التخدير الموضعي

المخدرات الموضعية هي أدوية انتقائية تعمل بشكل خاص على توفير انقطاع عكسي لنبضات الألم في المقام الأول في موصلات الجهاز العصبي المحيطي.

كان ف. ك. أنريب (1878) أول من لاحظ إمكانية تغيير حساسية الألم انتقائيًا وتحقيق تخدير موضعي للأنسجة، حيث وصف التأثير المخدر الموضعي للكوكايين، الذي عزله الكيميائي الألماني نيمان (1860) من أوراق نبات الكوكا إريثروكسيلوم. وسرعان ما نجح كارل كولر (ك. رولر، 1984) في استخدام محلول الكوكايين لتخدير التلاعبات على قرنية العين. وقد شهد العقدان التاليان تطورًا مذهلاً في الإمكانيات الواسعة للاستخدام السريري للكوكايين للتخدير الموضعي لمختلف المناطق. وقد عزز هذا التطور اهتمام الأطباء المتواصل بإيجاد بديل للمخاطر المبكرة للتخدير بالقناع.

ظهور البروكايين (أينهورن، 1904)، وفي وقت لاحق تركيب أدوية أخرى أقل سمية ذات نشاط تخدير موضعي (تيتراكائين - 1934، ليدوكائين - 1946، بوبيفاكين - 1964، روبيفاكين - 1994، إلخ)، إلى جانب تطوير وتحسين الأساليب التقنية المختلفة التي تضمن تحقيق حصار موصلات الألم لمناطق مختلفة من الجسم، جعل هذا النهج لتطور التخدير الموضعي مبررًا تمامًا في هذه المرحلة من تطور التخدير.

يُعدّ التخدير الموضعي حاليًا فرعًا مستقلًا من فروع علم التخدير، يشمل تقنيات إعطاء التخدير الموضعي المختلفة، بالإضافة إلى الفسيولوجيا المرضية التشغيلية التي تُعزى إليها التأثيرات الدوائية لهذه الأدوية، ويُستخدم كمكوّن رئيسي أو خاص للتخدير. من منظور تطبيق تأثيرات التخدير الموضعي، من المعتاد التمييز بين:

• التخدير التطبيقي؛
• التخدير التسللي؛
• الحقن الوريدي الإقليمي تحت عاصبة وفقًا لـ A. Bir؛
• كتل التوصيل في الأعصاب الطرفية؛
• كتل التوصيل في الضفائر العصبية؛
• التخدير فوق الجافية؛
• التخدير تحت العنكبوتية.

إن توافر أدوية التخدير الموضعي عالية الفعالية وسهولة الحصول عليها، مع اختلاف نطاق تأثيرها الرئيسي، جعل اختيار أدوية التخدير الموضعي مسألةً مستقلةً تمامًا. يرتبط هذا التنوع في المظاهر السريرية للتأثير الدوائي الرئيسي ارتباطًا وثيقًا بالخصائص الهيستومورفولوجية والفسيولوجية للهياكل العصبية، وبالخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء نفسه، مما يحدد تفرد الديناميكية الدوائية والحركية الدوائية لكل دواء، وتنوع خيارات التخدير الموضعي. لذلك، ينبغي اعتبار اختيار مخدر موضعي الخطوة الأولى نحو تخدير موضعي عقلاني وآمن.

للمركبات الكيميائية ذات النشاط التخديري الموضعي خصائص هيكلية مشتركة. كان لوفغرين أول من لاحظ أن جميع مواد التخدير الموضعي تقريبًا تتكون من مكون محب للماء ومكون كاره للماء (محب للدهون) مفصولين بسلسلة وسيطة. المجموعة المحبة للماء عادةً ما تكون أمينًا ثانويًا أو ثالثيًا، والمجموعة الكارهة للماء عادةً ما تكون بقايا عطرية. يعتمد تصنيف مواد التخدير الموضعي على الاختلافات في بنية المركب مع المجموعة العطرية. تُعرف مواد التخدير الموضعي التي تحتوي على رابط إستر بين البقايا العطرية والسلسلة الوسيطة باسم الأمينوإسترات. ومن أمثلة مواد التخدير الموضعي من هذه المجموعة الكوكايين والبروكايين والتيتراكائين. تُعرف مواد التخدير الموضعي التي تحتوي على رابط أميد بين المجموعة العطرية والسلسلة الوسيطة باسم الأمينوأميدات، وتمثلها مواد تخدير مثل الليدوكايين والتريميكايين والبوبيفاكين وغيرها من الأدوية المعروفة. يحدد نوع المركب الذي يحتوي على المجموعة العطرية المسارات الأيضية للمخدر الموضعي؛ حيث يتم تحلل المركبات الإسترية بسهولة في البلازما بواسطة الكولينستراز الكاذب، بينما يتم استقلاب المخدرات الموضعية الأميدية بشكل أبطأ بواسطة إنزيمات الكبد.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

التخدير الموضعي: مكانه في العلاج

تُستخدم اليوم على نطاق واسع قدرة التخدير الموضعي على إحداث حصار توصيلي كلي وتخدير إقليمي، أو إيقاف التعصيب الودي أو الحسي بشكل انتقائي، في ممارسات التخدير، سواءً لإجراء تدخلات جراحية متنوعة أو لأغراض علاجية وتشخيصية. في هذه الحالة، يُستخدم حصار التوصيل إما كمكون رئيسي أو كمكون خاص للتخدير.

يُنصح بالتمييز بين أنواع التخدير المحيطي والمركزي، أو القطعي. يشير مصطلح "التخدير" إلى حصار جميع أنواع الحساسية، بينما يُميز التسكين إيقاف الحساسية الحسية السائدة. يحمل مفهوم "الحصار" أيضًا عبئًا اصطلاحيًا مشابهًا، بينما يُستخدم مصطلح "الحصار" للإشارة إلى تقنية بعض أنواع التخدير الموضعي، وخاصةً التخدير التوصيلي. في الأدبيات المحلية، يُغطي مصطلح "التخدير الناحي" حصريًا تقنية حصار التوصيل. ومع ذلك، وكما هو مُؤكد في جميع الأدلة الحديثة، ينطبق هذا على جميع أنواع التخدير الموضعي. يشير مصطلح "التخدير التوصيلي المُطوّل" إلى استخدام تقنية قسطرة البنى المحيطة بالعصب للحفاظ على الحصار عن طريق الحقن المتكرر أو تسريب محاليل التخدير الموضعي أثناء الجراحة وبعدها.

