إنفليكسيماب

إنفليكسيماب هو دواء بيولوجي يتكون من ثلث المنطقة المتغيرة (Fv) من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة عالية الألفة لـ TNF-a (A2) وثلثي جزء من جزيء IgG1 البشري.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

الخصائص العامة

يتميز إنفليكسيماب بتقارب عالٍ تجاه عامل نخر الورم ألفا الثلاثي (Kd - 100 بيكو مولار)، ويُثبّط بفعالية أشكاله المُفرزة والمرتبطة بالغشاء في المختبر. ووفقًا لدراسات الحركية الدوائية، فإن أقصى تركيز للدواء في البلازما (Cmax) والمساحة تحت المنحنى (AUC) لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي يتناسبان طرديًا مع الجرعة المُعطاة. ويتوافق حجم التوزيع مع حجمه داخل الأوعية الدموية، ويتراوح عمر النصف بين 8 و12 يومًا. ومع تكرار تناول الدواء، لا يُلاحظ تأثير تراكمي، ويتوافق تركيزه في مجرى الدم مع الجرعة المُعطاة.

لا يسمح التركيب الفوجي باستقلاب إنفليكسيماب في الكبد بواسطة السيتوكروم P-450. لذلك، فإن تعدد الأشكال الجينية لإنزيمات السيتوكروم، والذي غالبًا ما يُسبب تواترًا مختلفًا من التفاعلات السامة عند تناول الأدوية، ليس له أهمية كبيرة في العلاج بهذا الدواء.

كيف يعمل إنفليكسيماب؟

أهم آلية عمل إنفليكسيماب في التهاب المفاصل الروماتويدي هي تثبيط تخليق الوسائط "المحفزة للالتهابات". يصاحب علاج إنفليكسيماب انخفاض في تركيز IL-6 وIL-1 في المصل، وفي التعبير النسيجي للأخير. ترتبط هذه المعايير بانخفاض في مستوى البروتينات الحادة والوسائط (IL-8، pIL-1، pCD14، بروتين كيميائي للخلايا الوحيدة-1، أكسيد النيتريك، الكولاجين، ستروميليسين)، والتي تلعب دورًا هامًا في تطور الالتهاب وتدمير الأنسجة في التهاب المفاصل الروماتويدي. كما لوحظ تثبيط تخليق IL-1 بواسطة البلاعم النسيجية الزليلية في هذا المرض.

من آليات عمل إنفليكسيماب المهمة الأخرى تعطيل البطانة الوعائية، مما يؤدي إلى انخفاض تراكم كريات الدم البيضاء والأنسجة الزليلية. ويتجلى ذلك في انخفاض مستوى الأشكال القابلة للذوبان من جزيئات الالتصاق (ICAM-1 وE-selectin)، مما يرتبط بالفعالية السريرية للعلاج.

وفقًا للدراسات المناعية المورفولوجية للخزعات الزليلية، يتم ملاحظة ما يلي أثناء العلاج:

• انخفاض التعبير عن E-selectin وجزيء الالتصاق الوعائي 1 (VCAM-1) على الخلايا المتسللة الالتهابية؛
• انخفاض في عدد الخلايا الليمفاوية التائية CD3؛
• انخفاض تدفق الخلايا المتعادلة إلى تجاويف المفاصل.

بالإضافة إلى ذلك، عند وصف إنفليكسيماب، يُلاحظ انخفاض في تكوين أوعية دموية جديدة في الغشاء الزليلي، مما يدل على فعالية الدواء المضادة لتكوين الأوعية الدموية. ويُرجّح أن هذا التأثير يرتبط بتثبيط تخليق عامل نمو بطانة الأوعية الدموية، حيث سُجِّل انخفاض في تركيز هذا العامل في المصل أثناء العلاج.

لُوحظ أيضًا أن تفاعل TNF-β يُنظّم موت الخلايا المبرمج. لذلك، من المُحتمل أن يُؤدّي تثبيط تخليق TNF-α إلى تعديل الموت المُبرمج للخلايا الزليليّة، وبالتالي تثبيط تطوّر فرط تنسج الزليل.

يُعتبر تطبيع كمية ونشاط الخلايا التنظيمية التائية CD4 وCD25 من أهم آليات عمل إنفليكسيماب في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي. خلال العلاج، يُلاحظ المرضى استعادة مستويات هذه العناصر في الجهاز المناعي. ويرتبط هذا بزيادة النشاط الكابت للخلايا فيما يتعلق بتخليق السيتوكينات والموت الخلوي التلقائي للخلايا التائية.

