أعراض متلازمة خلل المناعي T و B-cell

في البشر ، تم وصف نقص المناعة الشديد الوخيم لأول مرة في عام 1950 في سويسرا في العديد من الرضع المصابين بمرض اللمفوبيا ، والذين يموتون من العدوى خلال السنة الأولى من العمر. هذا هو السبب في أن العديد من السنوات في الأدب كان هناك تعبير "Swiss Type TKIN". في السنوات اللاحقة ، وجد أن النقص المناعي الوخيم الشديد يشمل مجموعة متنوعة من المتلازمات ذات طبيعة وراثية مختلفة وأنواع مختلفة من الوراثة (مرتبطة بـ X في 46٪ من الحالات وراثي متنحي في 54٪). المعدل العام لـ SCID هو 1،50،000 حديثي الولادة. المعروف حاليا طبيعة وراثية حوالي 15 أشكال SCID أنه بناء على الاختلاف في النمط الظاهري المناعي يمكن تقسيمها إلى 5 مجموعات: T-B + NK +، TB- NK +، T-B + NK-، T + B + NK- وT -B-NK-.

المظاهر السريرية الرئيسية للنقص المناعي المشترك الشديد مستقلة عمليا عن العيب الجيني. لمرضى SCID تتميز في وقت مبكر، في الأسابيع والأشهر الحياة الأولى، وبداية المظاهر السريرية للمرض في شكل الأنسجة مصبغ اللمفاوية، والإسهال المستمر، سوء الامتصاص، والتهابات الجلد والأغشية المخاطية، وتدمير التدريجي من الجهاز التنفسي. العوامل المعدية هي البكتيريا والفيروسات والفطريات والكائنات الدقيقة الانتهازية (في المقام الأول Pneumocyctis carini). تحدث عدوى الفيروس المضخم للخلايا في شكل الالتهاب الرئوي الخلالي والتهاب الكبد والفيروسات المعوية والفيروس الغدي يسبب التهاب السحايا والدماغ. تم العثور على جزء كبير في داء المبيضات من الأغشية المخاطية والجلد ، فطار الأظافر. السمة هي تطوير عدوى BCG الإقليمية و / أو المعممة بعد التطعيم. على خلفية العدوى الحادة ، هناك تراكم في التطور البدني والحركي. يجب أن نتذكر أنه حتى في وجود نقص شديد في المناعة المشتركة ، فإن جميع الأعراض المذكورة أعلاه لا تتطور على الفور عند الرضع ، وفي غضون 2-3 أشهر يمكن أن تنمو وتطور بشكل طبيعي تقريبا ، خاصة إذا لم يتم التطعيم ضد BCG. يمكن أن يسبب نقل الخلايا اللمفاوية بين الأمهات المتشابهات أعراض رد فعل "التطعيم مقابل المضيف" (GVHD) ، يسمى GVHD الأمومية الجنين في هذه الحالة. يتجلى بشكل رئيسي على شكل طفح حمامي جلدي أو طفح جلدي وتلف في الكبد.

في الفحص المعملية ، في معظم الحالات ، تلاحظ اللمفاويات ، نقص جاما غلوبولين الدم وانخفاض في النشاط التكاثري من الخلايا الليمفاوية. قد يكون العدد القريب من العدد الطبيعي من الخلايا الليمفاوية نتيجة انتقال الخلايا اللمفاوية transplacental من الأم. كما لوحظ أعلاه ، فإن الخلايا الليمفاوية التائية تنخفض بشكل كبير في جميع أشكال نقص المناعة الشديد المشترك ، ولكن عدد ووظائف الخلايا الليمفاوية B والخلايا القاتلة الطبيعية يعتمد على العيب الجيني الكامن وراء SCID. في حالات نادرة ، لوحظ وجود تركيز طبيعي من الجلوبيولينات المناعية ، ولكن عدم كفاية خصوصيتها يؤدي إلى عدم فعالية كاملة للارتباط الخلطي. بعد ذلك ، سننظر في بعض خصائص التسبب في الإصابة بأشكال مختلفة من النقص المناعي المشترك الشديد.

