أعراض نقص المناعة المشترك بين الخلايا التائية والخلايا البائية

وُصف نقص المناعة المشترك الشديد لدى البشر لأول مرة عام ١٩٥٠ في سويسرا لدى عدد من الرضع المصابين بنقص اللمفاويات والذين توفوا بسبب عدوى خلال السنة الأولى من حياتهم. ولذلك، رُصد مصطلح "النوع السويسري من نقص المناعة المشترك الشديد" في الأدبيات الطبية لسنوات عديدة. وفي السنوات اللاحقة، تبيّن أن نقص المناعة المشترك الشديد يشمل العديد من المتلازمات ذات الأصول الجينية المختلفة وأنواع الوراثة المختلفة (مرتبطة بالكروموسوم X في ٤٦٪ من الحالات، ومتنحية جسمية في ٥٤٪). ويبلغ معدل الإصابة الإجمالي بنقص المناعة المشترك الشديد ١ لكل ٥٠,٠٠٠ مولود جديد. حاليًا، يُعرف الأصل الجيني لحوالي ١٥ نوعًا من نقص المناعة المشترك الشديد، والتي يمكن تقسيمها، بناءً على الاختلافات في النمط المناعي، إلى خمس مجموعات: T-B+ NK+، TB- NK+، T-B+ NK-، T+B+NK-، وTB-NK-.

المظاهر السريرية الرئيسية لنقص المناعة المشترك الشديد مستقلة عمليًا عن الخلل الجيني. يتميز مرضى نقص المناعة المشترك الشديد بظهور مبكر للمظاهر السريرية للمرض في الأسابيع والأشهر الأولى من الحياة على شكل نقص تنسج الأنسجة اللمفاوية، والإسهال المستمر، وسوء الامتصاص، والتهابات الجلد والأغشية المخاطية، وتلف تدريجي في الجهاز التنفسي. العوامل المسببة للعدوى هي البكتيريا والفيروسات والفطريات والكائنات الدقيقة الانتهازية (في المقام الأول المكورات الرئوية الكارينية). تحدث عدوى الفيروس المضخم للخلايا في شكل التهاب رئوي خلالي، والتهاب الكبد، والفيروسات المعوية، والفيروس الغدي الذي يسبب التهاب السحايا والدماغ. داء المبيضات في الأغشية المخاطية والجلد، وفطريات الأظافر شائعة جدًا. تطور عدوى BCG الإقليمية و/أو المعممة بعد التطعيم أمر نموذجي. على خلفية العدوى الشديدة، يُلاحظ تأخر في النمو البدني والحركي. تجدر الإشارة إلى أنه حتى في حالة نقص المناعة المشترك الشديد، لا تظهر جميع الأعراض المذكورة أعلاه على الرضّع فورًا، ويمكنهم النمو والتطور بشكل طبيعي تقريبًا لمدة شهرين إلى ثلاثة أشهر، خاصةً إذا لم يتلقوا لقاح BCG. قد يُسبب نقل الخلايا الليمفاوية الأمومية عبر المشيمة أعراض داء الطعم ضد المضيف (GVHD)، والذي يُسمى في هذه الحالة داء الطعم ضد المضيف بين الأم والجنين. يتجلى هذا الداء بشكل رئيسي في شكل طفح جلدي حمامي أو حطاطي وتلف الكبد.

يكشف الفحص المخبري في معظم الحالات عن نقص حاد في اللمفاويات، ونقص غاما غلوبولين الدم، وانخفاض في النشاط التكاثري للخلايا اللمفاوية. قد يكون عدد الخلايا اللمفاوية شبه الطبيعي نتيجةً لانتقالها عبر المشيمة من الأم. وكما ذُكر سابقًا، تنخفض الخلايا اللمفاوية التائية بشكل ملحوظ في جميع أشكال نقص المناعة المشترك الشديد، إلا أن عدد ووظائف الخلايا اللمفاوية البائية والخلايا القاتلة الطبيعية يعتمد على الخلل الجيني الكامن وراء نقص المناعة المشترك الشديد. في حالات نادرة، تُلاحظ تركيزات طبيعية من الغلوبولين المناعي، إلا أن عدم دقتها يؤدي إلى انعدام فعالية الرابط الخلطي تمامًا. سنتناول أدناه بعض سمات التسبب في أشكال مختلفة من نقص المناعة المشترك الشديد.

