متلازمة الصياد

متلازمة هنتر هي خلل وراثي في عملية هدم الكربوهيدرات داخل الخلايا (جليكوزامينوجليكان) وينتقل إلى الذكور عن طريق الوراثة المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X ويسبب تشوهات في الهيكل العظمي والأعضاء والتخلف العقلي.

تُسمى هذه المتلازمة أيضًا داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني، وتُصنف ضمن أمراض التخزين الليزوزومية. ووفقًا للتصنيف الدولي للأمراض (ICD-10)، يُصنف هذا الاعتلال الإنزيمي الخلقي كاضطراب أيضي، ويحمل الرمز E76.1.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

علم الأوبئة

بحسب خبراء أجانب، لا يوجد سوى حوالي ألفي مريض على قيد الحياة يعانون من متلازمة هنتر حول العالم. يعيش 500 منهم في الولايات المتحدة الأمريكية، و70 في كوريا، و20 في الفلبين، و6 في أيرلندا. كما أُحصي مريض واحد على قيد الحياة في تشيلي، وباكستان، والهند، وفلسطين، والمملكة العربية السعودية، وإيران، ونيوزيلندا.

وأظهرت دراسة أجريت على معدل الإصابة بين الرجال البريطانيين أن المعدل كان حوالي حالة واحدة لكل 130 ألف مولود ذكر حي.

وبحسب مصادر أخرى، يتم اكتشاف متلازمة هنتر في الدول الأوروبية لدى طفل ذكر واحد من كل 140-156 ألف مولود حي.

أما عند الأطفال الإناث، فإن الحالات المتفرقة من هذا المرض نادرة للغاية.

[ 5 ]

الأسباب متلازمة الصياد

أثبت علماء الوراثة أن أسباب متلازمة هنتر هي طفرات في جين IDS (الموجود على الكروموسوم X، الموضع Xq28)، والذي يشفر إنزيم I2S.

عديدات السكاريد المخاطية، المعروفة أيضًا باسم غليكوز أمينوغليكان (GAGs)، هي المكون الكربوهيدراتي للجزيئات الكبيرة من البروتينات المعقدة التي تُسمى بروتيوغليكان، والتي تملأ الفراغات بين الخلايا وتُشكل المصفوفة. تُحيط المصفوفة بالخلايا وتُمثل أساسًا "إطار" الأنسجة. ولكن، كغيرها من المكونات الكيميائية الحيوية الأخرى في الجسم، تخضع البروتيوغليكانات لعملية الأيض. وعلى وجه الخصوص، يجب استقلاب نوعين من جزيئات غليكوز أمينوغليكان، وهما كبريتات الديرماتان وكبريتات الهيباران، بواسطة إنزيم I2S، الموجود في تركيبها على شكل حمض ألفا-L-إيدورونيك المُكبرت.

يؤدي نقص هذا الإنزيم في متلازمة هنتر إلى تحلل غير كامل لكبريتات الديرماتان والهيباران، ويتراكمان في الليزوزومات الخلوية في جميع الأنسجة تقريبًا (الجلد، الغضاريف، الأوتار، الأقراص الفقرية، العظام، جدران الأوعية الدموية، إلخ). ويؤدي هذا الخلل في استقلاب الغليكوز أمينوغليكان إلى تغيرات مرضية في بنية الأنسجة، وهذا بدوره يُسبب تكوّن عيوب تشريحية واضطرابات وظيفية في مختلف الأجهزة والأعضاء.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

عوامل الخطر

عوامل الخطر الواضحة لوراثة داء موكوبوليساكاريدوز من النوع الثاني لدى الطفل الذكر: وجود جين معيب على الكروموسوم X للأم، التي تتمتع بصحة جيدة (لها كروموسوم X ثانٍ يعوض عن طفرة الجين)، ولكنها حاملة لجين IDS المتغير.

[ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

طريقة تطور المرض

أثناء دراسة مسببات متلازمة هنتر، حدد أطباء الغدد الصماء لدى المرضى الذين يعانون من هذا المرض نقصًا في أحد الإنزيمات داخل الخلايا من فئة هيدرولاز الليزوزوم - إيدورونات سلفاتاز (I2S)، والذي يضمن عملية تكسير عديدات السكاريد المخاطية.

[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]

الأعراض متلازمة الصياد

يختلف معدل تطور المرض من المرحلة الأولية إلى الشكل السريري الشديد على نطاق واسع، وتختلف أعراض متلازمة هنتر - أي وجودها ودرجة ظهورها - في كل حالة محددة.

هذا المرض الخلقي مرضٌ مُتفاقم، حتى عند تشخيصه على أنه شكلٌ ضعيف أو خفيف. من الواضح أن شكل ظهور داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثاني يعتمد على طبيعة الطفرات الجينية، ويحدد كلاً من عمر ظهور المرض وشدته. تُلاحظ علامات الشكل الحاد من متلازمة هنتر (النوع أ) في المتوسط بعمر سنتين ونصف، وتزداد حدتها بسرعة كبيرة. أما في المرضى المصابين بالشكل الضعيف (النوع ب)، فقد تظهر الأعراض في عمر خمس إلى ثماني سنوات (في المتوسط، وفقًا للإحصاءات، بعمر أربع سنوات ونصف) أو حتى في مرحلة المراهقة.