الخصائص الوراثية الجزيئية لأشكال مختلفة من نقص المناعة المشتركة الشديد

T- B- NK-TKIN

• خلل تكون شبكي

خلل الخصية الشبكي هو شكل نادر من النقص المناعي الوخيم الذي يتميز بضعف النضج اللمفاوي والمسببات النخاعية في المراحل الأولى من تطور النخاع العظمي. يُفترض الميراث المتنحى الجسدي ، ولكن بسبب ندرة المرض لم يتم إثباته. الأساس الوراثي الجزيئي للمرض غير معروف. يتميز المرض بمرض اللمفاوية الحاد ، قلة المحببات ، نقص الصفيحات ، العدوى الشديدة التي تؤدي إلى الموت المبكر للمرضى.

T- B + NK- SCID

• نقص المناعة الشديد الوثيق

إن TKIN المرتبط بالكروم X ، أو العوز g هو الشكل الأكثر شيوعًا (أكثر من 50٪ من جميع أشكال النقص المناعي المشترك الشديد). تتطور نتيجة لتحور الجين المشترك في السلسلة (CD132) لمستقبلات الإنترلوكين 2 و 4 و 7 و 9 و 15. تؤدي الطفرة في السلسلة إلى حصار المستقبلات ، ونتيجة لذلك لا تستطيع الخلايا المستهدفة الاستجابة إلى عمل الإنترلوكينات المقابلة. تتميز الاضطرابات المناعية التي تتطور عند هؤلاء المرضى بغياب الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية وزيادة في عدد الخلايا البائية. نتيجة لانعدام تنظيم الخلايا التائية ، يتم تقليل إنتاج الغلوبولينات المناعية بواسطة الخلايا البائية بشكل حاد.

• نقص في Jak3

مطلوب من عائلة يانوس-جاك 3 التيروزين كيناز لنقل إشارة التنشيط من إجمالي الرباط IL2 ، 4 ، 7 ، 9 ، 15 إلى نواة الخلية. يسبب نقص jak3 نفس الانتهاكات العميقة لتمييز الخلايا T و NK كنقص كوهوش عام. تشوهات المناعة والمظاهر السريرية في المرضى الذين يعانون من عوز Jak3 مماثلة لتلك الموجودة في SCID المرتبطة X-.

• نقص CD45

مطلوب بروتين Transmembrane تيروزين كيناز CD45 ، محددة لخلايا المكونة للدم ، لنقل الإشارات من مستقبلات T-and B-cell المستضدي. تؤدي طفرات الجين CD45 إلى تطور SCID الذي يتميز بانخفاض حاد في عدد الخلايا التائية ، ومحتوى الخلايا البائية العادي ، والانخفاض التدريجي في تركيزات الجلوبيولين المناعي في الدم. يتم تقليل عدد الخلايا الليمفاوية NK ، ولكن ليس بالكامل.

T- B- NK + TKIN

• العجز الكلي في RAG1 / RAG2

منتجات البروتين إعادة التركيب الجينات تفعيل - جينات التوحد تفعيل (RAG1 وRAG2) الشروع في تشكيل المناعية ومستقبلات الخلايا التائية، اللازمة لB- متباينة والخلايا التائية. وبالتالي ، فإن طفرات الجينات RAG تؤدي إلى تكوين نقص المناعة الشديد المشترك. مع هذا الشكل من نقص المناعة ، لا توجد خلايا T و B ، في حين أن عدد خلايا NK طبيعي. يتم تخفيض كمية من الغلوبولين المناعي في الدم بشكل حاد.