السمات الوراثية الجزيئية لأشكال مختلفة من نقص المناعة المشترك الشديد

تي- بي- إن كي- تي-كين

• خلل التنسج الشبكي

خلل التنسج الشبكي هو شكل نادر من نقص المناعة المشترك الشديد، يتميز بضعف نضج الخلايا اللمفاوية والنخاعية السليفة في المراحل المبكرة من النمو في نخاع العظم. يُفترض أن يكون وراثيًا جسميًا متنحيًا، ولكن نظرًا لندرة المرض، لم يُثبت ذلك. الأساس الجيني الجزيئي للمرض غير معروف. يتميز المرض بنقص شديد في الخلايا اللمفاوية، ونقص في المحببات، ونقص في الصفيحات الدموية، والتهابات شديدة تؤدي إلى الوفاة المبكرة للمرضى.

T- B+ NK- TKIN

• نقص المناعة المشترك الشديد المرتبط بالكروموسوم X

يُعد نقص المناعة المشترك الشديد المرتبط بالكروموسوم X، أو نقص السلسلة G، الشكل الأكثر شيوعًا (أكثر من 50% من جميع أشكال نقص المناعة الشديد المشترك). يتطور هذا المرض نتيجة طفرة في جين السلسلة G المشتركة (CD132) لمستقبلات الإنترلوكينات 2، 4، 7، 9، 15. تؤدي هذه الطفرة في السلسلة إلى حصار المستقبلات، مما يُؤدي إلى عدم قدرة الخلايا المستهدفة على الاستجابة لتأثير الإنترلوكينات المقابلة. تتميز الاضطرابات المناعية التي تتطور لدى هؤلاء المرضى بغياب الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية وزيادة عدد الخلايا البائية. ونتيجةً لنقص تنظيم الخلايا التائية، ينخفض إنتاج الغلوبولينات المناعية بواسطة الخلايا البائية بشكل حاد.

• نقص Jak3

يُطلب من جين تيروزين كيناز Jak3 من عائلة Janus نقل إشارة التنشيط من السلسلة المشتركة للإنترلوكين 2، 4، 7، 9، 15 إلى نواة الخلية. يُسبب نقص jak3 نفس الخلل العميق في تمايز الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية الذي يُسببه نقص السلسلة المشتركة. تُشبه التشوهات المناعية والمظاهر السريرية لدى مرضى نقص Jak3 تلك المُسجلة في نقص المناعة المشترك الشديد المرتبط بالكروموسوم X.

• نقص CD45

إن بروتين تيروزين كيناز عبر الغشاء CD45، المخصص للخلايا المكونة للدم، ضروري لنقل الإشارة من مستقبلات المستضد في الخلايا التائية والبائية. تؤدي الطفرات في جين CD45 إلى تطور نقص المناعة المشترك الشديد (SCID)، الذي يتميز بانخفاض حاد في عدد الخلايا التائية والخلايا البائية الطبيعية، وانخفاض تدريجي في تركيزات الغلوبولين المناعي في المصل. ينخفض عدد الخلايا الليمفاوية القاتلة الطبيعية، ولكن ليس بشكل كامل.

تي- بي- إن كيه+ تي كيه إن

• نقص كامل في RAG1/RAG2

تبدأ نواتج البروتين من جينات تنشيط إعادة التركيب (RAG1 وRAG2) بتكوين الغلوبولينات المناعية ومستقبلات الخلايا التائية اللازمة لتمايز الخلايا البائية والتائية. وبالتالي، تؤدي طفرات جينات RAG إلى الإصابة بنقص مناعة شديد مشترك. في هذا النوع من نقص المناعة، تنعدم الخلايا التائية والبائية، بينما يبقى عدد الخلايا القاتلة الطبيعية طبيعيًا. تنخفض كمية الغلوبولينات المناعية في المصل انخفاضًا حادًا.

