متلازمة التكاثر اللمفاوي المرتبطة بالصبغي X: الأعراض والتشخيص والعلاج

متلازمة التكاثرية اللمفية المرتبطة X (X المرتبطة تكاثري لمفي متلازمة - XLP) هو مرض وراثي نادر يتميز ضعف الاستجابة المناعية للفيروس ابشتاين بار (فيروس ابشتاين بار-EBV). تم التعرف XLP لأول مرة في عام 1969 من قبل ديفيد T. Purtilo وآخرون، لوحظ عائلة فيها الأولاد مات من كريات الدم البيضاء المعدية. كان يسمى المرض "متلازمة دنكان" - عن طريق اسم العائلة. بعد مرور بعض الوقت، أصبح هذا نقص المناعة المعينة في الأدبيات باسم متلازمة مرتبطة X تكاثري لمفي، والضرر الجيني الذي يؤدي إلى مرض دنكان تم تحديدها في عام 1998 godu - SH2D1A (SAP، DSHP).

المرضية المتلازمة التكاثرية اللمفية المرتبطة X

يرتبط EBV بأسرة فيروس القوباء البشري ، فإنه يستمر في الخلايا المضيفة طوال الحياة. يؤدي إدخال الـ EBV إلى الجسم إلى تطوير ظروف مختلفة ، من النقل غير العرضي إلى تطور عدوى الـ EBV الشديدة والأمراض اللمفية التوليفية والأمراض السرطانية.

يتكون جسيمات الفيروس من قذيفة - superkapsida تحمل الجينات قفيصة (الفيروسي قفيصة مستضد - VCA ومستضد المبكر - EA) وسطح البروتينات السكرية التي تشجع على إدخال الفيروس إلى الخلية؛ علامة تحتوي على البروتينات اللازمة لنسخ الفيروس ؛ النواة التي تحتوي على الحمض النووي الفيروسي المغطى في nucleocapsid. جزء واحد من هذه البروتينات هو المسؤول عن الإدراج في الخلايا المستهدفة وتكرار الفيروس. يهدف عمل البروتينات ال vيروسية الأخرى إلى خفض مستوى ال EBروتين EBV في الجهاز المناعي للمضيف أثناء الثبات الكامن. الجينوم الفيروسي هو DNA مزدوج الشريطة يتكون من 172000 زوج من النيوكليوتيد الذي يشفر حوالي 100 بروتين.

يبلغ معدل الإصابة بـ EBV المصابة بين السكان 90٪. في 70 ٪ من الحالات ، تحدث العدوى لمدة تصل إلى 3 سنوات. في عمر الخمسين ، تصل الإصابة بـ EBV إلى 100٪. معظم الناس يعانون من عدوى تحت الإكلينيكي أو في شكل متلازمة خفيفة النزلات في مرحلة الطفولة والمراهقة. تحدث العدوى الأولية التي يتم التعبير عنها سريريًا بشكل رئيسي في حالة نوبة كريات الدم البيضاء المعدية في سن 5-15 سنة. بعد العدوى الأولية للـ EBV ، يبقى استمرار الفيروس في الذاكرة B-cells طوال الحياة.

E8V إدخالها في خلايا الجهاز المناعي يؤدي إلى تحقيق سلسلة من التفاعلات المعقدة من البروتينات الفيروسية مع البروتينات الخلوية، مما يؤدي إلى تفعيل بولكلونل من الخلايا الليمفاوية تحول الفيروس.

يتم الاستجابة المناعية الطبيعية إلى منتجة (الحادة أو تنشيط الكامنة) العدوى EBV بها القضاء على kpetok المصابة بالفيروسات tsitotaksicheskimi اللمفاويات التائية (وخاصة CD8 +) وNK-الخلايا والعمل على تحييد الأجسام المضادة التي تمنع انتشار الفيروس بين الخلايا المستهدفة.

يبدأ تفعيل T- وNK-الخلايا عن طريق تفاعل بروابط المصابين جزيئات سطح B-لمفاوية مع تتصل المناعي CD2 مثلي الفصيلة: جزيء التأشير، وتفعيل الخلايا الليمفاوية (يشير الليمفاوي تفعيل جزيء - SLAM (CD150)، 2B4 (CD244)، لاي-9 (CD229)، CD84، والمركب الناتج من SLAM مع المرتبطة SLAM البروتين (SAP) في سيتوبلازم خلايا T يحدث اللمفاويات تفعيل الإشارات. هناك حاجة SAP ونقل إشارة التنشيط من 2B4 على NK-الخلايا.

عندما يصيب الأفراد EBV مع عيوب في الجين SAP ، يتم تحقيق النمط الظاهري للمتلازمة التكاثرية اللمفية المرتبطة X. يتميز هؤلاء المرضى بخلل في التنشيط وانخفاض في الخلايا السامة للخلايا CD8 + و NK ، وانخفاض في توليف السيتوكينات المسببة للالتهاب والتنظيم.