• TKIN حساس للإشعاع (عوز أرتيميس)

في عام 1998 godu تم تحديد المرضى الذين يعانون من T-B-NK + حاد مجتمعة نقص المناعة، وعدم وجود RAG1 طفرة جينية / الفريق الاستشاري، والتي تتميز بحساسية عالية للإشعاع المؤين وجود اضطرابات استرداد المزدوج تقطعت بهم السبل فواصل الحمض النووي (DNA مزدوج إصلاح كسر حبلا)، T- وB تتعرف الخلايا الليمفاوية على المستضدات باستخدام جزيئات مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) والغلوبولين المناعي. وتتكون أجزاء محددة مستضد هذه المستقبلات من ثلاثة أجزاء: V- (متغير)، D (التنوع) وJ (الرابطة). وتقدم تعدد الأشكال من TCR والمناعي أجزاء محددة مستضد عملية rearranzhirovki جسدية وV (D) J إعادة التركيب. في عملية إعادة تأليف الجينات المناعية والجينات TCR RAG ، تحرض البروتينات تقطعات الحمض النووي المزدوج تقطعت بهم السبل. يتطلب استرجاع الإشعاعات الناتجة عن إشعاع الحمض النووي والفيروسات العفوية مشاركة عدد من كينازات البروتين وعامل محدد حديثًا يدعى أرتيميس. مطلوب أرتميس لوقف دورة الخلية في حالة تلف الحمض النووي.

تؤدي الطفرات من جينات أرتيميس إلى تطور عوز المناعة الوراثي المتنامي الوراثي الشديد مع زيادة الحساسية الإشعاعية ، وتتميز بعدم وجود الخلايا الليمفاوية T و B وعدم استقرار الكروموسومات. إحدى السمات المميزة للمظاهر السريرية ، بالإضافة إلى الخصائص المميزة لـ Scex SCID ، هي وجود آفات تشبه القراد في الغشاء المخاطي للفم وغيرها من التعريب.

T- B + NK + TKИH

• نقص IL-7R

تُعبر الأسلاف الخلوية T و B عن العامل IL7R المتكون من سلسلة وسلسلة مشتركة. يعتبر التعبير عن هذا المستقبل ضروريًا لنضج الخلايا اللمفاوية التائية ، ولكنه ليس حرجًا لتطوير الخلايا الليمفاوية البائية (B-lymphocytes). تؤدي طفرات الجين alpha-IL-7R إلى تطور SCID ، مع النمط الظاهري لـ TB-NK + وانخفاض ملحوظ في تركيزات المصل. المناعية.

T + B + NK- SCID

في عام 2001 ، للمرة الأولى ، Gilmour KC et al. وصف المريض مع عدد المطلق منخفض من الخلايا اللمفاوية التائية ، وعدد طبيعي من الخلايا البائية ، وغياب كامل من الخلايا القاتلة. على الرغم من عدم وجود طفرات في الجينات المشتركة في السلسلة أو JAK3 ، أظهرت الدراسات الوظيفية خلل في الفسفرة من JAK3 من خلال مجمع IL2R. أظهر التحليل اللاحق لقياس السيتومتري انخفاضاً ملحوظاً في التعبير عن سلسلة بيتا لمستقبل IL15 (IL15Rbeta). ومع ذلك ، لا يمكن الكشف عن طفرات الجين IL15Rbeta ، مما يشير إلى وجود عيوب النسخ التي كانت مسؤولة عن عدم وجود تعبير سلسلة IL15Rbeta.

