجة المميتة ناتجة عن مجموعة من الآثار الجانبية للدواء، بما في ذلك انخفاض حاد في خلايا الدم الحمراء والبيضاء والصفائح الدموية، وندرة المحببات الحموية (أحيانًا مع تسمم الدم)، وخلل في وظائف الكبد أو الكلى أو أعضاء متعددة، ونخر عضلي.

فيما يلي قائمة بالآثار الجانبية التي من المحتمل أن تحدث عند استخدام هذا الدواء والتي تحدث في 1% على الأقل من الحالات.

لمقارنة وتيرة الآثار الجانبية:

• احتمالية عالية (في كثير من الأحيان) - لا تقل عن 0.1٪،
• في كثير من الأحيان (وليس نادرًا) - لا يقل عن 0.01 إلى 0.1٪،
• نادرًا - لا يقل عن 0.001% إلى 0.01%.

مؤشرات الاختبارات المعملية غير الطبيعية: نسبة كبيرة من حالات زيادة نشاط فوسفوكيناز الكرياتين في المصل (III-IV st. - 4٪)، زيادة كثافة الكرياتينين، انخفاض كثافة الألبومين؛ في كثير من الأحيان - فقدان الوزن؛ في حوالي ربع الحالات، يرتفع مستوى فوسفوكيناز الكرياتين بدرجات متفاوتة، أقل من 1٪ منهم - بالاشتراك مع نخر العضلات.

اضطرابات في وظائف أعضاء تكوين الدم: احتمال كبير لحدوث ندرة المحببات، انخفاض عدد الصفائح الدموية، كريات الدم الحمراء، كريات الدم البيضاء، فقر الدم؛ في كثير من الأحيان ندرة المحببات المحمومة.

غالبًا ما يكون ندرة المحببات مظهرًا من مظاهر التسمم الدموي؛ وقد لوحظ هذا العرض من المرحلتين الثالثة والرابعة في 19% و8% من حالات يونديليس على التوالي. كانت ندرة المحببات قابلة للعكس، ولم تكن مصحوبة عمليًا بحمى و/أو توطن في الدم.

لوحظ انخفاض في عدد الصفائح الدموية في 3% وأقل من 1% من الحالات على التوالي. ولوحظت أعراض نزيف ناجمة عن ذلك في أقل من 1% من المرضى الذين تلقوا العلاج بدواء يونديليس وحده.

انخفاض الهيموجلوبين - مع العلاج بدواء يونديليس وحده وبالاشتراك معه - لدى 93% و94% من المرضى على التوالي. ولوحظت هذه الأعراض من المرحلتين الثالثة والرابعة لدى 3% و1% من الحالات على التوالي.

- اضطرابات في وظائف أعضاء الجهاز الهضمي: احتمالية عالية للغثيان (المرحلة الثالثة-الرابعة - 6%)، القيء (المرحلة الثالثة-الرابعة - 6.5%)، الإمساك (المرحلة الثالثة-الرابعة - أقل من 1%)؛ في كثير من الأحيان - الإسهال (المرحلة الثالثة-الرابعة - أقل من 1%)، التهاب الفم (المرحلة الثالثة-الرابعة - أقل من 1%)، آلام البطن والمنطقة فوق المعدة، عسر الهضم.

- اضطرابات في وظائف الجهاز الكبدي الصفراوي: احتمالية عالية لارتفاع مستويات البيليروبين (المرحلة الثالثة - 1٪)، زيادة نشاط ألانين أمينوترانسفيراز (المرحلة الثالثة - 38٪، المرحلة الرابعة - 3٪)، أسبارتات أمينوترانسفيراز (المرحلة الثالثة - 44٪، المرحلة الرابعة - 7٪)، اضطرابات في الفوسفاتيز القلوية وجاما غلوتاميل ترانسفيراز.

ارتفع مستوى البيليروبين إلى ذروته خلال أسبوع تقريبًا، وكان أسبوع آخر كافيًا ليعود إلى مستواه الطبيعي. ولم تتجاوز نسبة العواقب غير المرغوب فيها، كاليرقان وتضخم الكبد والألم في منطقته، وكذلك نسبة المرضى الذين توفوا بسبب خلل في وظائف الكبد، 1%.

لوحظت زيادة مؤقتة في شدة إنزيمي ألانين أمينوترانسفيراز وأسبارتات أمينوترانسفيراز في المرحلة الثالثة في ١٢٪ و٢٠٪ من الدورات، وفي المرحلة الرابعة في ١٪ و٢٪ من الدورات على التوالي. بلغ عمر النصف للوصول إلى أعلى مستوى خمسة أيام. في معظم الحالات، انخفض نشاط هذه الإنزيمات إلى المرحلة الأولى أو إلى المستوى الطبيعي في غضون أسبوعين تقريبًا، وفي أقل من ٢٪ من الدورات - تجاوزت عملية التطبيع ثلاثة أسابيع بقليل. ساهمت زيادة عدد مرات التسريب لدى المريض في عودة نشاط الإنزيم إلى مستواه الطبيعي.

الانحرافات عن وظائف الجهاز العصبي الطبيعية: احتمال كبير للإصابة بالصداع؛ في كثير من الأحيان - اعتلال الأعصاب الحسي، فقدان الشهية، الدوخة، تنمل، الأرق.

