مثبطات البروتياز

مثبطات البروتيناز هي فئة غير متجانسة من العوامل المضادة للفيروسات والتي، على عكس مثبطات النسخ العكسي، تعمل في المرحلة النهائية من تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية.

يُنشَّط إنزيم البروتياز الفيروسي في مرحلة تكاثر الفيريون. يعمل إنزيم البروتياز الأسبارتاتي كالمقص، إذ يقطع شرائح البروتين إلى جزيئات فيروسية ناضجة، تُطلق بعد ذلك من الخلية المصابة المُتكاثرة بفيروس نقص المناعة البشرية. ترتبط مثبطات البروتياز بالموقع النشط للإنزيم، مما يمنع تكوين جزيئات فيروسية كاملة النمو قادرة على إصابة خلايا أخرى.

تُعتبر هذه الفئة من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية حاليًا الأكثر فعالية ضد عدوى فيروس نقص المناعة البشرية. يُؤدي العلاج بهذه الأدوية إلى تحسينات إيجابية في مؤشرات العدوى البديلة (زيادة عدد خلايا CO4+ وانخفاض تركيز الفيروس في الدم، أي الحمل الفيروسي). بالإضافة إلى ذلك، يُحقق استخدامها مزايا سريرية للمرضى، إذ يُقلل من معدل الوفيات وتكرار الحالات السريرية التي تُحدد تشخيص الإيدز. تُظهر مثبطات البروتياز نشاطًا مضادًا للفيروسات في كل من الخلايا الليمفاوية والخلايا الوحيدة. وتتمثل ميزتها في نشاطها ضد عزلات فيروس نقص المناعة البشرية المقاومة للزيدوفودين. ولإعطاء تأثير مضاد للفيروسات، لا تتطلب مثبطات البروتياز، على عكس نظائر النوكليوسيد، أيضًا داخل الخلايا، لذا تحتفظ بتأثيرها طويل الأمد في الخلايا المصابة بالعدوى المزمنة.

في الوقت الحاضر، يتم استخدام أربعة مثبطات للبروتياز في فيروس نقص المناعة البشرية في الممارسة العالمية: ساكوينافير (إنفيراس)، إندينافير (كريكسيفان)، نلفينافير (فيراسيبت)، ريتونافير (نورفير).

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

ساكوينافير

كان ساكوينافير (إنفيراس؛ هوفمان لا روش) أول مثبط للبروتياز تمت الموافقة على استخدامه في عدوى فيروس نقص المناعة البشرية وهو الأقوى من بينها، حيث يثبط تكوين الخلايا المتزامنة في المختبر ويحسن وظيفة الخلايا الشجيرية الحاملة للمستضد، مما يشير إلى أن الدواء قد يستعيد الحالة المناعية.

يُستقلب ساكوينافير بواسطة نظام إنزيم السيتوكروم بي 450. تُثبط مُحفزات إنزيمات هذا النظام، بالإضافة إلى الريفامبيسين، نشاطه. يُظهر ساكوينافير نشاطًا مضادًا للفيروسات واضحًا عند استخدامه مع AZT وزالسيتابين (ddC)، وكذلك مع لاميفودين وستافودين. وهو فعال وجيد التحمل لدى كلٍّ من المرضى الذين بدأوا العلاج وأولئك الذين تلقوا مُقارنات النوكليوسيد. وقد ثبت أن مزيج ساكوينافير وزيدوفودين وزالسيتابين له نشاط تآزري في المختبر، مما يُقلل من تطور مقاومة كلٍّ من هذه الأدوية.