• نقص انزيمات صرف البيورين

نقص اثنين من الانزيمات التي تحفز عملية التمثيل الغذائي البيورين - نازعة أمين الأدينوزين (ADA) وpurinnukleozidfosfarilazy (PNP)، ويرتبط مع تطور نقص المناعة مجتمعة. نظرا لعدم وجود هذه الإنزيمات للمنتجات السامة تتراكم الخلايا - deeoksiadenozin وdeoxyguanosine، فسفرته جزئيا في الخلايا اللمفاوية، تحولت إلى triphosphates deoxynucleoside المقابلة. سمية هذه المنتجات هي ذات أهمية خاصة في الخلايا المنقسمة بسرعة وتتكون في تثبيط تخليق DNA، استحثاث موت الخلايا المبرمج، وغيرها من معالجة مثيلة. كل من هذه الشروط هي المظاهر السريرية غير متجانسة وهذا يتوقف على مكان وجود تحور الجينات للمجموعه نتيجة لذلك يعاني وظيفة الانزيم منها.

• نقص الأدينوزين ديمينيز (ADA)

نقص الأدينوزين deaminase هو واحد من أول أشكال SCID التي تم تحديدها. الجين أدينوزين deaminase في 20ql3.ll. هناك أكثر من 50 نوع من الطفرات في جين ADA. هناك علاقة بين النشاط المتبقي المحدد وراثيا من الديازيناز الأدينوزين والنمط الظاهري الأيضي والإكلينيكي. يتم التعبير عن ADA في الأنسجة المختلفة ، وخاصة التعبير عنها في الخلايا التوتية غير الناضجة وفي الخلايا الليمفاوية ، عندما تنضج الخلايا ، يقلل التعبير عن ADA. مع نقص النازين الأدينوزين ، تراكمت ديوكسيدينوزين ثلاثي الفوسفات و S-adenosyl homocysteine في الخلايا. هذه الأيضات تمنع تكاثر الخلايا اللمفاوية TT و B.

في معظم المرضى الذين يعانون من نقص الأدينوزين ديازيناز ، تظهر جميع علامات SCID في سن مبكرة. هذا هو عادة مريض مع أقل عدد من الخلايا الليمفاوية وأقدم وأشد مظاهره. هؤلاء المرضى ليس لديهم engraftment من الخلايا الليمفاوية الأمهات. بالإضافة إلى المناعة ، يمكن أن يتسبب انتهاك الأيض البيورين في اضطرابات الهيكل العظمي. وهكذا ، مع فحص الأشعة السينية ، وتوسيع المفاصل عظم الغضروف (كما هو الحال في الكساح) ، وتوسيع نهايات ضلع ، كشفت عسر التنسج الحوضي. كما وصف المرضى التغيرات العصبية التالية: الرأرأة ، والصمم الحسية ، واضطرابات التشنجي ، وضعف النمو النفسي (بغض النظر عن العدوى). وهناك علامة متكررة لنقص الأدينوزين ديازيناز هو زيادة في الترانساميناسات ، مما يدل على الأرجح وجود التهاب الكبد السام.

في السنوات الأخيرة ، تم وصف المتغيرات مع "في وقت متأخر" من نقص ADA وحتى يتم الكشف عن الأفراد الأصحاء مع نقص جزئي من الانزيم.

إدارة المرضى الذين يعانون من مظاهر شديدة من نقص ADA هو نفسه تقريبا من غيرها من SCIDs. ومع ذلك ، فإن الطريقة التجريبية هي تعيين العلاج العضلي استبدال مع PEG-ADA الانزيم بجرعة 15-30 ملغم / كغ / أسبوع. يتطلب تصحيح العيوب معالجة طويلة وثابتة. ويحسن عدد ووظائف الخلايا الليمفاوية التائية بشكل عام إلى 6-12 أسبوعًا من العلاج ، ولكن حتى بعد المعالجة المطولة (10 سنوات) ، يحتفظ معظم المرضى بمرض اللمفوبين واستجابة الإنسداد.

• Purine-Nucleosond Phosphorylase deficiency (PNP)

يقع جين PNP في 14ql3. على النقيض من ADA ، يزيد نشاط نوكليوسينفوسفوريلاز البيورين مع نضوج الخلايا اللمفية تي. مع نقص PNP في الخلايا ، يتراكم تراكيب ثلاثي الأوكسجين de-oxyguanosine ، مما يثبط تكاثر الخلايا اللمفاوية التائية (T-lymphocytes).