• نقص المناعة المشترك الشديد الحساس للإشعاع (نقص أرتميس)

في عام ١٩٩٨، حُدد مرضى يعانون من نقص المناعة المشترك الشديد TB-NK+ دون طفرات جينية RAG1/RAG، وحساسين للغاية للإشعاع المؤين، وضعف في إصلاح كسر السلسلة المزدوجة للحمض النووي. تتعرف الخلايا الليمفاوية التائية والبائية على المستضدات باستخدام جزيئات مستقبلات الخلايا التائية (TCR) والغلوبولين المناعي. تتكون المناطق الخاصة بالمستضد لهذه المستقبلات من ثلاثة أجزاء: V (متغير)، وD (تنوع)، وJ (توحيد). يتم توفير تعدد أشكال المناطق الخاصة بالمستضد في TCR والغلوبولينات المناعية من خلال عملية إعادة الترتيب الجسدي وإعادة التركيب V(D)J. أثناء إعادة تركيب جينات الغلوبولين المناعي وTCR، تُحفز بروتينات RAG كسر السلسلة المزدوجة للحمض النووي. يتطلب إصلاح كسر الحمض النووي الناتج عن الإشعاع والعفوي عددًا من بروتينات الكيناز وعاملًا تم اكتشافه مؤخرًا يُسمى Artemis. يُعد Artemis ضروريًا لإيقاف دورة الخلية في حالة تلف الحمض النووي.

تؤدي الطفرات في جين أرتميس إلى ظهور نقص مناعة شديد مركب متنحي جسمي مع زيادة الحساسية للإشعاع، يتميز بغياب الخلايا الليمفاوية التائية والبائية وعدم استقرار الكروموسومات. ومن السمات المميزة للمظاهر السريرية، بالإضافة إلى تلك المميزة لنقص المناعة الشديد الشديد المرتبط بمتلازمة scex، وجود آفات شبيهة بالنومو في الغشاء المخاطي للفم ومواقع أخرى.

T- B+ NK+ TKИH

• نقص مستقبلات IL-7R

تُعبّر أسلاف الخلايا التائية والبائية عن مستقبل IL7 وظيفي يتكون من سلسلة a وسلسلة y مشتركة. يُعدّ التعبير عن هذا المستقبل أساسيًا لنضج الخلايا التائية، ولكنه ليس أساسيًا لتطور الخلايا البائية. تُؤدي الطفرات في جين سلسلة ألفا لمستقبل IL-7 إلى نقص المناعة المشترك الشديد (SCID)، مع نمط ظاهري TB-NK+ وانخفاض ملحوظ في تركيزات الغلوبولين المناعي في المصل.

T+ B+ NK- TKIN

في عام ٢٠٠١، وصف جيلمور كيه سي وآخرون لأول مرة مريضًا يعاني من انخفاض في عدد الخلايا اللمفاوية التائية المطلقة، ووجود عدد طبيعي للخلايا البائية، وغياب تام للخلايا القاتلة الطبيعية. على الرغم من عدم وجود طفرات في جينات سلسلة Y المشتركة أو JAK3، أظهرت الدراسات الوظيفية ضعفًا في فسفرة JAK3 عبر معقد IL2R. أظهر تحليل التدفق الخلوي اللاحق انخفاضًا ملحوظًا في التعبير عن سلسلة مستقبلات IL15 بيتا (IL15Rbeta). ومع ذلك، لم تُكتشف أي طفرات في جين IL15Rbeta، مما يشير إلى وجود عيوب نسخية مسؤولة عن نقص التعبير عن سلسلة IL15Rbeta.

• نقص إنزيم أيض البيورين

يرتبط نقص إنزيمين يُحفّزان أيض البيورين - أدينوسين دياميناز (ADA) وبيورين نوكليوسيد فوسفوريلاز (PNP) - بتطور نقص المناعة المشترك. ونتيجةً لغياب هذين الإنزيمين، تتراكم نواتج سامة للخلايا - ديوكسي أدينوزين وديوكسي غوانوزين، اللذان يُفسفران جزئيًا في الخلايا اللمفاوية، ويتحولان إلى ثلاثي فوسفات ديوكسي نوكليوسيد المقابل. وتُعد سمية هذه النواتج بالغة الأهمية في الخلايا سريعة الانقسام، وتشمل تثبيط تخليق الحمض النووي، وتحفيز موت الخلايا المبرمج، وتعطيل الميثيل، وغيرها. وتختلف مظاهر هاتين الحالتين سريريًا باختلاف موقع الطفرة على طول الجينات ومدى تأثر وظيفة الإنزيم المقابل نتيجةً لذلك.