أظهرت دراسةٌ لفعالية مثبط البروتياز هذا على 97 مريضًا يتلقون علاجًا ثلاثيًا: ريتروفير 200 ملغ ثلاث مرات يوميًا، وزالسيتابين 750 ملغ ثلاث مرات يوميًا، وساكوينافير 600 ملغ ثلاث مرات يوميًا، أن العلاج الثلاثي كان الأكثر فعاليةً مقارنةً بالعلاج الأحادي والثنائي. في الوقت نفسه، لوحظت زيادة في عدد خلايا CD4، وانخفاض ملحوظ في الحمل الفيروسي، وغياب علامات سمية ملحوظة. تجدر الإشارة إلى أنه على عكس ريتروفير، فإن مثبطات البروتياز، وكذلك معظم مثبطات النسخ العكسي الأخرى، تخترق الحاجز الدموي الدماغي بشكل ضعيف، وبالتالي فإن وصف ريتروفير إلزامي.

يتميز ساكوينافير على شكل هلام (SYC)، المُنتج تحت اسم فورتوفاز، بتوافر حيوي أعلى مقارنةً بالشكل الصلب للدواء (HGC). يُستخدم بجرعة 1200 ملغ ثلاث مرات يوميًا، أو 1600 ملغ مرتين يوميًا مع ريتونافير بجرعة 400 ملغ مرتين يوميًا. يُسهّل الاستخدام المتزامن لمزيج ساكوينافير/ريتونافير (400 ملغ/400 ملغ) تحديد الجرعة مرتين يوميًا، وهو مُوصى به كعلاج من الخط الأول. أظهرت دراسات خاصة أن الحمل الفيروسي ينخفض بشكل أسرع بكثير عند استخدام ريتروفير وإيبيفير وفورتوفاز مُقارنةً باستخدام كريكسيفان.

في عام ١٩٩٩، وُضع نظام جرعات جديد لفورتوفاز. يسمح هذا النظام العلاجي الجديد، الذي يُعطى فيه مثبط البروتياز فورتوفاز (ساكينافير) مرة واحدة يوميًا مع جرعات ضئيلة من ريتونافير (مثبط بروتياز آخر)، بالحفاظ على التركيزات العلاجية لساكوينافير طوال فترة الجرعات البالغة ٢٤ ساعة. يُعطى فورتوفاز بجرعة ١٦٠٠ ملغ يوميًا + ١٠٠ ملغ من ريتونافير يوميًا.

وفقًا لـ AV Kravchenko وآخرون، 2002، كان العلاج المركب بأدوية فورتوفازا/نورفير + نيكافير + فيديكس المضادة للفيروسات القهقرية فعالًا لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية لمدة 24 أسبوعًا: فقد انخفض مستوى الحمض النووي الريبوزي لفيروس نقص المناعة البشرية بمقدار 2.01 لوغاريتم/لتر، وكان لدى 63% من المرضى أقل من مستوى الكشف في نظام الاختبار (400 نسخة لكل مل)، وارتفع متوسط عدد الخلايا الليمفاوية CD4 بمقدار 220 خلية لكل 1 مم³، وارتفع معامل التنظيم المناعي (نسبة CD4/8) بشكل ملحوظ. وأظهر الباحثون أن استخدام مثبط بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية المُعزز (مزيج من فورتوفازا/نورفير) بجرعات يومية ضئيلة في النظام العلاجي لمدة 6 أشهر ليس له أي تأثير يُذكر على مؤشرات استقلاب الدهون. يتيح استخدام فورتوفاز مع كبسولة واحدة من نورفير يوميًا تقليل الجرعة اليومية من فورتوفاز إلى 8 كبسولات (بدلاً من 18)، وتقليل وتيرة تناول مثبط بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية إلى جرعة واحدة يوميًا (بدلاً من 3)، وتقليل التكلفة الشهرية لمثبط البروتياز بنحو الضعف. ويُنصح باستخدام نظام العلاج الذي يشمل فورتوفاز/نورفير ونيكافير وفيديكس كعلاج أولي لمرضى فيروس نقص المناعة البشرية.

نلفينافير

نلفينافير (فيراسيبت؛ شركة روش-أغويون للأدوية) دواء مضاد للفيروسات القهقرية، يُنصح به لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) لدى البالغين والأطفال. وهو فعال ضد فيروسي HIV-1 وHIV-2.