أعراض متلازمة التكاثر اللمفية المرتبطة X

ونتيجة لانتهاكات الاستجابة المناعية، مما يؤدي إلى انتشار العشوائي للخلايا B-تتحول EBV وعدوى فيروس من الخلايا المستهدفة جديدة تحدث مظاهر اول مرة السريرية والمناعية من XLP. وصف XLP الأربعة الأكثر شيوعا النمط الظاهري: شديد وغالبا ما يكون مميتا، عدد كريات الدم البيضاء المعدية، الخبيثة حالة تكاثري لمفي (سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان الدم - أساسا B-الخلية)، وفقر الدم أو قلة الكريات الشاملة، بما في ذلك نتيجة لمتلازمة البلعمة التي يسببها الفيروس، خلل غاماغلوبلين الدم. يوصف أيضا تطور التهاب الأوعية اللمفاوية النخرية الجهازية مع التهاب المشيمية الشبكية. ليست مفهومة أسباب لتطوير النمط الظاهري XLP معين. من المرجح أن مجموعة العوامل الوراثية مع العوامل الخارجية تحدد سلفًا المظاهر السريرية المختلفة.

من بين العوامل الخارجية ، فإن الاتصال من المريض XLP مع EBV له أهمية قصوى لتطوير بعض المظاهر السريرية. العدوى بالفيروس هي آلية تحريك لتشكيل الأمراض الأكثر شدة ، سريعة التقدمية والفتاكة ، مثل داء وحيدات النواة العدواني ، متلازمة فرط البلعمة. في 10 ٪ من الحالات ، يظهر النمط الظاهري XLP قبل العدوى بـ EBV. كقاعدة عامة ، في هذه الحالة ، تطور تضخم الدم والليمفوما.

أشد مظاهر XLP هي عبارة عن أحاديات الذبابة الخبيثة ، والتي تؤدي في 58٪ من المرضى إلى الموت. لاحظ المرضى نوبات من الحمى وزيادة عدد الكريات البيضاء مع ظهور خلايا وحيدة النواة غير نمطية، تضخم العقد اللمفية وضخامة الكبد و الطحال نتيجة لارتشاح لمفاوي. يمكن أن يكون هناك طفح جلدي حطاطي ، ظواهر النزلية ، التهاب اللوزتين الحالية الشديدة. يتم تحديد شدة الدورة عن طريق التلف التدريجي للخلايا الكبدية مع تشكيل نخر واسع النطاق. يحدث تلف الخلايا والأوعية الكبد تحت تأثير السيتوكينات التي تنتجها الخلايا اللمفاوية التائية السامة. الفشل الكبدي السريع التدريجي الحاد هو السبب الأكثر شيوعًا لوفاة مرضى الـ XLP الذين طوروا عدد كريات الدم البيضاء المعدية.

سيتاونيا كظروف حادة في المرضى الذين يعانون من XLP تطوير أكثر نادرا. يمكن أن تكون معزولة فقر الدم الأحمر ، فقر الدم اللاتنسجي أو المناعة الذاتية. لاحظت cytopenias أشد نظرا لتطور المرتبط بفيروس داء البلعمة (HLH)، والذي هو نتيجة للB-الخلايا العظمية التوسع نخاع، سمية الخلايا T-الخلية وcytokinemia. يمكن أن تتطور عيادة HLG المرتبطة بالفيروس على حد سواء على خلفية من كريات الدم البيضاء المعدية الوخيمة ، وبشكل مستقل. في الأعراض الرئيسية - وقلة الكريات التدريجي مع الأضرار التي لحقت واحد أو أكثر من جراثيم الدم والظواهر تضخم لمفاوي منسجي والبلعمة لخلايا الدم في نخاع العظام، على الأقل - في الأجهزة الأخرى. تفعيل لمفاوي منسجي غير المعالجة يؤدي إلى مضاعفات مميتة الناتجة عن (العدوى الثقيلة، والنزيف، والفشل القلبي) في ما يقرب من 100٪ من الحالات.

خلل غاماغلوبلين الدم، كما سبق ذكره أعلاه، يمكن تطويرها كما هو الحال في EBV إيجابية وفي المرضى EBV السلبي مع XLP، في معظم الأحيان هناك أنواع مختلفة من نقص غاماغلوبولين الدم: انخفضت مستويات المناعية، ونقص ايغا انتقائية، ونقص ايغا ومفتش في وضعها الطبيعي أو مرتفعة الغلوبولين المناعي. أقل في كثير من الأحيان هي hypergammaglobulinemia. نقص المناعة في المرضى الذين يعانون من XLP هو طبيعة مشتركة، الأمر الذي يؤدي إلى تطوير ليس فقط من خطورة بكتيريا، والفطرية والفيروسية والعدوى الانتهازية.

يؤدي تكاثر الخلايا اللمفاوية متعدد الأضلاع البولي و oligoclonal في 30 ٪ من المرضى الذين يعانون من XLP إلى تطور الأورام اللمفاوية. في معظم الأحيان، وهذا nehodzhkinskkie B-الخلية أو الغدد الليمفاوية، بما في ذلك ساركوما مناعية، T- ندرة والأورام اللمفاوية NK الخلية، وسرطان البلعوم والجهاز الهضمي، وأورام العضلات الملساء. توطينهم في معظم الحالات extranodal ، حوالي 80 ٪ منهم يتطورون في الزاوية اللفائفي.