• نقص أدينوسين ديميناز (ADA)

يُعد نقص أدينوسين دياميناز أحد أوائل أشكال نقص المناعة المشترك الشديد (SCID) المُكتشفة. يقع جين أدينوسين دياميناز في الجين 20ql3.ll. يُعرف أكثر من 50 طفرة في جين ADA. هناك علاقة بين نشاط أدينوسين دياميناز المتبقي المُحدد وراثيًا والنمط الظاهري الأيضي والسريري. يُعبَّر عن أدينوسين دياميناز في أنسجة مختلفة، ويكون تعبيره مرتفعًا بشكل خاص في الخلايا التيموسية غير الناضجة والخلايا الليمفاوية البائية، مع انخفاض تعبير أدينوسين دياميناز مع نضج الخلايا. في حالة نقص أدينوسين دياميناز، يتراكم ثلاثي فوسفات الديوكسيدينوزين وS-أدينوسيل هوموسيستين في الخلايا. تُثبط هذه المستقلبات تكاثر الخلايا الليمفاوية التائية والبائية.

يُظهر معظم مرضى نقص إنزيم أدينوسين دياميناز جميع أعراض نقص المناعة المشترك الشديد (SCID) في سن مبكرة. وعادةً ما يكون هؤلاء المرضى هم المرضى الذين يعانون من أدنى تعداد للخلايا الليمفاوية، وأولى وأشد المظاهر. ولا يُظهر هؤلاء المرضى أي ترقيع للخلايا الليمفاوية الأمومية. بالإضافة إلى الاضطرابات المناعية، يمكن أن تُسبب اضطرابات أيض البيورين اضطرابات هيكلية. وهكذا، يكشف فحص الأشعة السينية عن تضخم المفاصل الضلعية الغضروفية (كما في الكساح)، وتوسع أطراف الأضلاع، وخلل تنسج الحوض. كما وُصفت التغيرات العصبية التالية لدى المرضى: رأرأة، وصمم حسي، واضطرابات تشنجية، وضعف في النمو النفسي الحركي (بغض النظر عن العدوى). ومن العلامات الشائعة لنقص إنزيم أدينوسين دياميناز زيادة إنزيمات ناقلة الأمين، مما يُشير على الأرجح إلى وجود التهاب كبدي سام.

في السنوات الأخيرة، تم وصف متغيرات "الظهور المتأخر" لنقص إنزيم ADA، وتم التعرف حتى على الأفراد الأصحاء الذين يعانون من نقص جزئي في الإنزيم.

لا يختلف علاج المرضى الذين يعانون من أعراض حادة لنقص ADA عمليًا عن علاج حالات نقص المناعة المشترك الشديد الأخرى. ومع ذلك، تُجرى تجارب على إعطاء العلاج البديل بإنزيم PEG-ADA عضليًا بجرعة 15-30 ملغ/كغ/أسبوع. يتطلب تصحيح العيوب علاجًا طويل الأمد ومستمرًا. عادةً ما يتحسن عدد ووظيفة الخلايا الليمفاوية التائية خلال 6-12 أسبوعًا من العلاج، ولكن حتى بعد العلاج طويل الأمد (10 سنوات)، يستمر نقص الخلايا الليمفاوية وضعف الاستجابة التكاثرية لدى معظم المرضى.

• نقص فوسفوريلاز النيوكليوتيدات البيورينية (PNP)

يقع جين PNP على الجين 14ql3. على عكس ADA، يزداد نشاط فوسفوريلاز البيورين نيوكليوز مع نضوج الخلايا الليمفاوية التائية. في حالة نقص PNP، يتراكم ثلاثي فوسفات ديوكسي غوانوزين في الخلايا، مما يُثبط تكاثر الخلايا الليمفاوية التائية.