تتوفر هذه الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية في أشكال الجرعات التالية: أقراص 250 ملغ، وأقراص مغلفة بغشاء 250 ملغ، ومسحوق فموي 50 ملغ/1 غرام.

الجرعات الموصى بها للبالغين هي ٧٥٠ ملغ ثلاث مرات يوميًا أو ١٢٥٠ ملغ مرتين يوميًا، وللأطفال ٢٠-٣٠ ملغ/كغ من وزن الجسم ثلاث مرات يوميًا. تصل نسبة التوافر الحيوي لنلفينافير عند تناوله عن طريق الفم إلى ٨٠٪.

تم تحقيق تأثير علاجي عالي بمزيج من نلفينافير مع زيدوفودين ولاميفودين وستافودين؛ ويتم دراسة الاستخدام المشترك مع مثبطات RT النوكليوسيدية الأخرى، على وجه الخصوص، مع أباكافير، ومثبطات البروتياز - ساكوينافير، إندينافير، ريتونافير، أمبرينامير وNNIO'G - ديلافيردين، نيفيرابين، لوريفيد، إيفافيرينز.

وقد أظهرت التجارب السريرية التي أجريت باستخدام نلفينافير (فيراسبت) بالاشتراك مع عوامل مضادة للفيروسات أخرى لمدة عام على الأقل انخفاضات مستدامة في مستويات الحمض النووي الريبوزي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول في البلازما وزيادة في عدد خلايا CD4 في كل من المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول الذين لم يتلقوا العلاج من قبل والمرضى الذين تلقوا العلاج من قبل.

يثبط نلفينافير نظام السيتوكروم P450، لذلك لا يُنصح بتناول أدوية شائعة أخرى تعتمد على نظام السيتوكروم في عملية الأيض، مثل تيرفينادين، وسيبرادين، وتريازولام، وريفامبين، وغيرها. قد يُقلل الكاربامازيبين، والفينوباربيتال، والفينيثيون من تركيز نلفينافير في البلازما، بينما قد يزيده إندينافير، وساكوينافير، وريغونافير. عند تناول نلفينافير مع ديدانوزين، يجب تناوله قبل ساعتين من تناول ديدانوزين أو بعده بساعة.

عند استخدام نلفينافير وحده، تتطور المقاومة الفيروسية بسرعة نسبية؛ ومع ذلك، عند استخدامه مع نظائر النوكليوسيد، قد تتأخر المقاومة. على سبيل المثال، من بين 55 مريضًا تلقوا نلفينافير وحده أو مع AZT وZTS، تطورت المقاومة لدى 56% من متلقي نلفينافير وحده و6% من متلقي العلاج المركب. قد لا تُسبب مقاومة نلفينافير مقاومة متصالبة مع مثبطات البروتياز الأخرى.

كانت معظم الآثار الجانبية الملحوظة في الدراسات السريرية خفيفة. وكان الإسهال هو الأثر الجانبي الأكثر شيوعًا مع استخدام نلفينافير بالجرعات الموصى بها. وتشمل الآثار الجانبية المحتملة الأخرى الطفح الجلدي، وانتفاخ البطن، والغثيان، وانخفاض عدد العدلات، وزيادة مستويات كيناز الكرياتينين وALT/AST.

يُستقلب نلفينافير ويُطرح بشكل رئيسي عن طريق الكبد. لذلك، يجب توخي الحذر عند وصف الدواء للمرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكبد.

مزايا استخدام Viracept (Nelfinavir) في أنظمة العلاج المضاد للفيروسات القهقرية من الخط الأول:

• طفرة في الكودون D30N
• الرئيسي في علاج نلفينافير،
• يؤدي D30N إلى انخفاض قابلية الفيروس للبقاء ولا يسبب مقاومة متبادلة مع مثبطات البروتياز الأخرى،
• في المرضى الذين عولجوا سابقًا باستخدام نلفينافير، يكون استخدام مثبطات البروثرومبين الأخرى في أنظمة الخط الثاني فعالًا.