كما هو الحال مع نقص نازعة أمين الأدينوزين، فإن غالبية المرضى الذين يعانون من نقص المظاهر السريرية البيورين nukleozndfosforilazy من SCID تطوير في مهدها، وإن كان في بعض الحالات وصفها لاحقا بدء. المتلازمات المتزامنة مع نقص PNP هي يوريسميا وبول uricuria. في كثير من الأحيان المرضى الذين يعانون من نقص في البيورين-nukleozndfosforilazy احظ المناعة الذاتية (فقر الدم الانحلالي، الصفيحات، neytroleniya، الذئبة الحمامية الجهازية) والعصبية أعراض (plegia، شلل جزئي، وترنح، ورعاش، والتخلف العقلي). المرضى الذين لديهم ميل متزايد إلى السرطان. في دراسة مختبرية ، هناك انخفاض حاد في الخلايا الليمفاوية T ، وكقاعدة عامة ، عدد اللمفاويات البائية العادية. مظهر من مظاهر التقلبات من الخلايا الليمفاوية B ورفع مستوى المناعية، اعتلال غامائي، فإن وجود الأجسام المضادة.

• نقص MHC الثاني

متلازمة "الخلايا الليمفاوية العارية" هي عبارة عن عوز مناعي خلقي يتطور بسبب عدم وجود تعبير على سطح خلايا جزيئات الفئة الثانية من مركب التوافق النسيجي الرئيسي (MHC II). في هذا المرض يرجع إلى عيوب في الجينات التي تتحكم MHC II، لم يحدث تعبير عن جزيئاته اللازمة للتمايز وتنشيط خلايا CD4 +، واختيار تعطل من خلايا تي في الغدة الصعترية، ويتطور نقص المناعة الشديد. تشفر الجينات التالفة أربعة عوامل نسخ عالية التحديد (RFXANK و RFX5 و RFXAP و SITA) تنظم التعبير عن MHC II. الثلاثة الأولى هي وحدات فرعية لـ RFX (العامل التنظيمي X) ، وهو تركيبة معقدة ، مركب ملزم للحمض النووي الذي ينظم جميع المروجين MHC II. CIITA {Class II Trans activator} هو مُنشِط مُلزم غير ملزم لـ DNA يتحكم في التعبير عن MHC II.

يتميز المرض بعلامات سريرية نموذجية لـ SCID ، والتي ، ومع ذلك ، تسير بسهولة أكبر. وهكذا ، في مجموعة من 9 مرضى غير المصابين بهذا المرض ، كان متوسط العمر المتوقع 7 سنوات.

في دراسة مختبرية ، كان هناك انخفاض كبير في الخلايا الليمفاوية + CD4 ، مع عدد اللمفاويات + CD8 طبيعية طبيعية. في بعض المرضى ، لا يوجد تعبير عن جزيئات MHC II فقط ، ولكن أيضاً MHC I. بشكل عام ، هناك قصور واضح في استجابة الخلية التائية ، كما يتم تخفيض إنتاج الجلوبيولينات المناعية بشكل حاد.

• نقص TAP

مطلوب TAP {نقل البروتين المرتبط) لنقل الببتيدات المستضدة إلى الشبكية endolasomatic والتعلق بها إلى جزيئات MHC من الدرجة الأولى. تم الكشف عن عيوب 1 و 2 وحدات فرعية من TAP (TAP1 و TAP2). مظاهر مختبر نموذجي في المرضى الذين يعانون من نقص TAP هي: عدم التعبير عن MHC من الدرجة الأولى، على مقربة من المستويات العادية من المناعية (كان بعض المرضى نقص الغلوبولين المناعي انتقائية)، وعدم استجابة الأجسام المضادة لمستضدات السكاريد. كان لدى المرضى المختلفين عددًا طبيعيًا أو تناقصًا تدريجيًا لعدد الخلايا الليمفاوية التائية CD8 ، وكانت بقية المجموعات الليمفاوية المتبقية طبيعية. مع هذا النوع من CIN ، هناك حساسية عالية لالتهابات بكتيرية في الجهاز التنفسي المخاطي ، والآفات الجلدية الحبيبية هي سمة مميزة. العدوى الفيروسية والالتهابات التي تسببها مسببات الأمراض داخل الخلايا نادرة. وصف المرضى الأفراد بالطبع أعراض وبدايات ظهور الأعراض السريرية من نقص المناعة.