• يتم التخدير التطبيقي عن طريق رشّ مخدر موضعي عالي الفعالية (مثل محلول ليدوكايين بتركيز 2-10%) على الجلد أو الأغشية المخاطية (مثل تخدير بونيكا داخل الرغامى). يتضمن هذا النوع من التخدير إدخال مخدر موضعي في تجاويف مغطاة بغشاء مصلي غني بالمستقبلات (مثل التخدير بين الجنبات).
• يتضمن التخدير الارتشاحي إدخال محلول تخدير موضعي بشكل متتابع في الأنسجة الرخوة في منطقة العملية الجراحية المقترحة. ويُعتبر التخدير باستخدام طريقة الارتشاح الزاحف، وفقًا لـ AV Vishnevsky، أكثر أنواع التخدير فعالية.
• يتضمن التخدير التوصيلي للأعصاب الطرفية فحصًا دقيقًا للهياكل التشريحية بهدف إنشاء مخزن دقيق للمخدر الموضعي. يُعدّ حصار جذوع الأعصاب الكبيرة في الأطراف ذا أهمية عملية بالغة؛
• يستخدم التخدير الإقليمي الوريدي/الوريد وفقًا لـ Biru للعمليات التي تستغرق حتى 100 دقيقة في الأطراف العلوية والسفلية أسفل العاصبة الطرفية. يتم حقن التخدير الموضعي (0.5٪ محلول ليدوكايين أو بريلوكائين بدون إضافة أدرينالين) في الوريد الطرفي بعد وضع عاصبة هوائية مزدوجة التجويف بحجم يصل إلى 50 مل للطرف العلوي أو حتى 100 مل للطرف السفلي. يفضل هذا التخدير للعمليات على الأنسجة الرخوة. يمكن أن تكون العمليات على العظام والأعصاب في ظل هذه الظروف مؤلمة. مجموعة متنوعة من التخدير الإقليمي الوريدي/الوريد هي التخدير داخل العظم بمحلول ليدوكائين 0.5٪ بجرعة تصل إلى 6 ملغ / كغ، عندما يتم حقن التخدير الموضعي في العظام الأنبوبية في الأماكن التي توجد بها طبقة قشرية رقيقة.
• يعتمد حصار الضفائر العصبية على تكوين مخزن مُركّز للمخدر الموضعي داخل الهيكل التشريحي الذي يحتوي على جذوع الأعصاب. مع مراعاة الخصائص التشريحية لبنية الضفائر العصبية المختلفة، تُميّز عدة مستويات لتحقيق حصار فعال (على سبيل المثال، الطرق الإبطية، وتحت الترقوة، وفوق الترقوة، وبين الحرشفية للضفيرة العضدية).
• يتم إجراء التخدير فوق الجافية عن طريق إدخال محاليل التخدير في الحيز فوق الجافية، مما يسبب حصارًا لجذور العمود الفقري أو الأعصاب الشوكية التي تمر من خلالها؛
• يحدث التخدير النخاعي (تحت العنكبوتية) نتيجة إدخال محلول مخدر موضعي في السائل الدماغي الشوكي في الحيز تحت العنكبوتية الشوكية؛
• التخدير الشوكي فوق الجافية المشترك هو مزيج من الحصار الشوكي وفوق الجافية، عندما تكون إبرة ثقب الحيز فوق الجافية (إبرة من نوع Tuohy) بمثابة دليل لإدخال إبرة رفيعة (26G) لغرض حقن مخدر موضعي تحت العنكبوتية والقسطرة اللاحقة للحيز فوق الجافية.

تكمن الاختلافات الجوهرية في دواعي استخدام مخدر موضعي معين، من حيث تقنية إعطائه، في توافق الخصائص الدوائية للدواء مع طبيعة التدخل الجراحي. تتطلب العمليات الجراحية القصيرة، التي تُجرى غالبًا في العيادات الخارجية، استخدام مخدر موضعي قصير المفعول، مثل نوفوكايين وليدوكايين. يضمن هذا الاختيار الدوائي فترة نقاهة قصيرة للمريض ويُقلل من مدة إقامته في المستشفى. على العكس، في العمليات الجراحية التي تستغرق أكثر من ساعتين، يُنصح باستخدام بوبيفاكين وروبيفاكين. تُجبر الحالة السريرية المُلحة المريض على اختيار ليس فقط مخدر موضعي قصير المفعول، بل أيضًا تقنية ذات ميزة، مثل التخدير تحت العنكبوتية بتركيز 0.5% بوبيفاكين أو تتراكائين 0.5% في حالات الولادة القيصرية الطارئة.

علاوةً على ذلك، تُجبر خصائص ممارسة التوليد طبيب التخدير على اختيار مخدر موضعي ذي سمية جهازية ضئيلة. ومؤخرًا، أصبح روبيفاكائين أحد هذه الأدوية لتخفيف آلام الولادات المهبلية والقيصرية.

يُضمن تحقيق التأثيرات الخاصة للحصارات الإقليمية (حصار الجهاز العصبي الودي الإقليمي، وتسكين آلام ما بعد الجراحة، وعلاج الألم المزمن) باستخدام تركيزات منخفضة من محاليل التخدير الموضعي. ومن أشهر الأدوية المستخدمة في هذه الأغراض محاليل بوبيفاكين بتركيز 0.125-0.25% ومحلول روبيفاكين بتركيز 0.2%.