ريتونافير

أظهر ريتونافير (نورفير؛ مختبرات أبوت) أفضل فعالية عند استخدامه بجرعة 600 ملغ مرتين يوميًا. يمكن استخدام هذه الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية كعلاج وحيد أو مع نظائر النوكليوسيد. أظهرت دراسات دانر وآخرون، عام 1995، انخفاضًا مرتبطًا بالجرعة في الحمل الفيروسي وزيادة في عدد خلايا CD4+ مع العلاج بالريتونافير لمدة 16-32 أسبوعًا. عرض كاميرون وآخرون، عام 1996، نتائج تجارب سريرية واسعة النطاق تُظهر تباطؤًا في تطور المرض وانخفاضًا في معدل الوفيات لدى مرضى الإيدز الذين تلقوا ريتونافير بالإضافة إلى العلاج القياسي بنظائر النوكليوسيد. أظهرت البيانات الأولية أنه يمكن استخدام ريتونافير كعلاج أولي بالتزامن مع نورفير وزالسيتابين (ddC) أو لاميفودين. ميلورز وآخرون، مولا وآخرون. أثبتت الدراسات فعالية عالية للاستخدام المشترك للريتونافير والساكوينافير، مع انخفاض كبير في الحمل الفيروسي وزيادة في عدد خلايا CD4.

يثبط الريتونافير إنزيمات السيتوكروم بي 450 ويغير تركيزات البلازما للعديد من الأدوية، لذلك يجب استبعاد بعض الأدوية وتعديل جرعات أدوية أخرى عند استخدامها بالتزامن مع الريتونافير.

قد يرتبط تناول عقار ريتونافير بأحداث سلبية مثل ردود الفعل التحسسية، والغثيان، والتقيؤ، والإسهال، وفقدان الشهية، والتنمل، والوهن، وتغيرات في اختبارات وظائف الكبد، ومرض السكري، وهي آثار مشتركة بين جميع مثبطات البروتيز المعتمدة.

غالبًا ما تؤدي مقاومة عقار ريتونافير إلى مقاومة عقار إندينافير، وفي حالات أقل شيوعًا إلى مقاومة عقار نلفينافير.

إندينافير

يتميز إندينافير (كريكسيفان؛ ميرك) بميزة على ساكوينافير وإريتونافير: فبفضل انخفاض ارتباطه بالبروتين، يصل إلى تركيزات أعلى في البلازما والأنسجة، ويخترق الجهاز العصبي المركزي. الجرعة الموصى بها هي 2400 ملغ/يوم (800 ملغ × 3 مرات)، ويُؤخذ إندينافير على معدة فارغة قبل ساعة أو ساعتين من تناول الطعام، ويبلغ التوافر الحيوي الفموي 65%. ويجري حاليًا دراسة إمكانية استخدام الدواء للأطفال.

يُخفِّض إندينافير الحمل الفيروسي بشكل ملحوظ ويزيد عدد خلايا CD4+ عند استخدامه بمفرده أو مع نظائر النوكليوسيد. ومع ذلك، تُؤكِّد العديد من الدراسات التأثير الأكبر للكريكسيفان في العلاج المُركَّب.

تتطور مقاومة إندينافير بسرعة كبيرة، ولكن بدرجة أقل لدى المرضى الذين بدأوا بتناول إندينافير مع مضادات فيروسات رجعية أخرى ولم يتلقوا علاجًا مضادًا لفيروس نقص المناعة البشرية سابقًا. سلالات فيروس نقص المناعة البشرية-1 المقاومة للإندينافير قادرة على إظهار مقاومة واضحة لمثبطات البروتياز الأخرى - ريتونافير ونلفينافير - وبدرجة أقل - ساكوينافير.