تشخيص XLP غالبا ما يكون صعبا بسبب تعدد الأشكال للصورة السريرية وندرة المرض. ومع ذلك ، في بعض الأحيان ، يعتمد تشخيص المرض على التشخيص المبكر والصحيح.

التأكيد النهائي لتشخيص XLP هو الكشف عن طفرة الجين SH2D1A عن طريق إجراء تحليل جيني جزيئي. ومع ذلك ، يتم الكشف عن الأعطال في جين SAP فقط في 60-70 ٪ من المرضى الذين يعانون من عيادة XLP نموذجية وتاريخ عائلي إيجابي. يجب ألا يستبعد غياب طفرة في التحليل الجيني تشخيص الـ XLP. عند دراسة تعبير SAP في المرضى الذين يعانون من النمط الظاهري XLP دون طفرة محددة وفي المرضى الذين يعانون من التشخيص المؤكد وراثيا ، كان منخفضا أو غائبا في كلتا الحالتين. وهكذا ، لتشخيص المرض في المرضى الذين يعانون من النمطية النمطية nonPical و XLP ، فمن المستحسن استخدام مزيج من التحليل الجيني ل SH2D1A وتقييم مستوى تعبير SAP.

XLP يصعب تشخيص لمرض الغامض الذي يمكن أن تختفي تحت ستار أوجه القصور الأخرى الابتدائية المناعة، HLH الابتدائي، اللوكيميا والأورام الخبيثة الأخرى. في معظم الحالات، على مستويات أقل من واحد أو أكثر من أجزاء من المناعية مترافق مع العدوى، وأمراض المناعة الذاتية (قلة الكريات المناعة، ومتلازمة البلعمة، المناعة الذاتية والأمراض الالتهابية من القناة الهضمية)، والعمليات الخبيثة واستبعاد نقص المناعة أخرى إنتاج معيب الأجسام المضادة، مجموعه تشخيص نقص المناعة المتغير (OBID). في دراسة وراثية ، تم تشخيص العديد من المرضى الذين يعانون من CVID والتاريخ العائلي مع XLP. وبالتالي، ينبغي إجراء تحليل الجينات 5H2D1A في جميع المرضى الذين يعانون من صورة لCVID الذكور، وخاصة إذا كان الماء تجتمع الأسرة من حالة واحدة من CVID في الذكور.

علاج متلازمة التكاثر اللمفية المرتبطة X

لم يتم تطوير أساليب واحدة لعلاج المرضى الذين يعانون من XLP. يمكن استخدام أنظمة وقائية مختلفة في حالة الكشف عن خلل في المراحل قبل السريرية من مسار XLP. بادئ ذي بدء ، يمكن أن يفترض المرض في الأولاد مع تاريخ عائلي مميز ورمادي أو PCR سلبية فيما يتعلق EBV. كعامل وقائي ، يمكن استخدام الأسيكلوفير. وقد تبين أن إدارته المبكرة تثبط تكاثر الفيروس في البلعوم الفموي. مع الهدف الوقائي ، يوصي بعض الكتاب باستخدام العلاج IVIG. ومع ذلك ، لا الأسيكلوفير ولا الغلوبولين المناعي الوريدي يمنعان العدوى من EBV.

مع تطوير صورة سريرية لواحد من ظواهر XLP ، هناك حاجة إلى علاج محدد. عندما ينصح hypogammaglobulynemia لاستخدام الغلوبيولين المناعي الوريدي شهريا في جرعة الصيانة ، فضلا عن العلاج بالمضادات الحيوية.

لعلاج عدد كريات الدم البيضاء المعدية مداهم استخدام مزيج من جرعات عالية من الأسيكلوفير - 500 ملغ / م ² وميثيل (5-6 ملغ / كغ / يوم) حسب عالية IVIG العلاج مع ارتفاع عيار أضداد EBV بواسطة العلاج عالية وبالاشتراك مع IVIG الإنترفيرون ألفا ومع ذلك ، عند استخدام كلا النظامين ، تم الحصول على تأثير إيجابي قصير الأجل فقط.

مع تطور متلازمة البلعمة أوصى بروتوكول العلاج HLH-94 - الجمع بين ديكساميثازون بجرعة عالية مع إيتوبوسيد (VP-16) لمدة 15 شهرا، أو بروتوكول المناعة التي اقترحها N. Jabado. كلا البروتوكولين يسمحان بالتحكم في تنشيط الخلايا اللمفاوية - البلعمية في إطار XLP ، وبالتالي ، لإجراء TSCS.

لعلاج الأمراض الخبيثة التي تحدث في خلفية XLP ، يتم تطبيق البروتوكولات القياسية المقابلة لعلاج مضاد الأورام.

توقعات

بالنظر إلى سوء حالة سير المرض ، فإن الطريقة الجذرية لعلاج الـ XLP هي TSCC قبل الإصابة بـ EBV ، ولكن تجربة الزرع محدودة للغاية.