أعراض نقص فيتامين B12

هناك أشكال وراثية وأخرى مكتسبة من فقر الدم الناجم عن نقص فيتامين _ب12.

الأشكال الوراثية لفقر الدم الناجم عن نقص فيتامين ب ₁₂

وهي نادرة. سريريًا، تتميز بصورة نموذجية لفقر الدم الضخم الأرومات مع أعراض تلف في الجهاز الهضمي والجهاز العصبي.

أسباب الأشكال الخلقية (الوراثية) لفقر الدم الناجم عن نقص فيتامين ب₁₂

1. اضطراب امتصاص _{فيتامين ب12}
   1. عدم إفراز العامل الداخلي بشكل كاف:
      1. نقص العامل الداخلي الخلقي
         1. كمية
         2. نوعي
      2. فقر الدم الصدفي عند الأطفال (المناعي الذاتي)
      3. فقر الدم التاموري عند الأطفال (أجسام مضادة ضد الغشاء المخاطي في المعدة) مع اعتلال الغدد الصماء المناعي الذاتي
      4. فقر الدم الخبيث الشبابي مع نقص IgA
   2. عدم الامتصاص الكافي في الأمعاء الدقيقة (سوء الامتصاص الانتقائي لفيتامين ب ₁₂ ).
      1. عامل داخلي غير طبيعي
      2. اضطراب نقل الكوبالامين إلى الخلايا المعوية (متلازمة إيمرسلوند-جريسبيك)
2. اضطراب نقل _{فيتامين ب12}
   1. نقص ترانسكوبالامين II الخلقي
   2. نقص ترانسكوبالامين II العابر
   3. نقص جزئي في ترانسكوبالامين الأول
3. اضطراب استقلاب _{فيتامين ب12}
   1. نقص أدينوسيل كوبالامين: أمراض الكوبالامين أ و ب
   2. عوز إنزيم ميثيل مالونيل-CoA (mut°, mut~)
   3. نقص أدينوسيل كوبالامين وميثيل كوبالامين المشترك: أمراض الكوبالامين ج، د، و
   4. نقص ميثيل كوبالامين: أمراض الكوبالامين E و G.

اضطراب امتصاص _{فيتامين ب12}

تُورث هذه الأمراض وراثيًا بشكل جسمي متنحي، وزواج الأقارب شائع. وقد ثبت أن جين العامل الداخلي البشري يقع على الكروموسوم "إت"، بينما يقع موضع متلازمة إيمرسلوند-جراسبك على الكروموسوم "10". وعادةً ما تظهر أعراض المرض تدريجيًا. يعاني الأطفال من الخمول أو الانفعال، والقلق، وانخفاض الشهية حتى فقدان الشهية، وبطء في زيادة الوزن، وتأخر في النمو البدني. ومن المحتمل حدوث الغثيان والقيء والإسهال. ويزداد شحوب الجلد والأغشية المخاطية تدريجيًا، ويظهر نقص اليرقان. ومن السمات المميزة للمرض التهاب الفم القلاعي، والتهاب اللسان، وتضخم الكبد والطحال. أما الاضطرابات العصبية فهي نموذجية، مثل ضعف المنعكسات، وظهور ردود فعل مرضية، وترنح، وتشوهات في الكلام، وتنمل، وتطور الرمع والغيبوبة. أظهرت الفحوص المخبرية لدى المرضى انخفاضًا في تركيز فيتامين ب ₁₂ في مصل الدم، مع ملاحظة بيلة حمض الميثيل مالونيك. يُجرى العلاج بإعطاء جرعات كبيرة من فيتامين ب ₁₂ عن طريق الحقن العضلي (1000 ميكروغرام يوميًا لمدة أسبوعين على الأقل)؛ وبعد تطبيع الصورة السريرية والدموية للمرض، يُجرى علاج داعم بفيتامين ب ₁₂ طوال الحياة (1000 ميكروغرام عضليًا مرة واحدة شهريًا). يُوصف للمرضى المصابين بنقص وراثي في قصور القلب، بالإضافة إلى إعطاء فيتامين ب ₁₂ عن طريق الحقن ، علاج بديل بالعامل الداخلي البشري.