يُثبط إندينافير نظام السيتوكروم P450، لذا يجب تجنب استخدامه مع أدوية أخرى تعتمد على نظام السيتوكروم P450 في عملية الأيض. يُقلل ديدانوزين من امتصاص إندينافير، لذا يُنصح بتناول هذين الدوائين بشكل منفصل بفاصل ساعة واحدة. يُثبط الكيتوكونازول استقلاب إندينافير، لذا يجب تقليل جرعة إندينافير إلى 600 ملغ ثلاث مرات يوميًا. بدوره، يُثبط إندينافير استقلاب ريفابوتين، مما يتطلب خفض جرعة ريفابوتين بنسبة 50%.

عند تناول إندينافير، قد يتم ملاحظة المضاعفات غير المرغوب فيها مثل مرض السكري، وفقر الدم الانحلالي، وكذلك حصوات الكلى وعسر التبول، والتي ترتبط بقدرة إندينافير على تكوين بلورات في البول.

مثبطات البروتيناز الجديدة المحتملة لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 وفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 2

أمبرينافير (141W94) - دواء مضاد للفيروسات القهقرية، وهو أحدث مثبطات محتملة لبروتياز فيروس نقص المناعة البشرية-1 وفيروس نقص المناعة البشرية-2، طورته شركة جلاكسو سميث كلاين، ومُعتمد للاستخدام في برنامج العلاج الإشعاعي. يتميز بتوافر حيوي فموي جيد (>70%)، ويتميز بعمر نصف طويل (حوالي 7 ساعات)، ويُوصف بجرعة 1200 ملغ مرتين يوميًا بغض النظر عن تناول الطعام. يُستقلب، مثل مثبطات البروتياز الأخرى، بواسطة نظام السيتوكروم P450. له تأثير علاجي جيد في العلاج الثلاثي مع AZT وZTS. دُرست تركيبات مع مثبطات بروتياز أخرى (فورتوفاز، إندينافير، نلفينافير)، وفي جميع الحالات، لوحظ انخفاض كبير في الحمل الفيروسي (الرعاية السريرية للإيدز). نظام أمبرينافير وريتونافير: أمبرينافير 600 ملغ + ريتونافير 200 ملغ مرتين يوميًا للمرضى الذين لم ينجح علاجهم بتركيبة ثلاثية الأدوية. أُعطي أمبرينافير وريتونافير مع دواءين أو ثلاثة أدوية أخرى مضادة للفيروسات. أدى تقليل جرعات أمبرينافير وريتونافير، نتيجةً لاستخدامهما معًا، إلى تقليل التأثير السام لكل دواء، وكان فعالًا وفقًا للبيانات السريرية والمخبرية (انخفض الحمل الفيروسي بمقدار الضعف مقارنةً بالقيمة الأساسية بعد شهرين ونصف، من 4.86 × 1010 لوغاريتم إلى 2.95 × 1010 لوغاريتم، وارتفعت نسبة CD4 من 187 إلى 365 × 106 لوغاريتم/لتر). وشملت الآثار الجانبية الخفيفة الإسهال، وارتفاع مستويات الكوليسترول والدهون الثلاثية.

تُقدّم شركة بوهرنجر إنجلهايم مثبطًا جديدًا للبروتياز، وهو تابرانفير. ويخضع تيبرانافير حاليًا لمرحلة التطوير الثانية. وهو أول دواء مضاد للفيروسات القهقرية من فئة جديدة من مثبطات البروتياز غير الببتيدية. وتُظهر التجارب السريرية أن الآثار الجانبية الرئيسية للدواء تتمثل في أعراض الجهاز الهضمي، وخاصة الإسهال، والذي عادةً ما يُعالَج بنجاح.

تم اقتراح أدوية جديدة مضادة للفيروسات القهقرية، مثل لوتشافير، وهو مثبط للبروتياز، ويُقلل بشكل كبير من مستوى الحمل الفيروسي. يُطلق على لوبينافير، عند استخدامه مع مثبط آخر للبروتياز، وهو ريتونافير، اسم كاليترا. يُعد كاليترا أول دواء مركب من فئة مثبطات بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية، من إنتاج مختبرات أبوت. يسمح الجمع بين 133.3 ملغ من لوبينافير و33.3 ملغ من ريتونافير في كبسولة واحدة من كاليترا (80 ملغ من لوبينافير و20 ملغ من ريتونافير في 1 مل من المحلول الفموي)، بتحقيق تركيزات عالية وطويلة الأمد من لوبينافير في بلازما الدم، مما يُعطي تأثيرًا قويًا مضادًا للفيروسات عند تناوله بجرعة 400/100 ملغ مرتين يوميًا.

