متلازمات التكسر الكروموسومي

يُعدّ نقص المناعة وعدم استقرار الكروموسومات من علامات ترنح توسع الشعيرات الدموية (AT) ومتلازمة نيميغن المتكسرة (NBS)، والتي تنتمي، إلى جانب متلازمة بلوم وجفاف الجلد المصطبغ، إلى مجموعة المتلازمات التي تُسبب عدم استقرار الكروموسومات. الجينات التي تُسبب طفراتها تطور ترنح توسع الشعيرات الدموية المتحور (AT) وNBS هي ATM (ترنح توسع الشعيرات الدموية المتحور) وNBSl، على التوالي. يُشفّر ATM تخليق الكيناز الذي يحمل الاسم نفسه، بينما يُشفّر NBSl النبرين. يشارك كلا البروتينين في إصلاح كسور الحمض النووي ثنائي السلسلة وتنظيم دورة الخلية. تمتلك الخلايا من المرضى المصابين بـ AT و NBS نمطًا ظاهريًا مشابهًا وتتميز بزيادة الحساسية للإشعاع وعيوب دورة الخلية، ولكن المظاهر السريرية والاضطرابات المناعية لها اختلافات كبيرة، على الرغم من أن كلا المرضين يتميزان بزيادة حدوث الأورام الخبيثة وعدم الاستقرار الكروموسومي التلقائي وانكسار الكروموسومات، والتي تنطوي بشكل أساسي على الكروموسومات 7 و 14.

من المعروف أن دورة الخلية تنقسم إلى 4 مراحل: الانقسام المتساوي (M) وتخليق الحمض النووي (S)، ويفصل بينهما فواصل G1 وG2. يكون تسلسل دورة الخلية على النحو التالي G1-S-G2-M. بعد التعرض للإشعاع المؤين، تحدث فواصل الحمض النووي مزدوج السلسلة. إذا تم إصلاح الحمض النووي، تتم استعادة دورة الخلية، وإلا تموت الخلية عن طريق موت الخلايا المبرمج أو تتطور نسخة متحولة. عادةً، يمكن حظر دورة الخلية في نقطتين حرجتين عند التعرض للإشعاع - الانتقال من مرحلة G1 إلى S و/أو من مرحلة G2 إلى مرحلة M. مع AT وNBS، يتم تعطيل التحكم في دورة الخلية في النقاط الحرجة. يلعب بروتين ATM دورًا مهمًا في تنشيط مسارات تنظيم دورة الخلية التي تحدث في كل من مرحلتي G1 وG2. يشفر جين NBS1 بروتين nibrin، والذي يشارك، مثل ATM، في تنظيم دورة الخلية.

عادةً، تحدث كسور الحمض النووي ثنائي السلسلة أثناء إعادة تركيب جينات الغلوبولين المناعي ومستقبلات الخلايا التائية (V(D)J)، وأثناء العبور الجيني، وأثناء الانقسام الاختزالي. تحدث عمليات تُشبه إعادة تركيب جينات الغلوبولين المناعي أثناء نضوج الخلايا العصبية في الدماغ. من الواضح أن العديد من المظاهر السريرية والمناعية لدى مرضى NBS وAT، مثل اضطرابات في تخليق الغلوبولين المناعي، ووظائف الأعضاء التناسلية والجهاز العصبي، ترتبط بعيوب إصلاح الحمض النووي في هذه الحالات.

وُجد مزيج نادر جدًا من النمط الظاهري الكلاسيكي لمتلازمة AT مع صغر الرأس وطفرة ATM، وتُسمى هذه المتلازمة "AT-Fresno". في جوهرها، تُعتبر AT-Fresno نمطًا ظاهريًا يعكس ارتباط AT بمتلازمة نيميخين.