آلية العمل والتأثيرات الدوائية

يُعنى التخدير الموضعي بالجهاز العصبي المحيطي، الذي يشمل جذور وفروع وجذوع الأعصاب القحفية والشوكية، بالإضافة إلى مكونات الجهاز العصبي اللاإرادي. يمكن تقسيم الجهازين العصبيين المحيطي والمركزي إلى مكونات تشريحية ونسيجية إجمالية، وذلك وفقًا لمرحلتي تطور التخدير الموضعي. يُحدد التركيب التشريحي الإجمالي لتكوين العصب فترة الكمون لحصار الدواء المُطبق على موضع مُعين. في المقابل، يُحدد التركيب النسيجي، بالإضافة إلى العوامل العصبية الفسيولوجية المُصاحبة (الألم والالتهاب) التي تؤثر على تأثير الدواء، قدرته على النفاذ عبر أغلفة الألياف العصبية قبل انقطاع وظيفتها.

الليف العصبي هو الوحدة الوظيفية للعصب الطرفي. يشير المصطلح حصريًا إلى المحور العصبي الناشئ عن خلية عصبية مركزية، ولكنه يُستخدم غالبًا كتعريف أوسع، إذ يشمل الخلية العصبية وغلاف خلايا شوان المحيط بها. يوفر هذا الغلاف وظائف هيكلية وداعمة، لكن وظيفته الأهم هي المشاركة في نقل النبضات.

هناك نوعان من ترتيب الألياف العصبية. في النوع الأول، يحيط نتوء من خلية شوان واحدة بعدة محاور عصبية، تُوصف بأنها غير مُغطاة بالميالين. عند الوصلات، تتداخل خلايا شوان، التي يبلغ طولها الأقصى 500 ميكرون، جزئيًا مع كل خلية لاحقة. أما النوع الآخر من الترتيب، فيتكون من نتوء من كل خلية شوان يلتف بشكل متكرر حول محور عصبي واحد. يُحاط هذا المحور بأنبوب يتكون من طبقات مزدوجة متعددة من غشاء الخلية الفوسفوليبيد - غمد الميالين. تمتد كل خلية شوان لمسافة 1 مم أو أكثر، ويكون الميالين غائبًا عند الوصلات (عقد رانفييه). في الوقت نفسه، تتداخل النتوءات بين عمليات الخلايا الفردية، بحيث يكون للأغشية المحورية غمد إضافي. يحتوي الغشاء المحوري على العضيات المعتادة، مثل الميتوكوندريا والحويصلات، وهي ضرورية لعملية الأيض الخلوية الطبيعية. هناك احتمال أن تنتقل بعض "النواقل" الكيميائية إلى الغشاء المحوري.

تُمكّن الاختلافات في البنية الهيستومورفولوجية للألياف المُكوّنة للعصب من تحقيق حصار مُتمايز للألياف التي تحمل حملاً وظيفيًا مُحددًا. ويُصبح هذا مُمكنًا عند تعريض العصب لمُخدرات موضعية مُختلفة بتركيزات مُختلفة، وهو أمرٌ غالبًا ما يكون ضروريًا في الممارسة السريرية للحصارات الإقليمية.

الغشاء المحوري هو أهم بنية لنقل النبضات العصبية. يتكون بنيته الأساسية من صفيحة مزدوجة من الفوسفوليبيد، موجهة بحيث تكون مجموعات الفوسفات القطبية المحبة للماء على اتصال بالسائل الخلالي والسائل داخل الخلايا. أما مجموعات الدهون الكارهة للماء، فتتجه، على العكس، إلى مركز الغشاء. يحتوي الغشاء على جزيئات بروتينية كبيرة. بعضها له وظيفة هيكلية، والبعض الآخر نشط ويعمل كإنزيمات، أو مستقبلات للهرمونات والأدوية، أو كقنوات لنقل الأيونات داخل الخلية وخارجها.

أهم ما يؤثر على تأثير التخدير الموضعي هو قنوات الأيونات البروتينية. كل منها يحتوي على مسام تتحرك من خلاله الأيونات. هناك عدة أنواع مختلفة من المرشحات التي تجعل القناة محددة لأيون معين. قد تعتمد هذه التحديدية على قطر المسام، أو على الخصائص الكهروستاتيكية للقناة، أو كليهما. تحتوي العديد من القنوات أيضًا على بوابات تنظم حركة الأيونات من خلالها. ويرجع ذلك إلى آلية حسية تسبب تغيرات هيكلية في البروتين لفتح البوابة أو إغلاقها. يسبب التخدير الموضعي انخفاضًا في نفاذية غشاء الخلية لأيونات الصوديوم بحيث على الرغم من الحفاظ على جهد الراحة وجهد العتبة، إلا أن هناك انخفاضًا ملحوظًا في معدل استقطاب الغشاء، مما يجعله غير كافٍ للوصول إلى جهد العتبة. لذلك، لا يحدث انتشار لجهد الفعل، ويتطور انسداد التوصيل.

ثبت أن زيادة نفاذية الصوديوم ترتبط بإزالة استقطاب غشاء الخلية، ويتحقق ذلك بفتح بوابات أو مسام (قناة الصوديوم) فيه. يمنع فائض أيونات الكالسيوم خروج الصوديوم من الخلية عبر هذه المسام. ويُفسر فتح قناة الصوديوم بحركة الكالسيوم إلى السائل خارج الخلية أثناء إزالة الاستقطاب. في حالة الراحة، تساهم أيونات الكالسيوم في بقاء القناة مغلقة. تُشكل هذه الأفكار أساس فرضية أن التخدير الموضعي يتنافس مع أيونات الكالسيوم على دخول قناة الصوديوم، أي أنه يتنافس مع الكالسيوم على المستقبل الذي يتحكم في نفاذية الغشاء لأيونات الصوديوم.