اضطراب نقل _{فيتامين ب12}

نقص الترانكوبالامين الثاني الخلقي (TC II)

يُعدّ TC الناقل الرئيسي لفيتامين ب ₁₂ ، ويُورث نقصه الخلقي وراثيًا بشكل جسمي متنحي، ويصاحبه ضعف في امتصاص ونقل الفيتامين. تُلاحظ المظاهر السريرية للمرض في عمر 3-5 أسابيع، وتتميز بالخمول، وفقدان الشهية، وبطء زيادة الوزن مع تطور نقص التغذية، وقد يحدث قيء وإسهال. كما تُلاحظ عدوى متكررة بسبب نقص المناعة الخلوي والخلطي؛ وفي وقت لاحق، يظهر تلف في الجهاز العصبي. يُلاحظ نقص الكريات الشاملة التدريجي في الدم المحيطي - فقر دم ضخم الأرومات واضح مع قلة العدلات وقلة الصفيحات. عادةً ما يكون مستوى الكوبالامين في مصل الدم طبيعيًا. تُلاحظ بيلة هوموسيستينية وبيلة حمض الميثيل مالونيك. لتشخيص نقص TK II، يُستخدم كروماتوغرافيا التبادل الأيوني أو الرحلان الكهربائي للمصل على هلام بولي أكريلاميد مُعلّم بـ "Co B _12". نظرًا لأن TK II يتم تصنيعه بواسطة الخلايا السلوية، فإن التشخيص قبل الولادة لنقص TK II ممكن.

فقر الدم الوراثي الناتج عن نقص فيتامين _ب12 الناجم عن ضعف امتصاص الفيتامين

العلامات	شكل المرض
	نقص وراثي للعامل الداخلي (فقر الدم الخبيث الخلقي)	فقر الدم الخبيث عند الأطفال (المناعي الذاتي)	فقر الدم الخبيث عند الأطفال مع اعتلالات الغدد الصماء المناعية الذاتية أو نقص IgA الانتقائي	متلازمة إيمرسلوند-جرايسبيك (التنسج الظهاري الأساسي مع متلازمة فقر الدم الضخم الأرومات)
سبب التطوير	غياب خلقي لتخليق حمض الهيدروكلوريك أو عيوب خلقية في جزيء حمض الهيدروكلوريك	وجود أجسام مضادة تمنع إفراز قصور القلب من الغشاء المخاطي في المعدة	وجود أجسام مضادة تمنع إفراز قصور القلب من الغشاء المخاطي في المعدة	ضعف نقل مركب VF-B 12 إلى الخلايا المعوية بسبب غياب مستقبلات مركب VF-B 12
توقيت ظهور الأعراض	أول عامين من الحياة، أحيانًا عند المراهقين والبالغين	9 أشهر - 5 سنوات (فترة استنفاد احتياطيات فيتامين ب 12 التي اكتسبها الجنين في الرحم)	10 سنوات وما فوق	أول عامين من الحياة، وأحيانًا لاحقًا
علم أنسجة الغشاء المخاطي في المعدة	الغشاء المخاطي لم يتغير.	ضمور الغشاء المخاطي	ضمور الغشاء المخاطي	الغشاء المخاطي لم يتغير.

العلاج: ١٠٠٠ ميكروغرام من فيتامين ب _١٢ عضليًا مرتين أسبوعيًا. بعد تطبيع الصورة السريرية والدموية للمرض، يُجرى علاج داعم بجرعة ٢٥٠-١٠٠٠ ميكروغرام من فيتامين ب _١٢ شهريًا طوال الحياة.

نقص جزئي في ترانسكوبالامين الأول (TK I)

وُصف نقص جزئي في TK I (المعروف أيضًا باسم "R-binder" أو هابتوكورين). يكون تركيز فيتامين ب ₁₂ في مصل دم هؤلاء المرضى منخفضًا جدًا، ولكن لا توجد علامات سريرية أو دموية لنقص فيتامين ب ₁₂ ، حيث يتمتع المرضى بمستويات طبيعية من TK I. يتراوح تركيز TK I بين 2.5% و5.4% من المعدل الطبيعي. سريريًا، يتجلى المرض على شكل اعتلال نخاعي، وهو ما لا يمكن تفسيره بأسباب أخرى.

اضطرابات استقلاب _{فيتامين ب12}

الكوبالامين هو عامل مساعد لإنزيمات داخل الخلايا: ميثيل مالونيل-CoA موتاز وهوموسيستين-ميثيونين ميثيل ترانسفيراز (ميثيونين سينثيتاز).