عند إعطاء كاليترا مع مثبطي إنزيم النسخ العكسي (d4T و3TC) لمرضى لم يخضعوا للعلاج بمضادات الفيروسات القهقرية، بعد 144 أسبوعًا من العلاج، لوحظ انخفاض في مستويات الحمض النووي الريبوزي لفيروس نقص المناعة البشرية إلى أقل من 400 نسخة لكل مل من البلازما بنسبة 98% (تحليل زمن الاستجابة). علاوة على ذلك، كانت الزيادة في عدد خلايا CD4 لدى المرضى الذين يعانون من انخفاض في البداية في عدد خلايا CD4 الليمفاوية (أقل من 50 خلية لكل مليمتر مربع) ملحوظة في مجموعة كاليترا - 265 خلية (مجموعة نلفينافير - 198 خلية).

في المرضى الذين عولجوا سابقًا بمثبط بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية واحد على الأقل (دراسة 765)، بعد 144 أسبوعًا من العلاج بكاليترا بالاشتراك مع نيفارابين و1 مثبطات إنزيم النسخ العكسي، أظهرت 86% و73% من الحالات انخفاضًا في الحمض النووي الريبوزي لفيروس نقص المناعة البشرية إلى أقل من 400 و40 نسخة لكل 1 مل من البلازما، على التوالي (تحليل وقت النسخ العكسي).

التفاعل مع الأدوية الأخرى:

• يتم إجراء زيادة في جرعة كاليترا إلى 533 ملغ / 133 ملغ (4 كبسولات أو 6.5 مل) مرتين في اليوم أثناء الوجبات عند تناولها مع نيفيرابين أو إيفافيرينز في المرضى الذين لديهم انخفاض متوقع سريريًا في حساسية الفيروس للوبينافير (بناءً على نتائج العلاج أو البيانات المختبرية).
• ينبغي تقليل جرعة مثبطات البروثرومبين الأخرى عند تناولها مع كاليترا. بناءً على عدد محدود من الملاحظات، تبلغ جرعة أمبرينافير 750 ملغ مرتين يوميًا، وإندينافير 600 ملغ مرتين يوميًا، وساكوينافير 800 ملغ مرتين يوميًا عند تناولها مع كاليترا. لم تُحدد الجرعات المثلى لمثبطات البروثرومبين الأخرى مع كاليترا مع مراعاة سلامتها وفعاليتها.
• يُنصح بخفض الجرعة اليومية من ريفابوتين (300 ملغ يوميًا) إلى 75% (الجرعة القصوى 150 ملغ كل يومين أو 150 ملغ 3 مرات أسبوعيًا). عند وصف هذه التركيبة، يلزم مراقبة دقيقة لتطور أي آثار جانبية. قد يلزم خفض جرعة ريفابوتين بشكل أكبر.
• يجب إجراء مراقبة دقيقة عند تناول كاليترا مع مثبطات اختزال HMG-CoA: برافاستاتين، أو فلوفاستاتين، أو جرعات ضئيلة من أتورفاستاتين وسيريفاستاتين.

في الدراسة رقم 863، عانى 9% من المرضى الذين عولجوا بكاليترا من زيادة في الكوليسترول (>300 مجم/ديسيلتر) والدهون الثلاثية (>750 مجم/ديسيلتر).