لا تزال آلية عمل التخدير الموضعي الدقيقة موضع جدل. وتُناقش ثلاث آليات رئيسية لحصار التوصيل العصبي الناتج عن هذه الأدوية:

• نظرية المستقبلات، والتي تنص على أن التخدير الموضعي يتفاعل مع مستقبلات قنوات الصوديوم في الغشاء العصبي، مما يؤدي إلى منع التوصيل على طول العصب؛
• تشير نظرية توسع الغشاء إلى أن التخدير الموضعي يسبب توسع الغشاء العصبي، مما يؤدي إلى ضغط قنوات الصوديوم، وبالتالي منع التوصيل العصبي؛
• تعتمد نظرية الشحنة السطحية على ارتباط الجزء المحب للدهون من المخدر الموضعي بالرابط المحب للماء في نهاية الغشاء العصبي. يضمن هذا تجاوز الشحنة الموجبة، مما يؤدي إلى زيادة الجهد عبر الغشاء. يمكن للنبضة المقتربة أن تُخفّض الجهد إلى مستويات العتبة، ويحدث انسداد التوصيل.

العديد من السموم الحيوية (مثل التترودوتوكسين والساكسيتوكسين)، والفينوثيازينات، وحاصرات بيتا، وبعض المواد الأفيونية، قادرة على سد قنوات الصوديوم في ظروف تطبيقها المختبري. ومع ذلك، تُستخدم فقط أدوية التخدير الموضعي في الممارسة السريرية لحصار التوصيل العصبي، نظرًا لقدرتها على اختراق غمد العصب وخلوها نسبيًا من السمية الموضعية والجهازية. تعتمد آلية عمل هذه الأدوية على سلوكها الكيميائي في المحلول. تشترك جميع أدوية التخدير الموضعي المستخدمة سريريًا في عناصر هيكلية مشتركة: حلقة عطرية ومجموعة أمين متصلة بسلسلة وسيطة. بالإضافة إلى سد توصيل نبضات الألم، فإن أدوية التخدير الموضعي لها تأثيرات مصاحبة هامة سريريًا على الجهاز العصبي المركزي، والجهاز القلبي الوعائي، والانتقال العصبي العضلي.

التأثير على الجهاز العصبي المركزي

تخترق المخدرات الموضعية الحاجز الدموي الدماغي بسهولة، مما يسبب تحفيز الجهاز العصبي المركزي، ومع الجرعات الزائدة - تثبيطه. ترتبط شدة آثار استجابة الجهاز العصبي المركزي بتركيز الدواء في الدم. عند ما يسمى بالتركيزات العلاجية للمخدر في البلازما، تُلاحظ آثار ضئيلة. تتجلى أعراض السمية البسيطة في شكل خدر في اللسان والجلد حول الفم، والذي يمكن أن يصاحبه طنين في الأذنين ورأرأة ودوار. يؤدي النمو المستمر لتركيز المخدر في البلازما إلى إثارة الجهاز العصبي المركزي في شكل قلق ورعشة. تشير هذه الأعراض إلى أن تركيز الدواء قريب من المستوى السام، والذي يتجلى في التشنجات والغيبوبة وتوقف الدورة الدموية والتنفس.

التأثير على الجهاز القلبي الوعائي

يُسبب التخدير الموضعي توسعًا في الشرايين الطرفية وتثبيطًا لعضلة القلب. تُنتج تركيزات الليدوكايين في البلازما، التي تتراوح بين 2 و5 ميكروغرام/مل، توسعًا طفيفًا أو معدومًا للأوعية الدموية الطرفية، وتغيرًا طفيفًا أو معدومًا في قابلية الانقباض، أو الحجم الانبساطي، أو ثاني أكسيد الكربون. تُفاقم تركيزات الليدوكايين التي تتراوح بين 5 و10 ميكروغرام/مل من قابلية انقباض عضلة القلب تدريجيًا، وتزيد من الحجم الانبساطي، وتُقلل من ثاني أكسيد الكربون. تُسبب التركيزات التي تزيد عن 10 ميكروغرام/مل تثبيطًا للمقاومة الوعائية الطرفية الكلية، وانخفاضًا ملحوظًا في قابلية انقباض عضلة القلب، مما يؤدي إلى انخفاض حاد في ضغط الدم. عادةً ما لا تظهر التأثيرات القلبية الوعائية للمخدر الموضعي مع معظم أنواع التخدير الناحي إلا إذا حدث حقن غير مقصود داخل الأوعية الدموية، مما يؤدي إلى ارتفاع تركيزات الدم. هذا الوضع شائع مع التخدير فوق الجافية نتيجةً لجرعة زائدة مطلقة أو نسبية.

بعض المخدر الموضعي له تأثير مضاد لاضطراب النظم القلبي. يزيد البروكايين من فترة المقاومة، ويزيد من عتبة الاستثارة، ويطيل زمن التوصيل. على الرغم من أن البروكايين لا يُستخدم كدواء مضاد لاضطراب النظم، إلا أن البروكاييناميد لا يزال شائع الاستخدام في علاج اضطرابات النظم القلبي.

التأثير على التوصيل العصبي العضلي

قد تؤثر التخديرات الموضعية على التوصيل العصبي العضلي، وفي بعض الحالات، تُعزز تأثيرات مُرخيات العضلات المُزيلة للاستقطاب وغير المُزيلة للاستقطاب. إضافةً إلى ذلك، توجد تقارير مُنعزلة تربط بين تطور فرط الحرارة الخبيث واستخدام البوبيفاكين.

الحركية الدوائية

الخصائص الفيزيائية والكيميائية

تؤثر التغيرات البنيوية في الجزيء بشكل كبير على الخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء، والتي تتحكم في فعالية وسمية المخدر الموضعي. تُعد قابلية ذوبان الدهون عاملاً مهمًا في تحديد فعالية المخدر. يمكن أن تؤدي التغييرات في الجزء العطري أو الأميني للمخدر الموضعي إلى تغيير قابلية ذوبان الدهون، وبالتالي فعالية المخدر. بالإضافة إلى ذلك، فإن إطالة الرابط الوسيط يزيد من فعالية المخدر حتى يصل إلى طول حرج، وبعد ذلك عادةً ما تنخفض الفعالية. تؤدي زيادة درجة ارتباط البروتين إلى زيادة مدة نشاط المخدر الموضعي. وبالتالي، فإن إضافة مجموعة بوتيل إلى البقايا العطرية لمخدر البروكايين الموضعي الأثيري تزيد من قابلية ذوبان الدهون وقدرة ارتباط البروتين. تم الحصول على التتراكائين، وهو نشط للغاية وله مدة عمل طويلة، بهذه الطريقة.