آلية عمل إنفليكسيماب في اعتلالات الفقار والتهاب المفاصل النقرسي غير مفهومة تمامًا. تشير البيانات إلى زيادة في الإنترفيرون-y وانخفاض في الإنترلوكين-10 أثناء العلاج. يعكس هذا قدرة إنفليكسيماب على استعادة الاستجابة المناعية من نوع Thl، مما يقلل من تخليق الإنترفيرون-y وTNF-a بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية.

وقد أظهرت الدراسات المورفولوجية المتسلسلة أنه أثناء العلاج لدى المرضى المصابين بمرض بيتشتريف يحدث ما يلي:

• انخفاض في سمك الغشاء الزليلي؛
• انخفاض في عدد الخلايا الزليلية CD55*، والعدلات، وكذلك الخلايا البلعمية CD68 وCD 163؛
• انخفاض التعبير عن جزيء التصاق الخلايا الوعائية 1 (VCAM 1) على الخلايا البطانية.

ولم يتغير عدد الخلايا الليمفاوية (CD20) والخلايا البلازمية أثناء العلاج.

لدى مرضى التهاب المفاصل النقرسي، لوحظ انخفاض في عدد الخلايا البلعمية وخلايا CD31 والأوعية الدموية بعد تناول إنفليكسيماب. ويعود هذا الانخفاض إلى انخفاض في التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ومحفزات أخرى لتكوين الأوعية الدموية.

توصيات لاستخدام إنفليكسيماب في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي

دواعي الاستعمال

• التشخيص النهائي لمرض التهاب المفاصل الروماتويدي وفقًا لمعايير الكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم.
• نشاط RA مرتفع (مؤشر DAS >5.1) (يتطلب تأكيدًا مزدوجًا خلال شهر واحد).
• الفشل في الاستجابة أو ضعف تحمل العلاج المناسب بالميثوتريكسات ودواء آخر قياسي واحد على الأقل من مضادات الروماتيزم المعدلة للمرض.
• تُحدَّد ملاءمة علاج الأدوية المُضادة للروماتيزم المُعدّلة لمرض الصرع (DMARD) بأخذ مدة العلاج في الاعتبار، وهي ستة أشهر على الأقل، ويُوصف الدواء خلال شهرين منها على الأقل بجرعة علاجية قياسية (في حال عدم وجود آثار جانبية). في حال ظهور الآثار الجانبية والحاجة إلى إلغاء العلاج، عادةً ما تكون مدة العلاج شهرين على الأقل.

موانع الاستعمال

• الحمل والرضاعة.
• العدوى الشديدة (الإنتان، الخراجات، السل وغيرها من العدوى الانتهازية، التهاب المفاصل الإنتاني للمفاصل غير الاصطناعية خلال الأشهر الـ 12 السابقة).
• قصور القلب من الدرجة الثالثة إلى الرابعة (NYHA).
• تاريخ الإصابة بأمراض إزالة الميالين في الجهاز العصبي.
• تفاعلات فرط الحساسية للإنفليكسيماب، أو بروتينات الفئران الأخرى، أو أي من المكونات غير النشطة للدواء.
• - العمر أقل من 18 عامًا (ومع ذلك، إذا كان ذلك مناسبًا، يمكن استخدام إنفليكسيماب للأطفال والمراهقين).

[ 6 ]، [ 7 ]

تحذيرات

يجب أن يتم العلاج باستخدام إنفليكسيماب بحذر خاص وتحت إشراف دقيق في حالة وجود:

• الاستعداد للإصابة بالأمراض المعدية (العيوب التقرحية في السيقان، العدوى القصبية الرئوية المستمرة أو المتكررة، قسطرة المثانة، وما إلى ذلك)؛
• التليف الرئوي.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

دواعي التوقف عن العلاج

• تطور التفاعلات السامة.
• عدم وجود تأثير يتمثل في انخفاض مؤشر DAS 28 بمقدار >1.2 أو انخفاضه بمقدار <3.2 خلال 3 أشهر من العلاج. ومع ذلك، في حال ظهور آثار إيجابية أخرى نتيجة العلاج (مثل إمكانية تقليل جرعة GC، إلخ)، يمكن تمديد العلاج لثلاثة أشهر أخرى. في حال عدم وجود ديناميكيات مناسبة لمؤشر DAS28 وخلال 6 أشهر، لا يُنصح بمواصلة العلاج.
• عدوى متزامنة شديدة (التوقف المؤقت عن تناول الدواء ضروري).
• الحمل (التوقف المؤقت عن تناول الدواء ضروري).