تجدر الإشارة إلى أن العلامات الأولى لمتلازمة هنتر لا تظهر عند ولادة الطفل، بل تبدأ بالظهور بعد السنة الأولى من عمره. هذه الأعراض غير محددة - التهابات متكررة في الجهاز التنفسي العلوي، التهاب الأذن، فتق إربي أو سري، لذا يصعب تشخيصها فورًا.

ومع استمرار تراكم الجليكوز أمينوغليكان في خلايا الأنسجة المختلفة، تظهر الأعراض السريرية لمتلازمة هنتر، مثل:

• تضخم وخشونة ملامح الوجه بسبب خلل التنسج المتعدد (شفاه ممتلئة، خدود مستديرة كبيرة، أنف عريض مع جسر مسطح، لسان سميك)؛
• رأس كبير (ضخامة الرأس)؛
• تقصير العمود الفقري العنقي؛
• زيادة حجم البطن؛
• صوت منخفض وأجش (بسبب توسع الأحبال الصوتية)؛
• التنفس بصوت عال (أزيز)؛
• انقطاع التنفس أثناء النوم؛
• تكوين غير صحيح لصف الأسنان (مسافات كبيرة بين الأسنان، لثة سميكة)؛
• سماكة الجلد وانخفاض مرونته؛
• آفات جلدية حطاطية عاجية اللون في نمط يشبه الشبكة بين لوحي الكتف على الظهر، وعلى جانبي الصدر، وعلى الذراعين والساقين (هذه العلامات هي تقريبا علامات مميزة لمتلازمة هنتر)؛
• فقدان السمع التدريجي؛
• تضخم الكبد والطحال (تضخم الكبد والطحال)؛
• تأخر النمو (ملحوظ بشكل خاص بعد ثلاث سنوات)؛
• تقييد حركة المفاصل مما يؤدي إلى ترنح (انقباضات الانثناء بسبب إزالة العظام من المفاصل المتعددة والإجهادات في بنية الغضاريف والأوتار)؛
• التخلف العقلي؛
• الاضطرابات النفسية في شكل نقص الانتباه، ونوبات العدوان والقلق، واضطرابات النوم، والاضطرابات القهرية، وما إلى ذلك.

[ 22 ]، [ 23 ]

المضاعفات والنتائج

تؤثر العواقب والمضاعفات الناجمة عن المزيد من تراكم GAG في الليزوزومات الخلوية على:

• وظائف القلب (بسبب سماكة الصمامات وعضلة القلب، تتطور اعتلال عضلة القلب وتشوهات الصمامات)؛
• الجهاز التنفسي (تطور الانسداد بسبب تراكم الهيباران وكبريتات الديرماتان في أنسجة القصبة الهوائية)؛
• السمع (الصمم الكامل)؛
• الجهاز العضلي الهيكلي (تشوهات العمود الفقري، خلل تنسج الحوض أو رأس الفخذ، عظام الرسغ، هشاشة العظام المبكرة، مشاكل في الحركة)؛
• الذكاء والوظائف الإدراكية (مع التراجع غير القابل للعكس في النمو العقلي)؛
• الجهاز العصبي المركزي والنفسية (مشاكل سلوكية).

في متلازمة هنتر من النوع ب، قد يطرأ تغيير مرضي على أحد أعضاء الجسم، بينما تكاد القدرات الفكرية تبقى سليمة: في أغلب الأحيان، قد تضعف المهارات اللفظية وتعلم القراءة. يتراوح متوسط عمر الوفاة في الحالات الخفيفة من المرض بين 20 و22 عامًا، ولكن متوسط العمر المتوقع قد يصل إلى حوالي 40 عامًا أو أكثر.

ويؤدي الشكل الحاد من المتلازمة إلى الوفاة المبكرة (12-15 سنة) نتيجة للمضاعفات القلبية التنفسية.

[ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]

التشخيص متلازمة الصياد

اليوم، يشمل تشخيص متلازمة هنتر ما يلي:

• فحص وتحديد العلامات المرئية للمرض؛
• الاختبارات: البول لمعرفة مستوى الجليكوز أمينوغليكان والدم لمعرفة نشاط إنزيم I2S؛
• خزعة الجلد لوجود إيدورونات سلفاتاز في الخلايا الليفية وتحديد مدى كفاءتها الوظيفية.

يُجرى التحليل الجيني (التشخيص قبل الولادة) في حالات وجود تاريخ عائلي للإصابة بهذه المتلازمة، حيث يُجرى ثقب في الكيس الأمنيوسي وفحص النشاط الأنزيمي لإنزيم I2S في السائل الأمنيوسي. كما تتوفر طرق لتحديد نشاط هذا الإنزيم في دم الحبل السري للجنين أو في أنسجة الزغابات المشيمية (عن طريق بزل الحبل السري والخزعة).