• نقص CD25

أدت الطفرات في الجين من سلسلة ألفا IL-2 مستقبلات (IL2Rct) {CD25) في تطوير CIN مع انخفاض في عدد وانتهاك انتشار الطرفية T-الخلايا وتطوير B-الخلية الطبيعية. لم ينكسر تمايز thymocytes، ولكن على الرغم من التعبير العادي من CD2، CD3، CD4 و CD8، CD25، thymocytes القشرية لا تعبر عن CD1. المرضى الذين لديهم زيادة التعرض للعدوى الفيروسية (CMV وآخرون)، ومنذ سن مبكرة يعانون الالتهابات البكتيرية والفطرية المتكررة، والإسهال المزمن، والمرضى أيضا يشير lymphoproliferation، مماثلة لتلك التي في جبال الألب. ومن المفترض أنه يقوم على اضطراب في تنظيم موت الخلايا المبرمج في الغدة الصعترية ، مما يؤدي إلى التوسع في استنساخ autoreactive في الأنسجة المختلفة.

• نقص CBZ و CD3e

يتألف مجمع مستقبلات المستضد المعترف به للخلايا التائية من مستقبل الخلايا التائية (TCR) نفسه وجزيء CD3. هناك نوعان من TCR ، يتكون كل منهما من سلسلتين من الببتيد - ab و yv. إن الوظيفة الرئيسية لـ TCR هي ارتباط الببتيد المستضدي المرتبط بمنتجات مركب التوافق النسيجي الرئيسي ، و CD3 هو نقل إشارة المستضد إلى الخلية. يتضمن CD3 جزيئات من 4-5 أنواع. جميع سلاسل CD3 المعقدة (y، v، e، £، t) هي بروتينات عبر الغشاء. تؤدي التغيرات في سلاسل الجينات y أو v أو £ إلى انخفاض في عدد الخلايا T الناضجة ذات تعبير TCR المنخفض. تؤدي طفرات الجين e للسلسلة إلى حدوث انتهاك لتمييز الخلايا العشبية على مستوى CD4-CD8-. في البشر، ونقص في CD3 يقلل من كمية الخلايا الليمفاوية CD8 + T وCD4 + CD45RA +، محتوى CD4 + CD45R0 +، B- وNK-الخلايا وتركيز مصل المناعية - طبيعي. يختلف النمط الظاهري السريري مع نقص CD3y و CD3e حتى بين أفراد عائلة واحدة من المظاهر إلى مسار معتدل إلى حد ما من المرض.

• نقص ZAP70

تلعب كيناز التيروزين من عائلة ZAP70 / Syk دورًا مهمًا في إرسال الإشارات من مستقبل التعرف على المستضد ، وهي ضرورية للتطور الطبيعي للخلايا اللمفاوية التائية T. Lymphocytes. ZAP70 ضروري للتمييز بين الخلايا اللمفاوية التائية. مع وجود نقص في ZAP70 ، يتطور النقص الانتقائي لخلايا CD8 +. يعد عدد الخلايا الدائرية CD4 + أمرًا طبيعيًا ، ولكن لديهم ضعف واضح في شكل نقص في إنتاج IL-2 والنشاط التكاثري. يتم تقليل تركيزات الغلوبولين المناعي المصل.