وبالتالي، فإن شدة التأثير الدوائي الرئيسي للمخدر الموضعي تعتمد على قابليته للذوبان في الدهون، وقدرته على الارتباط ببروتينات البلازما، وpKa.

قابلية ذوبان الدهون

الأدوية عالية الذوبان في الدهون تخترق غشاء الخلية بسهولة. عمومًا، تتميز أدوية التخدير الموضعي عالية الذوبان في الدهون بفاعلية أكبر ومدة تأثير أطول.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

ربط البروتين

ترتبط زيادة مدة مفعول المخدر بقدرة عالية على البقاء في البلازما. على الرغم من أن ارتباطه بالبروتينات يقلل من كمية الدواء الحر القادر على الانتشار، إلا أنه يوفر ترسيبًا للدواء للحفاظ على فعالية التخدير الموضعي. بالإضافة إلى ذلك، فإن ارتباط كمية أكبر من الدواء الفعال ببروتينات البلازما يقلل من احتمالية السمية الجهازية للمخدر الموضعي.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

ثابت التفكك

تلعب درجة التأين دورًا رئيسيًا في توزيع الدواء، وتُحدد إلى حد كبير شدة تأثيره الدوائي الرئيسي، حيث إن أشكاله غير المؤينة فقط هي التي تمر بسهولة عبر الأغشية الخلوية. تعتمد درجة تأين المادة على طبيعتها (حمضية أو قاعدية)، وقيمة pKa، ودرجة حموضة البيئة التي توجد فيها. قيمة pKa للدواء هي قيمة الرقم الهيدروجيني التي يكون عندها 50% من الدواء في شكله المؤين. تتأين القاعدة الضعيفة بدرجة أكبر في المحاليل الحمضية، لذا فإن انخفاض الرقم الهيدروجيني سيزيد من تأين القاعدة. مواد التخدير الموضعية هي قواعد ضعيفة تتراوح قيم pKa فيها بين 7.6 و8.9. تُمثَّل مواد التخدير الموضعية ذات قيمة pKa القريبة من الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي (7.4) في المحلول بتركيز أعلى من الجزيئات غير المؤينة (التي تنتشر بسهولة أكبر عبر أغلفة وأغشية الأعصاب إلى موقع تأثيرها) مقارنةً بمواد التخدير الموضعي ذات قيمة pKa الأعلى. تتفكك الأدوية ذات قيمة pKa المرتفعة بشكل أكبر عند الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي، وبالتالي تقل كمية الدواء غير المتأين المتاحة لاختراق غلاف وأغشية الأعصاب. لهذا السبب، تميل مواد التخدير الموضعية ذات قيمة pKa القريبة من الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي إلى أن يكون لها تأثير أسرع (ليدوكايين - 7.8؛ ميبيفاكين - 7.7).

في ضوء ما سبق، تتضح أسباب انخفاض فعالية إسترات الأمينو - البروكايين والتيتراكائين. وكما يتضح في الجدول 6.2، يتميز البروكايين بانخفاض قابليته للذوبان في الدهون، وضعف قدرته على الارتباط بالبروتينات، وارتفاع قيمة pKa. من ناحية أخرى، يُقارب التيتراكائين، للوهلة الأولى، ولو من ناحيتين، المخدر الموضعي المثالي. ويؤكد ذلك حقيقة معروفة جيدًا للأطباء، وهي فاعليته العالية. قد يُفترض أن فترة بقاء التيتراكائين طويلة، والتي تُحددها قيمة pKa المرتفعة، إلا أن ارتباطه غير الكافي بالبروتينات هو المسؤول عن ارتفاع تركيز المادة الفعالة في الدم. إذا كان البروكايين يتميز بتأثير تخدير موضعي ضعيف فحسب، فينبغي اعتبار التيتراكائين مخدرًا موضعيًا شديد السمية. ونتيجة لذلك، يُسمح اليوم باستخدام التيتراكائين فقط للتخدير التطبيقي وتحت العنكبوتية.

على العكس من ذلك، تتميز أدوية التخدير الموضعي الحديثة، الأمينو أميدات المتوفرة حاليًا (ليدوكايين، أولتراكايين، وبوبيفاكين)، بشكل إيجابي عن البروكايين والتيتراكائين في خصائصها الفيزيائية والكيميائية، مما يُحدد مسبقًا كفاءتها العالية وسلامتها الكافية. إن الجمع المنطقي للخصائص الفيزيائية والكيميائية الكامنة في كلٍّ من هذه الأدوية يُحدد مسبقًا نطاقًا واسعًا من الإمكانيات السريرية عند استخدامها.

يُوسّع ظهور التخدير الموضعي عالي الفعالية (الأرتيكاين والروبيفاكين) من إمكانيات اختيار مخدر موضعي لمختلف أنواع حصار التوصيل. يُعد الأرتيكاين مخدرًا موضعيًا جديدًا يتميز بخصائص فيزيائية وكيميائية فريدة: pKa = 8.1؛ ذوبان الدهون - 17؛ ارتباط بالبروتين - 94%. وهذا يُفسر سميته المنخفضة وخصائصه الدوائية السريرية - فترة كامنة قصيرة ومدة تأثير طويلة نسبيًا.