انحرافات عن القاعدة الطبيعية لوظائف القلب والأوعية الدموية: احتمال كبير لحدوث انخفاض ضغط الدم وهبات ساخنة.

الانحرافات عن وظائف الجهاز التنفسي الطبيعية: احتمال كبير لحدوث ضيق في التنفس (المرحلة الثالثة والرابعة - 2٪)، والسعال.

الانحرافات عن وظائف الجلد الطبيعية: احتمال كبير لتساقط الشعر (مع العلاج الأحادي - 3٪).

الانحرافات عن وظائف الجهاز العضلي الهيكلي: آلام متكررة في أسفل الظهر، وكذلك آلام المفاصل والعضلات.

الانحرافات عن القاعدة الطبيعية للوظائف الأيضية: احتمال كبير لفقدان الشهية (المرحلة الثالثة والرابعة - أقل من 1٪)؛ في كثير من الأحيان الجفاف، وانخفاض محتوى البوتاسيوم في الدم.

الآثار الجانبية الأخرى: احتمال كبير للضعف (المرحلة الثالثة والرابعة - 9٪)، وزيادة التعب (المرحلة الثالثة والرابعة - 1٪)؛ في كثير من الأحيان - إضافة العدوى الثانوية، والحمى، والوذمة الطرفية، وردود الفعل المحلية لإدارة trabectedin.

وبحسب نتائج الدراسات التي أجريت بعد التسجيل، كانت هناك حالات قليلة من دخول الدواء إلى الأنسجة مع نخرها والحاجة إلى الإزالة الجراحية لهذه المناطق النسيجية.

في حالات نادرة، تم ملاحظة خلل حاد في وظائف الكبد (بما في ذلك الحالات المميتة) في المرضى الذين يعانون من أعراض سريرية شديدة مصاحبة أثناء حقن الترابكتيدين.

تشمل عوامل الخطر التي ربما ساهمت في زيادة سمية الترابكتيدين الملحوظة في هذه المواقف ما يلي:

• لم تكن جرعات الدواء مطابقة للجرعات الموصى بها؛
• التفاعل المحتمل مع البيئات الحيوية التنافسية لأنزيم CYP3A4 أو مثبطاته؛
• لم يتم إعطاء أي علاج وقائي (ديكساميثازون).

جرعة مفرطة

لا تتوفر معلومات كافية حول آثار جرعات يونديليس الأعلى من الموصى بها. الأعراض الرئيسية المتوقعة هي سمية الجهاز الهضمي والكبد، وتثبيط نخاع العظم.

وبما أنه لم يتم تحديد ترياق محدد لهذا الدواء حتى الآن، ففي الحالات التي يتم فيها تجاوز الجرعة الموصى بها، يجب مراقبة حالة المريض بانتظام وتقديم الرعاية الأعراضية إذا لزم الأمر.

[ 13 ]، [ 14 ]

التفاعلات مع أدوية أخرى

قد يؤدي تناول يونديليس مع أدوية تُثبِّط نشاط إنزيم السيتوكروم 450 (CYP3A4) (المحفز الرئيسي لعملية أيض يونديليس) إلى إبطاء إفراز المادة الفعالة للدواء وزيادة تركيزها في الدم. في حال ضرورة استخدام يونديليس بالتزامن مع أبريبيتانت، فلوكونازول، ريتونافير، كيتوكونازول، وكلاريثروميسين، وغيرها، فمن الضروري مراقبة السمية بانتظام.

تشير الدراسات الدوائية إلى أن تراكم الترابكتيدين يزداد عند تناوله مع ديكساميثازون (بنسبة 19٪).

يؤدي الاستخدام المتزامن مع ريفامبيسين، والفينوباربيتال، والأدوية التي تحتوي على نبتة سانت جون التي تحفز نموذج السيتوكروم 450 CYP3A4 إلى زيادة معدل تصفية الترابكتيدين.

يؤثر الإعطاء المشترك مع الأدوية التي تمنع بروتين مقاومة الأدوية المتعددة، مثل السيكلوسبورين، على توزيع و/أو إفراز الترابكتيدين (لذلك، يجب استخدام مثل هذه التركيبات بحذر).

لم يظهر المكون النشط في Yondelis خصائص تنشيطية أو مثبطة في الظروف المختبرية فيما يتعلق بالمتغيرات الرئيسية لسيتوكروم P450.

خلال الدراسات، كانت المعايير الدوائية الحركية لبلازما الدم عند استخدام دوكسيل (30 ملجم/م²) في وقت واحد مع يوندليس (1.1 ملجم/م²) مماثلة لتلك عند استخدام دوكسيل كعلاج وحيد.

لا يُنصح باستخدامه مع الفينيتوين لأنه قد يؤدي إلى زيادة النوبات.

لا يُنصح باستخدامه مع اللقاحات الحية المضعفة.

أثناء العلاج، لا ينبغي لك شرب الكحول، لأنه يزيد من تسمم الكبد.

[ 15 ]، [ 16 ]

شروط التخزين

يُحفظ في درجة حرارة تتراوح بين ٢ و٨ درجات مئوية. يُحفظ بعيدًا عن متناول الأطفال.

مدة الصلاحية

لا تزيد عن 3 سنوات.