كما هو الحال مع نقص أدينوسين ديميناز، يُظهر معظم مرضى نقص بيورين نوكلوز فوسفوريلاز أعراضًا سريرية لنقص المناعة المشترك الشديد (SCID) في مرحلة الطفولة، على الرغم من أنه في بعض الحالات وُصفت بداية متأخرة. المتلازمات المصاحبة لنقص PNP هي داء حمض البوليك (اليوريك) وداء حمض البول (اليوريكوريا). غالبًا ما يُعاني مرضى نقص بيورين نوكلوز فوسفوريلاز من أعراض مناعية ذاتية (مثل فقر الدم الانحلالي، وقلة الصفيحات الدموية، وقلة العدلات، والذئبة الحمامية الجهازية)، وأعراض عصبية (مثل الشلل، والشلل الجزئي، والترنح، والرعشة، والتخلف العقلي). كما يُلاحظ لدى المرضى ميل متزايد للإصابة بالسرطان. تُظهر الفحوصات المخبرية انخفاضًا حادًا في الخلايا الليمفاوية التائية، وكقاعدة عامة، عددًا طبيعيًا من الخلايا الليمفاوية البائية. تشمل أعراض خلل تنظيم الخلايا الليمفاوية البائية زيادة مستويات الغلوبولين المناعي، والاعتلال الغامائي، ووجود أجسام مضادة ذاتية.

• نقص MHC II

متلازمة الخلايا الليمفاوية العارية هي نقص مناعي خلقي يتطور نتيجة غياب التعبير عن جزيئات الصنف الثاني من معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC II) على سطح الخلية. في هذا المرض، وبسبب عيوب في الجينات التي تتحكم في معقد التوافق النسيجي الرئيسي، لا يوجد تعبير عن جزيئاته اللازمة لتمايز وتنشيط خلايا CD4+، ويضعف اختيار الخلايا التائية في الغدة الزعترية، ويتطور نقص مناعي شديد. تُشفّر الجينات التالفة أربعة عوامل نسخ عالية التخصص (RFXANK وRFX5 وRFXAP وCITA) تنظم التعبير عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي الثاني. العوامل الثلاثة الأولى هي وحدات فرعية من RFX (عامل التنظيم العاشر)، وهو معقد ثلاثي يرتبط بالحمض النووي وينظم جميع مُحفّزات معقد التوافق النسيجي الرئيسي الثاني. أما CIITA (منشط ترانس من الصنف الثاني) فهو منشط مشارك غير مرتبط بالحمض النووي ويتحكم في التعبير عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي الثاني.

يتميز هذا المرض بأعراض سريرية نموذجية لمرض نقص المناعة المشترك الشديد، إلا أنها أخف وطأة. وهكذا، في مجموعة من تسعة مرضى مصابين بهذا المرض لم يخضعوا لزراعة أعضاء، كان متوسط العمر المتوقع 7 سنوات.

يكشف الفحص المخبري عن انخفاض ملحوظ في عدد الخلايا الليمفاوية CD4+، مع وجود عدد طبيعي من الخلايا الليمفاوية CD8+. يُظهر بعض المرضى نقصًا في التعبير ليس فقط عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير II، بل أيضًا عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير I. بشكل عام، هناك نقص واضح في استجابة الخلايا التائية، كما ينخفض إنتاج الغلوبولين المناعي بشكل حاد.

• نقص TAP

يُعدّ البروتين المرتبط بالناقل (TAP) ضروريًا لنقل ببتيدات المستضد إلى الشبكة الإندوبلازمية وارتباطها بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الصنف الأول. وقد تم تحديد عيوب في وحدتي TAP الفرعيتين 1 و2 (TAP1 وTAP2). تشمل المظاهر المخبرية المميزة لدى المرضى الذين يعانون من نقص TAP ما يلي: نقص التعبير عن معقد التوافق النسيجي الكبير من الصنف الأول، ومستويات الغلوبولين المناعي شبه الطبيعية (لوحظ نقص IgM انتقائي لدى بعض المرضى)، وضعف استجابة الأجسام المضادة لمستضدات عديد السكاريد. كان لدى العديد من المرضى تعداد طبيعي أو متناقص تدريجيًا للخلايا الليمفاوية التائية CD8، بينما كانت مجموعات فرعية أخرى من الخلايا الليمفاوية طبيعية عادةً. يرتبط هذا النوع من CIN بحساسية عالية للعدوى البكتيرية في الغشاء المخاطي للجهاز التنفسي، وتتميز بآفات جلدية حبيبية. تُعد العدوى الفيروسية والعدوى الناتجة عن مسببات الأمراض داخل الخلايا نادرة. وقد وُصف مسار بدون أعراض وظهور متأخر للمظاهر السريرية لنقص المناعة لدى بعض المرضى.