ميثيل مالونيل-CoA موتاز هو إنزيم ميتوكوندريا يُفكك الميثيونين والأحماض الأمينية الأخرى - فالين، إيزوليوسين، وثريونين - في مرحلة ازمرة ميثيل مالونيل-CoA إلى سكسينيل-CoA. مع نقص فيتامين ب ₁₂ ، ينخفض نشاط ميثيل مالونيل-CoA موتاز، مما يؤدي إلى خلل في مسار البروبيونات في أيض الأحماض الأمينية. يُطرح المستقلب الوسيط - ميثيل مالونيت - من الجسم دون أن يتحول إلى سكسينيل-CoA، وبالتالي دون أن يدخل في دورة كريبس، المرتبطة بأيض الأحماض الأمينية والكربوهيدرات والدهون.

يُحفّز إنزيم ميثيونين سينثيتاز نقل مجموعات الميثيل من N-ميثيل تتراهيدروفولات إلى الهوموسيستين لتكوين الميثيونين؛ كما يُحافظ في الوقت نفسه على نشاط نظام الفولات، الذي يُنفّذ نقل المركبات أحادية الكربون في استقلاب الهيستيدين، والتخليق الحيوي للبيورينات والثيميدين، وبالتالي في تخليق الأحماض النووية. مع نقص فيتامين ب ₁₂ ، تتوقف عملية إعادة تخليق الميثيونين بواسطة هذا النظام، ويتراكم حمض الفوليك على شكل ميثيل تتراهيدروفولات، وهو غير مُستخدم في التفاعلات الأخرى. يوجد هذا الإنزيم في خلايا نخاع العظم والظهارة النشطة.

يصاحب انخفاض نشاط ميثيل مالونيل-CoA موتاز زيادة في إفراز حمض الميثيل مالونيك. ويؤدي انخفاض نشاط ميثيونين سينثيتاز إلى فرط الهوموسيستين في الدم وبيلة هوموسيستينية. تتميز بيلة حمض الميثيل مالونيك بحُماض أيضي شديد مع تراكم كميات كبيرة من الأحماض في الدم والبول والسائل الدماغي الشوكي. وتبلغ نسبة حدوثها 1:6 لكل 1000 حالة.

جميع اضطرابات استقلاب الكوبالامين وراثية جسمية متنحية، وتختلف في مظاهرها السريرية، ويمكن تشخيصها قبل الولادة. تُحدد عيوب الكوبالامينات A وB وC وE وF لدى الجنين باستخدام مزرعة الخلايا الليفية أو كيميائيًا في السائل الأمنيوسي أو بول الأم. في بعض الحالات، يكون إعطاء الكوبالامين داخل الرحم ناجحًا.

نقص أدينوسيل كوبالامين: أمراض الكوبالامين أ و ب.

لا يُصنّع أدينوسيل كوبالامين في خلايا المرضى، مما يُسبب بيلة حمض الميثيل مالونيك دون بيلة هوموسيستينية. في الأسابيع أو الأشهر الأولى من الحياة، يُصاب المرضى بحُماض أيضي حاد، مما يُؤدي إلى تأخر في نمو الطفل. يُلاحظ نقص سكر الدم وفرط سكر الدم. تركيز فيتامين ب ₁₂ في مصل الدم طبيعي، وفقر الدم الضخم الأرومات غائب.

العلاج: هيدروكسي كوبالامين أو سيانوكوبالامين 1000-2000 ميكروغرام في العضل مرتين في الأسبوع مدى الحياة.

نقص ميثيل مالونيل-CoA موتاز

هناك نوعان من نقص الإنزيم:

• "mut" - لم يتم تحديد نشاط الإنزيم؛
• إنزيم الميثيل مالونيك هو نشاط إنزيمي متبقي يمكن تحفيزه بجرعات عالية من الكوبالامين. يحدث بيلة حمض الميثيل مالونيك، مما يسبب حموضة أيضية شديدة. سريريًا، يُلاحظ تقيؤ متكرر يؤدي إلى إسهال، وضعف عضلي، وخمول، وتأخر في النمو. يرتفع مستوى الكيتونات، والجليسين، والأمونيوم في الدم والبول. يعاني العديد من المرضى من نقص سكر الدم، وقلة الكريات البيض، وقلة الصفيحات الدموية. العلاج: الحد من كمية البروتين في النظام الغذائي (استبعاد تناول الأحماض الأمينية - الفالين، والإيزوليوسين، والميثيونين، والثريونين). يُوصف الكارنيتين للمرضى الذين يعانون من نقصه. يُوصف اللينكوميسين والميترونيدازول لتقليل إنتاج البروبيونات في الأمعاء بواسطة البكتيريا اللاهوائية. على الرغم من العلاج، قد يصاب المرضى بمضاعفات: احتشاء العقد القاعدية، التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي، التهاب البنكرياس الحاد، اعتلال عضلة القلب.