التنبؤ بفعالية العلاج

يمكن زيادة فعالية العلاج بزيادة جرعة الدواء أو تقليل الفترات الفاصلة بين الحقن، وهو ما يرتبط إلى حد ما بتركيز إنفليكسيماب في الدورة الدموية الجهازية. تُعد هذه الاستراتيجية مهمة بشكل خاص للمرضى الذين يعانون من قيم CRF عالية في البداية. ربما يعكس هذا الأخير زيادة في مستوى تخليق TNF-a، والذي يثبطه إنفليكسيماب. وقد لوحظ أن غياب ميل CRF للانخفاض بعد أسبوعين من الحقن الأول للدواء يرتبط باستجابة سريرية غير كافية للعلاج بعد 12 أسبوعًا. أظهرت دراسات أخرى أن فعالية علاج إنفليكسيماب تعتمد بشكل مباشر على مستوى النشاط البيولوجي لـ TNF-a. تشير البيانات الأولية إلى أن نتيجة العلاج أعلى بكثير لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي ذوي النمط الجيني TNF-a308 G/G مقارنةً بالمرضى ذوي النمط الجيني A/A وA/G. بالإضافة إلى ذلك، كانت فعالية العلاج أقل وكان معدل حدوث الآثار الجانبية بعد نقل الدم أعلى مع زيادة عيارات AKJI لدى المرضى.

توصيات لاستخدام وتقييم فعالية إنفليكسيماب في علاج التهاب الفقار اللاصق

دواعي الاستعمال

• تشخيص محدد لمرض AS وفقا لمعايير نيويورك.
• نشاط المرض:
  • مدة أكثر من 4 أسابيع؛
  • باسداي >4؛
  • قرار طبيب الروماتيزم بشأن ضرورة وصف إنفليكسيماب.
• فشل العلاج:
  • على الأقل اثنين من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية لمدة تزيد عن 3 أشهر بجرعات قصوى في حالة عدم وجود موانع (يمكن إنهاء العلاج مبكرًا في حالة عدم تحمل الأدوية أو السمية الشديدة لها)؛
  • مضادات الالتهاب غير الستيرويدية بجرعات مناسبة للمرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الطرفي (غير قابلين للإعطاء داخل المفصل للجلوكوكورتيكويدات) أو السلفاسالازين (لمدة 4 أشهر بجرعة 3 جرام / يوم أو أعلى؛ في حالة عدم تحمل العلاج، يمكن إيقافه قبل ذلك)؛
• حقنتين على الأقل من الجلوكوكورتيكويدات في المرضى الذين يعانون من التهاب الأمعاء في حالة عدم وجود موانع.

تقييم فعالية العلاج

وفقا لمعايير ASAS:

• الوظائف الفيزيائية (BASPI) أو مؤشر دوغادوس الوظيفي؛
• الألم الذي يتم تقييمه على مقياس التناظر البصري (VAS)، وخاصة خلال الأسبوع الأخير وفي الليل، الناجم عن AS؛
• حركة الظهر؛
• التقييم العام للحالة الصحية للمريض (باستخدام VAS وعلى مدى الأسبوع الماضي)؛
• تصلب الصباح (يستمر طوال الأسبوع الأخير)؛
• حالة المفاصل الطرفية ووجود التهاب المفاصل (عدد المفاصل المتورمة)؛
• مؤشرات المرحلة الحادة (ESR، CRP)؛
• الشعور بالضيق العام (يتم تقييمه على أساس VAS).

وفقًا لمعايير BASDAI وخلال الأسبوع الأخير (مع تقييم VAS):

• المستوى العام من الضيق/التعب؛
• درجة الألم في الظهر وأسفل الظهر والوركين؛
• عدم الراحة العامة عند الضغط على أي منطقة: مستوى ومدة تصلب الصباح.

[ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]

تقييم الاستجابة للعلاج

يُعتبر المعيار BASDAI: ٥٠٪ مقارن أو مطلق، بنقطتين (على مقياس من ١٠ نقاط). تتراوح فترة التقييم بين ٦ و١٢ أسبوعًا.

[ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]

التنبؤ بالأداء

فعالية العلاج باستخدام إنفليكسيماب أعلى في المرضى:

• سن مبكرة مع زيادة معدل ترسيب كرات الدم الحمراء وبروتين سي التفاعلي؛
• مع مدة قصيرة من المرض؛
• مع قيم مؤشر BASFI المنخفضة؛
• مع وجود علامات التهاب في المفاصل العجزية الحرقفية وفقا لبيانات التصوير بالرنين المغناطيسي.

[ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]

مميزات استخدام إنفليكسيماب في حالات مختلفة

[ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]

العلاج الجراحي

العمليات المخطط لها

• العمليات في "بيئة معقمة" (على سبيل المثال، في حالة إعتام عدسة العين).
• يتم إجراء العملية بعد مرور شهر على الأقل من الحقن النهائي للإنفليكسيماب.
• يوصى باستئناف العلاج فورًا بعد الشفاء في حالة عدم وجود علامات للعدوى.
• العمليات الجراحية في "بيئة معقمة" (على سبيل المثال، مع التهاب القولون التقرحي) أو مع ارتفاع خطر حدوث مضاعفات معدية (على سبيل المثال، مع استبدال الورك).
• يتم إجراء العملية بعد مرور شهرين على الأقل من الحقن النهائي للإنفليكسيماب.
• يتم استئناف العلاج بعد 4 أسابيع من الجراحة (بشرط أن يكون الجرح الجراحي قد تم شفاؤه ولا توجد علامات للعدوى).

عند إجراء التدخلات الجراحية الطارئة يشار إلى ما يلي:

• التوقف عن العلاج بإنفليكسيماب:
• وصف المضادات الحيوية الوقائية أثناء الجراحة، إذا كان ذلك ممكنا، إذا كان هناك خطر الإصابة بمضاعفات معدية (على سبيل المثال، التهاب الصفاق)؛
• - مراقبة دقيقة للمريض في فترة ما بعد الجراحة؛
• استئناف العلاج بالإنفليكسيماب بعد التئام الجرح الجراحي، واستكمال دورة العلاج بالمضادات الحيوية المحتملة وفي غياب علامات العدوى.

تلقيح

يُمنع استخدام اللقاحات الحية (مثل لقاح BCG، والحصبة، والحصبة الألمانية، والنكاف، وجدري الماء، والحمى الصفراء، وشلل الأطفال الفموي، بالإضافة إلى اللقاحات المُعطاة في حالات الأوبئة). أما اللقاحات المعطلة (مثل لقاحات الإنفلونزا، والتهاب الكبد A وB، والدفتيريا، والكزاز، والسعال الديكي، وللوقاية من الأمراض التي تسببها المستدمية النزلية من النوع B، وعدوى المكورات السحائية، والمكورات الرئوية، وحمى التيفوئيد، وشلل الأطفال عن طريق الحقن) فيمكن إعطاؤها أثناء العلاج بإنفليكسيماب.

يُنصح بتلقي جميع التطعيمات اللازمة (خاصةً ضد الحصبة والحصبة الألمانية والنكاف لدى الأطفال) قبل وصف إنفليكسيماب. مع ذلك، إذا كانت نتيجة اختبار مانتو سلبية، فلا يُوصف لقاح BCG قبل بدء العلاج. يُنصح بالتطعيم بلقاح المكورات الرئوية للفئات المعرضة للخطر (لدى مرضى السكري، وبعد استئصال الطحال، وفي دور رعاية المسنين، إلخ).

أثناء العلاج باستخدام إنفليكسيماب، قد يتم إعطاء لقاح الإنفلونزا السنوي.

الأورام الخبيثة

إن دور علاج إنفليكسيماب في تطور الأورام الخبيثة غير معروف.

• قبل وصف العلاج، من الضروري إجراء فحص شامل للمريض لاستبعاد الأورام الخبيثة. بالنسبة للمرضى الذين لديهم تاريخ من الأورام أو الأمراض ما قبل السرطانية، يجب توخي الحذر الشديد عند العلاج بعد تقييم إلزامي لنسبة الفائدة إلى المخاطر، وكذلك بعد استشارة طبيب الأورام. يُنصح بهذا العلاج للمرضى الذين يعانون من:
  • تاريخ عائلي مثقل؛
  • مؤشرات طبية تشير إلى وجود أورام خبيثة؛
  • ارتفاع خطر الإصابة بالسرطان (التدخين المفرط، وما إلى ذلك)؛
  • الأورام التي تم تحديدها حديثًا.
• لا توجد بيانات حول زيادة خطر الإصابة بالأورام الخبيثة أثناء العلاج باستخدام إنفليكسيماب.

متلازمة تشبه الذئبة

على خلفية العلاج بإنفليكسيماب، وُصفت حالاتٌ لمتلازمة شبيهة بالذئبة، وارتفاعٌ في مستوى الأجسام المضادة الذاتية للحمض النووي (DNA) والكارديوليبين. تتوقف أعراض هذه المتلازمة بشكلٍ مستقلٍّ خلال فترةٍ تتراوح بين شهرٍ و14 شهرًا بعد توقف العلاج، ولا تُسبب مضاعفاتٍ خطيرة.