تُعد معرفة قوانين الحركية الدوائية لسلوك التخدير الموضعي في الجسم أمرًا بالغ الأهمية عند إعطاء التخدير الموضعي (الجدول 6.3)، إذ تعتمد السمية الجهازية وشدة التأثير العلاجي لهذه الأدوية على التوازن بين عمليات امتصاصها وتوزيعها الجهازي. من موقع الحقن، يخترق المخدر الموضعي الدم عبر جدران الأوعية الدموية ويدخل الدورة الدموية الجهازية. يُهيئ إمداد الدم النشط للجهاز العصبي المركزي والجهاز القلبي الوعائي، بالإضافة إلى الذوبان العالي للدهون في أدوية التخدير الموضعي، للانتشار السريع وزيادة التركيزات إلى مستويات سامة محتملة في هذه الأجهزة. يُعاكس ذلك عمليات التأين (حيث لا تعبر الكاتيونات الغشاء)، وارتباط البروتين (حيث لا تستطيع الأدوية المرتبطة به عبور الغشاء)، والتحول الحيوي، والإفراز الكلوي. ويحدث إعادة توزيع أخرى للأدوية إلى أعضاء وأنسجة أخرى اعتمادًا على تدفقات الدم الإقليمية، وتدرجات التركيز، ومعاملات الذوبان.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]

امتصاص

يمكن تقسيم الحركية الدوائية للمخدر الموضعي إلى عمليتين رئيسيتين - حركية الامتصاص وحركية التوزيع والإخراج الجهازي.

شملت معظم دراسات الحركية الدوائية للمخدر الموضعي لدى البشر قياس تركيزات الدواء في الدم في أوقات مختلفة بعد تناوله. تعتمد تركيزات الدواء في البلازما على الامتصاص من موقع الحقن، والتوزيع الخلالي، والإخراج (الأيض والإخراج). تشمل العوامل التي تحدد مدى الامتصاص الجهازي الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمخدر الموضعي، والجرعة، وطريقة الإعطاء، وإضافة مُضيّق للأوعية الدموية إلى المحلول، وخصائصه الوعائية، والتغيرات الفسيولوجية المرضية الناتجة عن الحالات الطبية الكامنة.

وبالتالي، يمكن تمثيل الامتصاص الجهازي بعد الحقن فوق الجافية كعملية من مرحلتين: تكوين مخزن مخدر موضعي والامتصاص نفسه. على سبيل المثال، يحدث الامتصاص من الفراغ فوق الجافية لمخدر طويل المفعول، جيد الذوبان في الدهون، وذو قدرة عالية على الارتباط بالبروتينات، بشكل أبطأ. ويُعزى ذلك على الأرجح إلى تأخر وصول الدواء إلى الدهون والأنسجة الأخرى في الفراغ فوق الجافية. ومن الواضح أن تأثير الإبينفرين المضيق للأوعية الدموية سيكون له تأثير ضئيل على امتصاص ومدة تأثير الدواء طويل المفعول. وفي الوقت نفسه، يُسبب الامتصاص البطيء للدواء طويل المفعول سمية جهازية أقل.

يؤثر موقع الحقن أيضًا على الامتصاص الجهازي للدواء، إذ يُعدّ تدفق الدم ووجود بروتينات نسيجية قادرة على ربط التخدير الموضعي عنصرين مهمين في تحديد فعالية امتصاص الدواء من موقع الحقن. وُجدت أعلى تركيزات في الدم بعد التخدير الوربي، وانخفضت بالترتيب التالي: التخدير الذنبي، التخدير فوق الجافية، التخدير الضفيري العضديّ، التخدير الفخذي والوركي، والتسلل تحت الجلد لمحلول التخدير الموضعي.

[ 17 ]، [ 18 ]

التوزيع والإخراج

بعد امتصاص التخدير الموضعي من موقع الحقن ودخوله إلى الدورة الدموية الجهازية، يتم نقل التخدير الموضعي في المقام الأول من الدم إلى السوائل الخلالية والخلوية ثم يتم التخلص منه في المقام الأول عن طريق التمثيل الغذائي وبكميات صغيرة من خلال الإخراج الكلوي.

يتأثر توزيع الدواء بخصائصه الفيزيائية والكيميائية، مثل قابلية ذوبان الدهون، وارتباطه ببروتينات البلازما، ودرجة تأينه، بالإضافة إلى الظروف الفسيولوجية (تدفق الدم الإقليمي). ترتبط مخدرات التخدير الموضعي الأميدية طويلة المفعول ببروتينات البلازما بدرجة أكبر من مخدرات التخدير الموضعي الأميدية والإسترية قصيرة المفعول. بالإضافة إلى ذلك، ترتبط هذه المخدرات أيضًا بكريات الدم الحمراء، وتتناسب نسبة تركيزها في الدم/البلازما عكسيًا مع ارتباطها بالبلازما. بروتين الارتباط الرئيسي لمعظم مخدرات التخدير الموضعي الأميدية الرئيسية هو حمض ألفا-جليكوبروتين، ويُفسر انخفاض ارتباط الميبيفاكين لدى حديثي الولادة، على وجه الخصوص، بانخفاض كمية حمض ألفا-جليكوبروتين فيها.

يتم استقلاب المخدرات من النوع الأميدي في المقام الأول في الكبد، وبالتالي يتم تقليل تصفيتها في حالات المرض مثل قصور القلب، وتليف الكبد، وانخفاض تدفق الدم في الكبد.

تتحلل مخدرات الإستر في كلٍّ من البلازما والكبد، حيث تخضع لتحلل مائي سريع بواسطة إنزيم الكولينستراز البلازمي. يختلف معدل الاستقلاب اختلافًا كبيرًا باختلاف الأدوية. يتمتع الكلوروبروكائين بأعلى معدل تحلل مائي (4.7 ميكرومول/مل xh)، والبروكائين - 1.1 ميكرومول/مل xh، والتتراكائين - 0.3 ميكرومول/مل xh. وهذا يفسر اختلاف سميتها؛ فالكلوروبروكائين هو أقل الأدوية سميةً ضمن مجموعة الإستر، بينما التتراكائين هو أكثرها سمية. يتم إخراج مخدرات التخدير الموضعي عن طريق الكلى والكبد بشكل رئيسي على شكل مستقلبات، وبدرجة أقل في حالة ثابتة.

[ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]

موانع الاستعمال

موانع استعمال التخدير الموضعي هي:

• مؤشرات على حدوث ردود فعل تحسسية تجاه التخدير الموضعي؛
• وجود عدوى في المنطقة المقصودة لإعطائهم الدواء.

تشمل موانع الاستعمال النسبية جميع الحالات المرتبطة بنقص بروتين الدم، وفقر الدم، والحماض الأيضي، وفرط ثاني أكسيد الكربون في الدم.

[ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]

التحمل والآثار الجانبية

ردود الفعل التحسسية

الحساسية للمخدر الموضعي نادرة جدًا، وقد تظهر على شكل وذمة موضعية، شرى، تشنج قصبي، وحساسية مفرطة. قد يحدث التهاب الجلد بعد تطبيقه على الجلد أو كالتهاب جلد تماسي في طب الأسنان. تُسبب مشتقات مخدرات الإستر - مشتقات حمض بارا أمينوبنزويك - معظم تفاعلات فرط الحساسية، وفرط الحساسية للمخدر الموضعي الأميدي نادر جدًا، على الرغم من تسجيل حالات فردية لفرط الحساسية لليدوكايين.

[ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]

السمية المحلية

من أمثلة السمية الموضعية ظهور متلازمة "ذيل الحصان" في ممارسات التخدير تحت العنكبوتية عند استخدام الليدوكايين. والسبب الرئيسي للتأثير الضار لهذا الدواء واسع الانتشار هو ضعف حواجز الانتشار بين المخدر وهياكل الأعصاب تحت العنكبوتية. وقد يؤدي استخدام محاليل أكثر تركيزًا من الموصى بها لكل تقنية إلى حدوث خلل عصبي، وهو مظهر من مظاهر السمية الموضعية لمخدرات التخدير الموضعي مقارنةً بخيارات التخدير الموضعي الأخرى.

السمية الجهازية

الامتصاص المفرط للمخدر الموضعي في الدم هو سبب التفاعلات السامة الجهازية. غالبًا ما يكون هذا حقنًا عرضيًا داخل الأوعية الدموية، سواءً كان مطلقًا أو نسبيًا، نظرًا لوجود تغيرات مرضية مصاحبة، أو جرعة زائدة من الدواء. ترتبط شدة سمية المخدر الموضعي ارتباطًا وثيقًا بتركيز الدواء في بلازما الدم الشرياني. تشمل العوامل التي تحدد تركيز الدواء في بلازما الدم، وبالتالي سمية المخدر، موقع الحقن ومعدله، وتركيز المحلول المُعطى، والجرعة الكلية للدواء، واستخدام مُضيّق للأوعية الدموية، ومعدل إعادة توزيعه في الأنسجة المختلفة، ودرجة التأين، ودرجة ارتباطه ببروتينات البلازما والأنسجة، بالإضافة إلى معدل الأيض والإخراج.

الصورة السريرية للتفاعلات السامة

تتجلى التأثيرات السامة للمخدر الموضعي في تغيرات في الجهاز القلبي الوعائي والجهاز العصبي المركزي. وهناك أربع مراحل لظهور رد الفعل السام للمخدر الموضعي من كلا الجهازين.

النساء الحوامل حساسات بشكل خاص للتأثير السام للبوبيفاكين على الجهاز القلبي الوعائي. يتميز الجهاز القلبي الوعائي بمقاومة أكبر للتأثير السام للمخدر الموضعي مقارنةً بالجهاز العصبي المركزي، إلا أن المخدرات الموضعية القوية، وخاصةً البوبيفاكين، قد تُسبب اختلالًا شديدًا في وظيفته. وقد وُصفت حالات من عدم انتظام ضربات القلب البطيني.

[ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]

علاج التفاعل السام

يُعدّ التشخيص المبكر وفي الوقت المناسب للتفاعلات السامة والبدء الفوري بالعلاج أساس سلامة المريض أثناء التخدير الناحي. يُعدّ توافر جميع المعدات والأدوية اللازمة لعلاج التفاعلات السامة والاستعداد لاستخدامها أمرًا إلزاميًا. هناك قاعدتان أساسيتان:

• استخدم دائمًا الأكسجين، وإذا لزم الأمر، استخدم التهوية الاصطناعية من خلال قناع؛
• يتم إيقاف التشنجات إذا استمرت لأكثر من 15-20 ثانية عن طريق إعطاء 100-150 ملغ من ثيوبنتال أو 5-20 ملغ من ديازيبام عن طريق الوريد.

يُفضّل بعض الخبراء إعطاء جرعة ٥٠-١٠٠ ملغ من الساكساميثونيوم، الذي يُوقف النوبات بسرعة، ولكنه يتطلب تنبيبًا رغاميًا وتهوية ميكانيكية. قد تختفي أعراض التفاعل السام بنفس سرعة ظهورها، ولكن في هذه الحالة، يجب اتخاذ قرار: إما تأجيل العملية وتكرار عملية حصار التوصيل باستخدام تقنية مختلفة (مثل التخدير الشوكي بدلًا من التخدير فوق الجافية)، أو الانتقال إلى التخدير العام.

في حال ظهور أعراض انخفاض ضغط الدم أو تثبيط عضلة القلب، من الضروري استخدام مُضخِّم للأوعية الدموية ذو نشاط ألفا وبيتا الأدرينالي، وخاصةً الإيفيدرين بجرعة 15-30 ملغ عن طريق الوريد. تجدر الإشارة إلى أن استخدام محاليل التخدير الموضعي المحتوية على الأدرينالين يُستبعد تمامًا استنشاق الفلوروثان أثناء التخدير، لأنه يُسبب تحسس عضلة القلب للكاتيكولامينات، مما يؤدي إلى حدوث اضطراب نظم قلبي حاد.