نقص أدينوسيل كوبالامين وميثيل كوبالامين المشترك: أمراض الكوبالامين ج، د، و

لا يُنتج المرضى ميثيل كوبالامين (مما يؤدي إلى بيلة هوموسيستينية ونقص ميثيونين الدم) أو أدينوسيل كوبالامين (مما يؤدي إلى بيلة حمض الميثيل مالونيك)، مما يُسبب نقصًا في نشاط إنزيمي ميثيل مالونيل-CoA موتاز وميثيونين سينثيتاز. يبدأ المرض في السنوات الأولى من العمر. سريريًا، يُلاحظ فقر دم ضخم الأرومات، وتأخر في النمو البدني، وتخلف عقلي، ولامبالاة، ونوبات محتملة، وهذيان. كما لوحظت حالات استسقاء الرأس، وأمراض القلب الرئوية، وفشل الكبد، واعتلال الشبكية الصباغي. قد يموت المرضى الذين يعانون من بداية مبكرة للمرض في الأشهر الأولى من العمر، أما في حالة ظهور المرض في وقت متأخر، فيكون التشخيص أكثر إيجابية. العلاج: جرعات كبيرة من فيتامين ب ₁₂ (1000-2000 ميكروغرام) عن طريق الحقن العضلي مرتين أسبوعيًا باستمرار.

نقص تخليق ميثيل كوبالامين: أمراض الكوبالامين E و G

يؤدي ضعف تخليق ميثيل كوبالامين إلى انخفاض نشاط إنزيم ميثيونين سينثيتاز، مما يؤدي إلى ظهور بيلة هوموسيستينية وانخفاض ميثيونين الدم، عادةً دون بيلة حمض الميثيل مالونيك، على الرغم من إمكانية ملاحظة بيلة حمض الميثيل مالونيك المؤقتة في مرض الكوبالامين هـ. يبدأ المرض في أول عامين من العمر، وأحيانًا لدى البالغين. سريريًا، يُلاحظ فقر دم ضخم الأرومات، وتأخر في النمو، واضطرابات عصبية، ورأرأة، وانخفاض ضغط الدم أو ارتفاعه، وسكتة دماغية، وعمى، وترنح. العلاج: هيدروكسي كوبالامين بجرعة 1000-2000 ميكروغرام عن طريق الحقن مرة أو مرتين أسبوعيًا. يمكن تشخيص مرض الكوبالامين هـ قبل الولادة؛ وفي حال تأكيد التشخيص، تُوصف للأم فيتامين ب ₁₂ عن طريق الحقن مرتين أسبوعيًا بدءًا من الثلث الثاني من الحمل.

الأشكال المكتسبة من فقر الدم الناجم عن نقص فيتامين _ب12

وهي أكثر شيوعاً بكثير من الأمراض الوراثية.

أسباب فقر الدم المكتسب بسبب نقص فيتامين _ب12:

عدم تناول كمية كافية من فيتامين ب ₁₂.

1. _{نقص فيتامين ب12} عند الأم (النباتية، فقر الدم الخبيث، النزف)، مما يؤدي إلى نقص فيتامين ب12 _في حليب الثدي - فقر الدم الضخم الأرومات عند الأطفال الذين يرضعون رضاعة طبيعية يتطور في عمر 7-24 شهرًا (أحيانًا في سن مبكرة).
2. نقص فيتامين ب ₁₂ الغذائي (المحتوى الغذائي <2 ملغ / يوم).
   1. النباتية الصارمة (الغياب التام للحليب والبيض ومنتجات اللحوم في النظام الغذائي)؛
   2. المجاعة؛
   3. الوجبات السريعة؛
   4. عند الأطفال الصغار عند إطعامهم حليب الماعز أو حليب البقر الجاف المخفف.