مُستَحسَن:

• التوقف عن تناول إنفليكسيماب؛
• وصف العلاج المناسب إذا لزم الأمر.

سكتة قلبية

ينبغي على مرضى قصور القلب المُعاوض (NYHA من الفئتين الأولى والثانية) الخضوع لتخطيط صدى القلب (EchoCG). إذا كانت نسبة القذف طبيعية (>50%)، يُمكن إعطاء علاج إنفليكسيماب مع مراقبة دقيقة للأعراض السريرية.

مُستَحسَن:

• يجب إيقاف العلاج في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المتطور؛ لا يتم وصف جرعات عالية من إنفليكسيماب إذا كان المريض يعاني من هذا المرض.

أمراض إزالة الميالين والمضاعفات العصبية

وقد ارتبط استخدام إنفليكسيماب بحالات نادرة من:

• تطور التهاب العصب البصري:
• حدوث نوبات الصرع؛
• ظهور أو تفاقم الأعراض السريرية والإشعاعية لأمراض إزالة الميالين (بما في ذلك التصلب المتعدد).

ينبغي أن تتم الموازنة بعناية بين فوائد ومخاطر علاج إنفليكسيماب عند إعطائه للمرضى الذين يعانون من أمراض مزيلة للميالين في الجهاز العصبي المركزي موجودة مسبقًا أو بدأت مؤخرًا.

[ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ] ، [ 38 ]، [39 ]، [ 40 ]، [ 41 ]، [ 42 ]، [ 43 ]، [ 44 ]

المضاعفات الدموية

في حالة حدوث اضطرابات دموية شديدة، يجب التوقف عن العلاج باستخدام إنفليكسيماب.

الحمل والرضاعة

لا يُنصح باستخدام إنفليكسيماب أثناء الحمل لأنه قد يؤثر على نمو الجهاز المناعي للجنين. ينبغي على النساء في سن الإنجاب استخدام وسائل منع حمل موثوقة لمدة ستة أشهر على الأقل بعد العلاج.

لا توجد بيانات عن إفراز إنفليكسيماب أثناء الرضاعة، لذا يُنصح بإيقاف الرضاعة الطبيعية عند وصف الدواء. لا يُمكن استئناف العلاج إلا بعد ستة أشهر من انتهاء العلاج.

سمات تعاطي المخدرات

• يُعطى إنفليكسيماب وريديًا بالتنقيط بجرعة تتراوح بين 3 و10 ملغم/كغم. مدة التسريب ساعتان. تُوصف جرعات إضافية من الدواء بعد أسبوعين وستة أسابيع من الجرعة الأولى، ثم تُكرر كل ثمانية أسابيع.
• يجب مراقبة المرضى لمدة ساعتين بعد تناول إنفليكسيماب تحسبًا لأي آثار جانبية بعد نقل الدم. تُصنف تفاعلات التسريب إلى نوعين:
  • حاد (حكة، شرى، وذمة كوينك، انخفاض ضغط الدم، بطء أو تسرع القلب، صدمة الحساسية، حمى)، يتطور أثناء الإجراء أو بعد ساعتين من اكتماله؛
  • بطيء في الجهازية (ألم المفاصل، تصلب المفاصل).

وفي هذا الصدد، تعد القدرة على استخدام معدات الإنعاش في الوقت المناسب أمرا في غاية الأهمية.

ارتبطت إعادة إعطاء إنفليكسيماب بعد سنتين إلى أربع سنوات من العلاج السابق بردود فعل فرط حساسية متأخرة لدى عدد كبير من المرضى. ولا يُعرف خطر حدوث هذه المضاعفات مع تكرار الحقن وفترات تتراوح بين ١٦ أسبوعًا وسنتين، لذا لا يُنصح بإعطاء الدواء بعد مرور فترة تزيد عن ١٦ أسبوعًا.

إذا كانت الفعالية غير كافية، يُمكن زيادة جرعة إنفليكسيماب أو تقصير الفترة بين الحقن. في حال عدم الاستجابة للعلاج، يُنصح باستخدام مثبط آخر لعامل نخر الورم ألفا (أداليموماب) أو وصف ريتوكسيماب.

يتم إعطاء العلاج باستخدام إنفليكسيماب تحت إشراف طبيب أمراض الروماتيزم ذو الخبرة في تشخيص وعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي واستخدام العوامل البيولوجية.