تتطلب السكتة القلبية الناتجة عن جرعة زائدة من التخدير الموضعي إجراءات إنعاش طويلة ومكثفة، وغالبًا ما تكون غير ناجحة. وهذا يُملي ضرورة اتخاذ الاحتياطات اللازمة وعدم إهمال جميع التدابير للوقاية من التسمم. وينبغي بدء العلاج المكثف في المراحل المبكرة من تطور الحالة.

تفاعل

في سياق التخدير الموضعي الذي يتم إجراؤه باستخدام الليدوكايين، هناك دائمًا خطر الجرعة الزائدة المطلقة أو النسبية من الدواء في حالة محاولة استخدام الليدوكايين لعلاج الانقباضات البطينية، مما قد يؤدي إلى تطور السمية الجهازية.

إن إعادة النظر في ضرورة إيقاف حاصرات بيتا تُملي ضرورة استخدام التخدير الموضعي بحذر في حالات الحصار الموضعي، نظرًا لخطر الإصابة ببطء القلب المُهدِّد، والذي قد تُخفى آثاره بتأثير الحصار الموضعي الودي. وبالمثل، يظل خطر الإصابة ببطء القلب وانخفاض ضغط الدم قائمًا عند استخدام أدوية ذات نشاط ألفا أدرينوليكي (دروبيريدول) في حالات الحصار الموضعي.

مضيقات الأوعية الدموية

لاستخدام مُضيّقات الأوعية الدموية في الحصارات الإقليمية جانبان مستقلان على الأقل. من المُسلّم به عمومًا أن مُضيّقات الأوعية الدموية يُمكن أن تُعزز تأثيرات الحصار الإقليمي وتزيد من سلامته من خلال إبطاء امتصاص المُخدّر الموضعي في منطقة الحقن. ينطبق هذا على كلٍّ من الحصارات العصبية المركزية (القطعية) والمحيطية. في الآونة الأخيرة، أُوليَت أهمية كبيرة لآلية التأثير المُحاكي المباشر للأدرينالين على الجهاز الأدرينالي المُضاد للألم للمادة الجيلاتينية في النخاع الشوكي. بفضل هذا التأثير المُباشر، يُعزّز التأثير الدوائي الرئيسي للمُخدّر الموضعي. تُعد هذه الآلية أكثر أهمية في التخدير النخاعي منها في التخدير فوق الجافية. في الوقت نفسه، ونظرًا لخصائص إمداد النخاع الشوكي بالدم، لا ينبغي إغفال خطر تلفه الإقفاري وما يترتب عليه من عواقب عصبية خطيرة نتيجة التأثير الموضعي لتركيزات زائدة من الأدرينالين على شرايين النخاع الشوكي. يبدو أن الحل المعقول في هذه الحالة هو إما استخدام محاليل طبية تحتوي على جرعة ثابتة من الأدرينالين (5 ميكروغرام/مل) أو رفض إضافته إلى المخدر الموضعي بشكل مرتجل. ويُعزى هذا الاستنتاج الأخير إلى أنه في الممارسة السريرية، غالبًا ما يُسمح بجرعة تقريبية من الأدرينالين على شكل قطرات، وهو ما ورد في المقالات والأدلة الطبية المحلية، وأحيانًا في الشروح الخاصة بالمخدر الموضعي. وتتضمن الممارسة الآمنة لتحضير مثل هذا المحلول تخفيف الأدرينالين إلى تركيز لا يقل عن 1: 200,000، وهو ما يعادل إضافة 0.1 مل من محلول الأدرينالين 0.1% إلى 20 مل من محلول مخدر موضعي. ويبدو أن استخدام هذه التركيبة مبرر بتقنية التخدير فوق الجافية من مرحلة واحدة، بينما مع التسريب المطول للمخدر، وهي تقنية شائعة جدًا في طب التوليد، يزداد احتمال حدوث مضاعفات عصبية بشكل كبير. عند إجراء الحصار الطرفي، يجوز، وخاصة في ممارسة طب الأسنان، استخدام الأدرينالين بتخفيف 1:100000.

تُحلَّل مواد التخدير الموضعية من مجموعة الإستر، مُشكِّلةً حمض بارا أمينوبنزويك، وهو مُضادّ للتأثير الدوائي للسلفوناميدات. يُمكن للإسترات الأمينية أن تُطيل تأثير الساكساميثونيوم، إذ تُستقلب بواسطة الإنزيم نفسه. تزيد مضادات الكولينستراز من سمية الجرعات الاعتيادية من البروكايين، مُثبِّطةً تحلله المائي. كما ينخفض استقلاب النوفوكايين لدى المرضى الذين يُعانون من أمراض خلقية في كولينستراز البلازما.

تحذيرات

يمكن تجنب التفاعلات السامة في معظم الحالات من خلال اتباع عدد من القواعد:

• لا تبدأ التخدير دون توفير استنشاق الأكسجين باستخدام قناع؛
• استخدم دائمًا الجرعات الموصى بها فقط؛
• قم دائمًا بإجراء اختبارات الشفط قبل حقن المخدر الموضعي من خلال إبرة أو قسطرة؛
• استخدم جرعة اختبار من محلول يحتوي على الأدرينالين. إذا كانت الإبرة أو القسطرة في تجويف الوريد، فستؤدي جرعة الاختبار إلى زيادة سريعة في معدل ضربات القلب بعد 30-45 ثانية من الحقن. يزول تسرع القلب بسرعة، ولكن في هذه الحالة، يلزم مراقبة تخطيط كهربية القلب باستمرار.
• إذا كانت هناك حاجة لاستخدام كميات كبيرة من الأدوية أو إعطائها عن طريق الوريد (على سبيل المثال، التخدير الإقليمي الوريدي)، فيجب استخدام الأدوية ذات السمية الدنيا وضمان التوزيع البطيء للدواء في الجسم؛
• يجب دائمًا إعطاء الدواء ببطء (ليس أسرع من 10 مل/دقيقة) والحفاظ على التواصل اللفظي مع المريض، الذي يمكنه الإبلاغ فورًا عن المظاهر البسيطة لتفاعل سام.

[ 37 ]، [ 38 ]، [ 39 ]