• نقص CD25

تؤدي الطفرات في جين سلسلة ألفا لمستقبلات الإنترلوكين-2 (IL2Rct) {CD25} إلى تطور CIN مع انخفاض في عدد الخلايا التائية الطرفية وضعف تكاثرها، وتطور طبيعي للخلايا البائية. لا يتأثر تمايز الخلايا التيموسية، ولكن على الرغم من التعبير الطبيعي للبروتينات CD2 وCD3 وCD4 وCD8 وCD25، فإن الخلايا التيموسية القشرية لا تعبر عن CD1. يعاني المرضى من حساسية متزايدة للعدوى الفيروسية (CMV، إلخ)، ويعانون منذ سن مبكرة من عدوى بكتيرية وفطرية متكررة، وإسهال مزمن. كما يعاني المرضى من تكاثر لمفي مشابه لما هو موجود في ALPS. يُفترض أن هذا يعتمد على ضعف تنظيم موت الخلايا المبرمج في الغدة التيموسية، مما يؤدي إلى توسع النسائل ذاتية التفاعل في أنسجة مختلفة.

• نقص SVZ و CD3e

يتكون مُركّب مُستقبلات التعرف على المُستضد في الخلايا التائية من مُستقبل الخلايا التائية (TCR) نفسه وجزيء CD3. يوجد نوعان من مُستقبلات TCR، يتكون كل منهما من سلسلتين ببتيديتين - ab وyv. تتمثل الوظيفة الرئيسية لمستقبل الخلايا التائية في ربط ببتيد المُستضد المُرتبط بنواتج مُعقد التوافق النسيجي الرئيسي، بينما يُرسل CD3 إشارة المُستضد إلى الخلية. يحتوي CD3 على جزيئات من 4 إلى 5 أنواع. جميع سلاسل مُركب CD3 (y، v، e، £، t) هي بروتينات عبر غشائية. تؤدي الطفرات في جينات السلاسل y أو v أو £ إلى انخفاض عدد الخلايا التائية الناضجة ذات التعبير المنخفض عن مستقبلات الخلايا التائية. تؤدي الطفرات في جين السلسلة e إلى خلل في تمايز الخلايا التيموسية على مستوى CD4-CD8-. في البشر، يؤدي نقص CD3 إلى انخفاض في الخلايا الليمفاوية التائية CD8+ وCD4+CD45RA+، ويكون محتوى CD4+CD45R0+ والخلايا البائية والخلايا القاتلة الطبيعية، وتركيزات الغلوبولين المناعي في المصل طبيعية. ويختلف النمط السريري لنقص CD3y وCD3e حتى بين أفراد العائلة الواحدة، من ظهور أعراض المرض إلى مسار خفيف نسبيًا.

• نقص ZAP70

تلعب بروتينات كيناز التيروزين من عائلة ZAP70/Syk دورًا هامًا في نقل الإشارة من مستقبلات التعرف على المستضد، وهي ضرورية لنمو الخلايا اللمفاوية التائية بشكل طبيعي. يُعدّ ZAP70 ضروريًا لتمايز الخلايا اللمفاوية التائية ab. يؤدي نقص ZAP70 إلى نقص انتقائي في خلايا CD8+. يكون عدد خلايا CD4+ المنتشرة طبيعيًا، ولكنها تعاني من اختلالات وظيفية ملحوظة تتمثل في نقص إنتاج IL-2 ونشاطه التكاثري. تنخفض تركيزات الغلوبولين المناعي في المصل.