الآثار الجانبية لإنفليكسيماب

يُعد العلاج باستخدام إنفليكسيماب آمنًا نسبيًا ويتحمله المرضى جيدًا. تؤثر الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا على الجهاز التنفسي والجلد وملحقاته. ويُشار إلى ضيق التنفس، والشرى، والصداع، والالتهابات المتزامنة كأسباب لإيقاف العلاج.

لا يرتبط العلاج بدواء إنفليكسيماب بتلف الكلى أو الرئة أو الكبد أو زيادة في معدل الإصابة بالأورام الخبيثة، ومع ذلك، هناك تقارير عن حالات نادرة من العدوى الانتهازية الشديدة، وتلف الجهاز العصبي المركزي، ومتلازمات المناعة الذاتية. لذلك، من الضروري اختيار المرضى بعناية لإعطاء الدواء ومراقبتهم أثناء العلاج.

الوقاية من الآثار الجانبية

الوقاية من العدوى.

• يُمنع استخدام إنفليكسيماب في المرضى الذين يعانون من أمراض معدية مصاحبة شديدة.
• من الضروري إيقاف العلاج في حالة ظهور عدوى شديدة، ثم استئناف الدورة بعد الشفاء التام.
• لا يُنصح باستخدام إنفليكسيماب للمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية لأن تأثيرات استخدامه غير معروفة.
• لا ينصح باستخدام الدواء للمرضى المصابين بالتهاب الكبد النشط والمزمن، حيث أن البيانات المتعلقة باستخدامه في هذه الحالة متناقضة.
• يجب فحص حاملي فيروس التهاب الكبد B المزمنين بعناية قبل استخدام إنفليكسيماب ومراقبتهم عن كثب أثناء العلاج بسبب تفاقم المرض المحتمل.

إن الوقاية من عدوى السل لها أهمية خاصة، حيث يعتبر انتشارها من أخطر المضاعفات التي يمكن أن تنتج عن علاج إنفليكسيماب.

• يجب على جميع المرضى الخضوع لاختبار السل الجلدي (اختبار مانتو) وتصوير الصدر بالأشعة السينية قبل أو أثناء العلاج باستخدام إنفليكسيماب.
• لدى المرضى الذين يتلقون علاجًا بإنفليكسيماب، قد تظهر نتيجة سلبية خاطئة لاختبار الجلد بسبب تثبيط المناعة. لذلك، يتطلب الأمر مراقبة سريرية دقيقة مع فحص بالأشعة السينية للرئتين وديناميكياتهما.
• إذا كانت نتيجة اختبار مانتو سلبية، فيجب إعادة الاختبار بعد أسبوع (قد تكون النتيجة إيجابية في 10-15% من المرضى). إذا كانت النتيجة سلبية مرة أخرى، فقد يُوصف دواء إنفليكسيماب.
• إذا كانت نتيجة اختبار الجلد إيجابية (>0.5 سم)، يُنصح بإجراء فحص بالأشعة السينية للرئتين. إذا لم تُلاحظ أي تغيرات في صور الأشعة السينية، يُنصح بالعلاج بالإيزونيازيد بجرعة 300 ملغ وفيتامين ب6 لمدة 9 أشهر. يمكن وصف إنفليكسيماب بعد شهر واحد من انتهاء العلاج.
• في حال ظهور نتيجة إيجابية لاختبار الجلد ووجود علامات نموذجية لمرض السل أو تكلّس الغدد الليمفاوية المنصفية (معقدة غون)، يجب إعطاء علاج إيزونيازيد وفيتامين ب10 لمدة 3 أشهر على الأقل قبل وصف إنفليكسيماب. في هذه الحالة، يُنصح المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا بإجراء فحص ديناميكي لإنزيمات الكبد.

جرعة زائدة

لم تُصاحب حالات تناول إنفليكسيماب مرة واحدة بجرعة تصل إلى ٢٠ ملغ/كغ أي آثار سامة. ولا توجد بيانات سريرية عن الجرعة الزائدة.