يجب وصف كاليترا بحذر عند المرضى المصابين بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد B أو C، حيث توجد أدلة على أنه بعد 60 أسبوعًا من العلاج، ارتفعت مستويات ALT في 12% من الحالات (في المرضى الذين لا يعانون من التهاب الكبد الفيروسي - في 3% من الحالات)، وهو ما كان قابلاً للمقارنة تمامًا مع تكرار زيادات ALT في المرضى المصابين بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد المزمن B و C الذين تلقوا نلفينافير، وهي الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية الأكثر أمانًا من فئة مثبطات بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية - 17%.

لوحظ التهاب البنكرياس لدى المرضى الذين يتناولون كاليترا. في بعض الحالات، ارتفعت مستويات الدهون الثلاثية. على الرغم من عدم إثبات وجود علاقة سببية بين كاليترا والتهاب البنكرياس، إلا أن ارتفاع مستويات الدهون الثلاثية في الدم قد يشير إلى زيادة خطر الإصابة بالتهاب البنكرياس. في حال اشتكى المريض من غثيان أو قيء أو ألم بطني، أو في حال ارتفاع مستويات الأميليز أو الليباز في المصل، يجب إيقاف العلاج بكاليترا و/أو أدوية أخرى مضادة للفيروسات القهقرية. تم الإبلاغ عن ارتفاع سكر الدم، وداء السكري، وزيادة النزيف (لدى مرضى الهيموفيليا) لدى المرضى الذين يتلقون علاجًا بـ PI.

يجب استخدام كاليترا بحذر في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد، بما في ذلك التهاب الكبد الفيروسي B و C، والذين يعانون من مستويات مرتفعة من إنزيم أمينوترانسفيراز.

نماذج الإصدار:

• كبسولات الجيلاتين اللينة: الجرعة الموصى بها للبالغين هي 3 كبسولات مرتين يوميًا مع الوجبات، تحتوي كل كبسولة كاليترا على 133.3 ملجم لوبينافير و33.3 ملجم ريتوبافير.
• محلول فموي: الجرعة الموصى بها من محلول كاليترا للإعطاء عن طريق الفم للمرضى البالغين هي 5 مل مرتين يوميًا أثناء الوجبات، يتم تحديد الجرعة الموصى بها للأطفال من 6 أشهر إلى 12 عامًا وفقًا لمساحة سطح جسم الطفل.
• تحتوي كل ٥ مل على ٤٠٠ ملغ من لوبينافير و١٠٠ ملغ من ريتونافير. تناول كاليترا سهل: لا توجد قيود غذائية، ولا متطلبات لكمية السوائل المستهلكة.

في الممارسة الطبية للأطفال، يوصى بوصف كاليترا (لوبينافير وريتونافير) للأطفال في وقت واحد مع نيفيرابين.

وتفيد دراسة أجراها جوليو مونتانير في مؤتمر عقد في غلاسكو بتنشيط نظام علاجي يتضمن مثبطين للبروتياز: إندينافير 1200 ملغ وريتونافير 100 ملغ، أو إندينافير 800 ملغ + ريتونافير 200 ملغ؛ أو ساكوينافير 1600 ملغ، ريتونافير 100 ملغ + إيفافيرينز 600 ملغ مرة واحدة يوميا، أو كابيترا.

سمح ملف الحرائك الدوائية بتطوير أول دواء موضعي للأتازانافير يُعطى مرة واحدة يوميًا (كبسولتان 200 ملغ). في ظل هذه الظروف، يبقى تركيز الأتازانافير (زريفادا) في نطاق قيم تتجاوز 1C90 لفترات طويلة. يتميز الأتازانافير بآثار جانبية إيجابية، ونادرًا ما يُسبب ظهور أشكال مقاومة، وهو آمن وفعال لأكثر من 48 أسبوعًا، ولا يُسبب ارتفاعًا في مستويات الدهون والدهون الثلاثية (م. فليب، الندوة الأوروبية السابعة لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية "لمدى الحياة"، بودابست، 1-3 فبراير 2002).