يتم إجراء التشخيص الآلي:

• الأشعة السينية لجميع العظام (لتحديد تشوهات العظام وتشوهات العظام)؛
• الموجات فوق الصوتية على أعضاء البطن؛
• قياس التنفس؛
• تخطيط كهربية القلب (لكشف أي تشوهات في القلب)؛
• تخطيط كهربية الدماغ والتصوير المقطعي المحوسب والتصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ (لاكتشاف التغيرات الدماغية).

[ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]

تشخيص متباين

يهدف التشخيص التفريقي إلى التمييز بين متلازمة هنتر وأنواع أخرى من داء عديدات السكاريد المخاطية (متلازمة هيرلر، شيه، هيرلر، إلخ)، اعتلال الغضروف الشحمي (الغرغولية)، نقص السلفاتاز المتعدد (داء السلفاتيد المخاطي)، إلخ.

علاج او معاملة متلازمة الصياد

نظرًا للطبيعة الخلقية لهذا المرض، يُركز علاج متلازمة هنتر على الرعاية التلطيفية للحد من آثار تدهور العديد من وظائف الجسم. أي أن العلاج الداعم والعرضي غالبًا ما يُركز على مضاعفات القلب والأوعية الدموية ومشاكل الجهاز التنفسي. على سبيل المثال، يُمكن للعلاج الجراحي، المتمثل في إزالة اللوزتين والزوائد الأنفية، أن يُساعد في فتح مجرى الهواء لدى الطفل ويُساعد في تخفيف مضاعفات الجهاز التنفسي. مع ذلك، مع تقدم المرض، لا تعود الأنسجة إلى طبيعتها، مما قد يُؤدي إلى عودة المشاكل.

لفترة طويلة، كان زرع نخاع العظم أو الخلايا الجذعية المكونة للدم هو الأسلوب الأكثر فعالية كمصدر جديد لإنزيم I2S المفقود. يمكن لزرع نخاع العظم تحسين أو إيقاف تطور بعض الأعراض الجسدية في المراحل المبكرة من المرض، ولكنه غير مفيد في حالات الخلل الإدراكي المتقدم. لذلك، نادرًا ما تُجرى مثل هذه العمليات في حالات متلازمة هنتر.

ينصب التركيز حاليًا على العلاج التعويضي بالإنزيمات، أي إعطاء الإنزيم الخارجي I2S لفترة طويلة (وفي هذه الحالة مدى الحياة). الدواء الرئيسي لهذه المتلازمة هو إيلابريس، الذي يحتوي على إنزيم إيدورسلفاس المُعاد تركيبه، وهو مشابه للإنزيم الداخلي. اجتاز هذا الدواء التجارب السريرية عام ٢٠٠٦، وحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.

للمرضى الأطفال والمراهقين، يُعطى إيلابرازو عن طريق الوريد مرة واحدة أسبوعيًا بمعدل 0.5 ملغ لكل كيلوغرام من وزن الجسم. تشمل الآثار الجانبية المحتملة: تفاعلات جلدية، صداع، دوخة، رعشة، هبات ساخنة في الرأس، ارتفاع ضغط الدم، اضطرابات في ضربات القلب، ضيق في التنفس، تشنجات قصبية، آلام في المفاصل والبطن، تورم الأنسجة الرخوة، وغيرها.

يُعد العلاج الطبيعي جزءًا مهمًا من علاج متلازمة هنتر: إذ تساعد مجموعة مختارة من التمارين العلاجية المناسبة على الحفاظ على حركة المفاصل في المراحل المبكرة من المرض، كما يُساعد العلاج الكهربائي والعلاج المغناطيسي على تخفيف شدة آلام المفاصل. كما تُوصف أدوية وفيتامينات لتخفيف الأعراض لدعم وظائف الجهاز القلبي الوعائي والرئتين والكبد والأمعاء، وغيرها.

الوقاية

إن الوقاية من المتلازمات الخلقية، والتي تشمل داء عديدات السكاريد المخاطية، لا يمكن أن تتم إلا من خلال التشخيص قبل الولادة، فضلاً عن إجراء الاختبارات الجينية للآباء المستقبليين عند التخطيط للحمل وتقديم المشورة للأسر التي لديها طفل مريض بالفعل.

بالنسبة لبعض الأطفال المصابين بمتلازمة هنتر، قد يمنع التشخيص المبكر أو يؤخر تطور العواقب الخطيرة لهذا المرض، على الرغم من أن العلاج باستبدال الإنزيم لا يمكنه علاج العيب الجيني.

[ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]

توقعات

على الرغم من أن العلاج يمكن أن يزيد من متوسط العمر المتوقع ويحسن نوعية حياة الأطفال المصابين بهذا المرض، إلا أن المرضى المصابين بمتلازمة هنتر الشديدة يموتون قبل بلوغ سن 15 عامًا. وفي غياب الأعراض العقلية، يمكن لهؤلاء المرضى الذين يعانون من إعاقات شديدة أن يعيشوا ضعف العمر المتوقع.