فعالية إنفليكسيماب في أمراض مختلفة

[ 45 ]، [ 46 ]، [ 47 ]، [ 48 ]، [ 49 ]

التهاب المفصل الروماتويدي

في حالات التهاب المفاصل الروماتويدي، يُوصف إنفليكسيماب للمرضى في حال عدم فعالية علاج الميثوتريكسات في المراحل المبكرة والمتأخرة من المرض. وتتمثل مزايا هذا الدواء، مقارنةً بأدوية الروماتيزم المُعدّلة لمرض الروماتيزم (DMARDs) القياسية، في سرعة ظهور مفعوله وندرة حدوث ردود فعل سلبية تتطلب إيقاف العلاج. في معظم مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي، وفي ظل العلاج بإنفليكسيماب، يتباطأ أو يتوقف تطور تلف المفاصل، بغض النظر عن ديناميكيات المؤشرات السريرية.

هناك أدلة على فعالية الدواء لدى المرضى "المقاومين" لأدوية أخرى مضادة للروماتيزم المعدلة للمرض (ليفلونوميد، سيكلوسبورين)، وكذلك للعلاج المركب بالميثوتريكسات والسيكلوسبورين.

تُعد دراسة BeST (استراتيجية Behandel) ذات أهمية خاصة لتطوير مناهج علمية لإدارة مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي المبكر. قُسِّم المرضى الذين تقل مدة مرضهم عن عامين إلى أربع مجموعات:

• المجموعة 1 (العلاج الأحادي المتسلسل): العلاج الأحادي بالميثوتريكسات، وإذا لم يكن هناك تأثير، يتم استبداله بالسلفاسالازين أو ليفلونوميد، أو إضافة إنفليكسيماب؛
• المجموعة 2 (العلاج المركب "المتصاعد"): الميثوتريكسات (إذا لم يكن هناك تأثير عند استخدامه مع السلفاسالازين، والهيدروكسي كلوروكين، وGC)، تم استبداله لاحقًا بمزيج من الميثوتريكسات مع إنفليكسيماب؛
• المجموعة 3 (العلاج المركب الثلاثي "المتصاعد"): الميثوتريكسات بالاشتراك مع السلفاسالازين وGC بجرعات عالية (إذا لزم الأمر، تم وصف السيكلوسبورين بدلاً من السلفاسالازين)، ثم تم استبداله لاحقًا بمزيج من الميثوتريكسات مع إنفليكسيماب:
• المجموعة الرابعة: العلاج المركب بالميثوتريكسات والإنفليكسيماب (أضيفت ليفلونوميد، وسلفاسالازين، وسيكلوسبورين، وبريدنيزولون إذا لزم الأمر).

مميزات هذه الدراسة:

• تحقيق نشاط مرضي منخفض (DAS <2.4)؛
• مراقبة مكثفة لفعالية العلاج: إذا لم يكن هناك تأثير (انخفاض في DAS <2.4)، قم بتغيير البروتوكول؛
• الانتقال إلى العلاج الأحادي بمضادات الروماتيزم المعدلة للمرض عندما يتم تحقيق التأثير (DAS <2.4) (تم إيقاف الجلوكوكورتيكويدات والإنفليكسيماب أولاً)؛
• استئناف نظام العلاج في حالة تفاقم المرض (ومع ذلك، لم يتم وصف الجلوكوكورتيكويدات أكثر من مرة واحدة)؛
• مدة مراقبة المريض لا تقل عن 5 سنوات.

بحلول نهاية السنة الأولى من الدراسة، لوحظ تحسن سريري لدى جميع المرضى. ومع ذلك، في المجموعة الثالثة، وخاصةً الرابعة، كانت الديناميكيات الإيجابية لأعراض المرض أسرع، وتحسن وظيفة المفاصل، وتباطؤ تآكلها ملحوظة. أظهر تحليل النتائج طويلة المدى أن عدم فعالية العلاج الأولي كان أقل شيوعًا لدى المرضى الذين بدأوا العلاج باستخدام إنفليكسيماب. بعد 3 سنوات من المراقبة، توقف استخدام الدواء لدى 53% من المرضى مع الحفاظ على نشاط مرضي منخفض على خلفية العلاج الأحادي بالميثوتريكسات، وفي ما يقرب من ثلث الحالات، ظهر تحسن مستمر. إن إعطاء إنفليكسيماب عند بداية الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي يثبط بفعالية تطور العمليات التدميرية في المفاصل لدى المرضى الذين يعانون من علامات تشخيص غير مواتية مثل:

• حمل HLA-DR4 (النمط المشترك)؛
• زيادة تركيزات عامل الروماتويد والأجسام المضادة للببتيد السيتروليني الحلقي.