وهكذا، فإن أتازانافير:

• قوية وآمنة وجيدة التحمل،
• من حيث النشاط المضاد للفيروسات فهو قريب من نلفينافير،
• يمكن دمجه مع جميع أنظمة NRTI الأساسية،
• أقل عدد من الأجهزة اللوحية التي تم تناولها مقارنة بـ IPs الأخرى،
• على عكس IPs الأخرى، فإنه لا يسبب زيادة في مستويات الدهون،
• ملف المقاومة ليس مطابقًا لملف IPs الأخرى.

وتشمل المرشحين الجدد الذين يمكن أن يحلوا محل مثبطات البروتيناز ABT 378 و tipranavir.

تيبرانافير فئة جديدة من مثبطات البروتياز غير الببتيدية لفيروس نقص المناعة البشرية-1. وقد أظهرت هذه المثبطات فعالية ممتازة ضد مجموعة متنوعة من سلالات فيروس نقص المناعة البشرية-1 المختبرية وعزلات المرضى، بما في ذلك السلالات المقاومة لمثبطات إنزيم النسخ العكسي النوكليوسيدية لفيروس نقص المناعة البشرية، زيدوفودين وديلافيدين. وقد أظهرت التجارب السابقة أن الجمع بين تيبرانافير وريتونافير يُظهر أيضًا تأثيرًا تآزريًا معتدلًا مضادًا للفيروسات ضد عزلات فيروس نقص المناعة البشرية الحساسة للريتونافير، وتآزرًا قويًا ضد العزلات المقاومة للريتونافير.

حافظ تيبرانافير على نشاط مضاد للفيروسات ثابت ضد العزلات السريرية لفيروس نقص المناعة البشرية المقاومة لمثبطات البروتيز وقد يكون مفيدًا عند استخدامه مع عوامل مضادة للفيروسات القهقرية الأخرى في الأنظمة العلاجية للمرضى الذين فشلوا في العلاج المحتوي على مثبطات البروتيز.

وهناك نوكليوسيد قوي آخر وهو أديفوفير، والذي تتأثر به العديد من السلالات المقاومة للنوكليوسيد.

إن الدور الذي تلعبه المنشطات المناعية مثل الإنترلوكين 2 في إعادة تشكيل الجهاز المناعي يتطلب مزيدا من الدراسة.

أظهرت الدراسات التي أُجريت الكفاءة العالية لمثبط النسخ العكسي غير النوكليوسيدي الجديد (NNRTI) - TMS 125. هذه الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية مشتقة من ديازيل بيريميدين. ميزتها الكبرى هي قدرتها على التأثير على سلالات فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) التي تحمل طفرات رئيسية في NNRTI - K103NL1001. يتميز TMS 125 بتثبيط واضح لفيروس نقص المناعة البشرية، مما يُثبط تكاثر الفيروس بشكل ملحوظ مع آثار جانبية طفيفة. أُعطيت دورة علاجية أحادية لمدة 7 أيام لمرضى لم يخضعوا للعلاج سابقًا. الآثار الجانبية لـ TMS 125:

• عسر الهضم - (8.3%)
• الصداع - (8.3%)
• الطفح الجلدي - (8.3%)
• زيادة ALT (125-250 وحدة) - (8.3%)
• البيليروبين في الدم (22-31 ميكرومول/لتر) - (8.3%)

مثبطات الاندماج قد تكون فعالة. الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية T-20 (إنفوفيرتيد) قيد التجارب السريرية. من مزايا مثبطات الاندماج المحتملة: الفعالية، والسلامة، وقلة المقاومة المتصالبة. من عيوبها المحتملة: الإعطاء عن طريق الحقن، وتكوين الأجسام المضادة، والتكلفة العالية. يندمج T-20 مع gp 41 - وهو مؤشر سطحي لفيروس نقص المناعة البشرية - مما يجعل ارتباط فيروس نقص المناعة البشرية بالخلايا التي تحتوي على مستقبل CD4 مستحيلاً. من المهم ملاحظة أن T-20 (إنفوفيرتيد) يتآزر في تأثيره مع مثبطات النسخ العكسي النوكليوسيدية وغير النوكليوسيدية، وكذلك مع البروتياز.