اضطراب امتصاص _{فيتامين ب12}

1. 1. عدم كفاية إفراز العامل الداخلي:
   1. فقر الدم الخبيث (الأجسام المضادة ضد الغشاء المخاطي في المعدة)؛
   2. أمراض الغشاء المخاطي في المعدة؛
   3. الآفات التآكلية؛
   4. استئصال المعدة الجزئي أو الكلي.
2. عدم الامتصاص الكافي في الأمعاء الدقيقة:
   1. سوء الامتصاص النوعي لفيتامين ب ₁₂ - استخدام المخلبات (الفيتات، EDTA) التي ترتبط بالكالسيوم، مما يؤدي إلى ضعف امتصاص فيتامين ب ₁₂ ؛
   2. أمراض معوية مصحوبة بسوء امتصاص عام، بما في ذلك سوء امتصاص فيتامين _ب12 ؛
   3. أمراض الجزء النهائي من الأمعاء الدقيقة (الاستئصال، الالتفافية، مرض كرون، السل، الليمفوما)؛
   4. قصور البنكرياس؛
   5. متلازمة زولينجر إليسون؛
   6. مرض الاضطرابات الهضمية؛
   7. مجرى مائي؛
   8. تصلب الأمعاء.
3. التنافس على فيتامين ب ₁₂:
   1. متلازمة "الأمعاء العمياء" - التغيرات التشريحية في الأمعاء الدقيقة (الانسدادات، والتفاغرات، والناسور، والحلقات العمياء والجيوب، والتضيقات) تؤدي إلى ضعف امتصاص فيتامين ب ₁₂ بسبب التغيرات في البكتيريا المعوية؛
   2. الإصابة بالدودة الشريطية العريضة (Diphyllobothrium latum) - تتنافس الديدان الطفيلية مع المضيف على فيتامين ب ₁₂ ، ويمكن احتواء هذا الأخير في جسم الديدان الطفيلية بالكميات اللازمة لتحقيق الشفاء العلاجي.

اضطرابات مكتسبة في استقلاب فيتامين ب ₁₂.

1. زيادة استخدام فيتامين ب ₁₂:
   1. أمراض الكبد؛
   2. الأورام الخبيثة؛
   3. قصور الغدة الدرقية؛
   4. نقص البروتين (كفاشي، أوركور، السغل).
2. تناول الأدوية التي تؤثر على امتصاص و/أو استخدام فيتامين ب ₁₂ (PAS، النيومايسين، الكولشيسين، الإيثانول، الميتفورمين، السيميتيدين، موانع الحمل الفموية (؟)، أكسيد النيتروز.

تظهر أعراض المرض تدريجيًا. في البداية، يُلاحظ فقدان الشهية، ونفور من اللحوم، وقد تظهر أعراض عسر الهضم. أبرز أعراض فقر الدم هي الشحوب، واصفرار الجلد الخفيف مع لون أصفر ليموني، واصفرار في الصلبة، وضعف، وتوعك، وإرهاق، ودوخة، وتسارع دقات القلب، وضيق في التنفس حتى مع بذل مجهود بدني بسيط. من السمات المميزة للمرض تغيرات في الجهاز الهضمي، مثل التهاب اللسان (ظهور مناطق حمراء زاهية من الالتهاب على اللسان، حساسة للطعام، وخاصة الحامض)، مصحوبة بألم وحرقان، وقد يظهر قلاع على اللسان. مع انحسار الظواهر الالتهابية، تضمر حليمات اللسان، ويصبح اللسان لامعًا وناعمًا - "لسان مُلَوَّن". تكون تغيرات الجهاز العصبي طفيفة، ولا يُلاحظ داء النخاع الحبلي لدى الأطفال. غالبًا ما يُلاحظ تنمل - شعور بنمل زاحف، وخدر في الأطراف، وما إلى ذلك. من المحتمل حدوث تضخم كبدي طحالي متوسط. في بعض الأحيان، مع زيادة انحلال الدم، تُلاحظ درجة حرارة منخفضة. من المحتمل حدوث تغيرات وظيفية في الجهاز الهضمي والقلب. غالبًا ما يعاني المرضى من انخفاض حاد في إفرازات المعدة. بسبب نقص الأكسجين لفترات طويلة، قد يتطور قصور وظيفي في عضلة القلب (يحدث اضطراب في تغذية عضلة القلب، وتسرب دهني إليها).

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]