أظهرت دراسات أخرى أن تطور تلف المفاصل لدى المرضى الذين يتلقون علاجًا أحاديًا بالميثوتريكسات ارتبط بشكل كبير بزيادة أساسية في تركيز البروتين التفاعلي C (أكثر من 30 ملغم/لتر) ومعدل ترسيب كرات الدم الحمراء (أكثر من 52 مم/ساعة)، بالإضافة إلى ارتفاع عدد المفاصل. ومع ذلك، فإن العلاج المشترك مع إنفليكسيماب والميثوتريكسات كبح تطور تلف المفاصل بفعالية لدى هذه الفئة من المرضى.

لذا، يُعدّ العلاج المُركّب باستخدام إنفليكسيماب وميثوتريكسات في المراحل المُبكرة من التهاب المفاصل الروماتويدي فعالاً للغاية، ويُتيح تحقيق شفاء تام لدى ثلث المرضى. وهو الأسلوب المُفضّل لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي الحادّ سريع التطوّر، والذي يتّسم بسرعة دخول المستشفى، وبصورة عامة، بتوقعات غير مُرضية.

التهاب الفقرات التصلبي

أثبتت دراسات عديدة فعالية إنفليكسيماب في علاج داء بيتشتريف. وتشير النتائج الأولية إلى فائدة استخدامه في حالات التهاب الفقار اللاصق غير المتمايز والتهاب الفقار اللاصق المصاحب لهذا المرض.

[ 50 ]، [ 51 ]، [ 52 ]، [ 53 ]

التهاب المفاصل الصدفي

لقد أثبت عقار إنفليكسيماب أنه دواء واعد للغاية لعلاج الصدفية والتهاب المفاصل الصدفي.

مرض ستيل عند البالغين

أثبتت سلسلة من الملاحظات السريرية فعالية إنفليكسيماب في هذا المرض لدى مرضى مقاومين للعلاج التقليدي (مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، جرعات عالية من الجلوكوكورتيكويدات، الميثوتريكسات). بعد تناول الدواء، شهد عدد من المرضى تحسنًا ملحوظًا في الحالة السريرية (انخفاض آلام المفاصل، اختفاء أعراض التهاب المفاصل، الحمى، الطفح الجلدي، تضخم الكبد والطحال، وتضخم العقد اللمفاوية) والمؤشرات المخبرية (عودة معدل ترسيب كرات الدم الحمراء ومعدل حجم الكرياتينين إلى طبيعته).

التهاب المفاصل الرثياني الشبابي

تشير النتائج الأولية للدراسات إلى احتمالات استخدام إنفليكسيماب لعلاج مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي مجهول السبب المقاومين للعلاجات التقليدية (بما في ذلك الجلوكوكورتيكويدات، والميثوتريكسات، والسيكلوسبورين، والسيكلوفوسفاميد). استُخدم الدواء لعلاج جميع أنواع المرض الفرعية. تراوحت أعمار المرضى بين 5 و21 عامًا فأكثر. تراوحت جرعة إنفليكسيماب بين 3 و20 ملغم/كغم (جرعة عالية جدًا)، وتراوحت مدة العلاج بين عدة أشهر وسنة واحدة. على الرغم من توقف العلاج لدى بعض المرضى بسبب ظهور آثار جانبية أو عدم فاعليته، إلا أن معظمهم أظهروا نتائج إيجابية موثوقة في المعايير السريرية والمخبرية.

مرض بهجت

ولم يتم إجراء تجارب سريرية عشوائية لتقييم فعالية وأمان عقار إنفليكسيماب في علاج مرض بهجت حتى الآن.

[ 54 ]، [ 55 ]، [ 56 ]، [ 57 ]، [ 58 ]، [ 59 ]

داء النشواني الثانوي

يشير انخفاض البروتين في البول بعد تناول إنفليكسيماب إلى تأثيره الإيجابي على مسار داء النشواني الثانوي لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل الروماتويدي. ويستند استخدام الدواء في هذه الحالة المرضية إلى البيانات التي تفيد بأن عامل نخر الورم ألفا (TNF-a) يحفز تكوين بروتين أميلويد المصل (SAA) في خلايا الكبد خلال المرحلة الحادة من الاستجابة، إلى جانب زيادة تخليق الإنترلوكين 1 (IL-1) والإنترلوكين 6 (IL-6). بالإضافة إلى ذلك، لوحظ أن إدخال عامل نخر الورم ألفا المُؤتلف يُعزز ترسب لييفات الأميلويد في أنسجة حيوانات المختبر، كما يُحفز التعبير عن مستقبلات النواتج النهائية لعملية غلوكزة البروتين. ويعزز تفاعل هذا الأخير مع لييفات الأميلويد نشاطها السام للخلايا وقدرتها على التسبب في تلف الأنسجة.