مرض باركنسون: الأسباب والمرضية

أسباب مرض باركنسون

يمكن أيضًا أن يرتبط تطوير باركنسونية بالتعرض لسموم معينة ، مثل المنجنيز ، وأول أكسيد الكربون ، و MTPF.

المنغنيز . يمكن أن تحدث متلازمة باركنسون في الحيوانات التجريبية وعمال المناجم تحت تأثير تركيز كبير من المنغنيز. أساس pathomorphological من باركنسون المنغنيز هو فقدان الخلايا العصبية في الكرة الشاحبة والمادة السوداء ، ربما كنتيجة للعمل السام المباشر للمعدن.

أول أكسيد الكربون (أول أكسيد الكربون). يمكن أن يكون سبب مرض الشلل الرعوي هو التعرض لتركيز عال من أول أكسيد الكربون. هذا البديل من الباركنسونية السامة لا يتفاعل عادة مع مستحضرات ليفودوبا ، مما يجعل من الممكن تمييزه عن مرض باركنسون. في قلب المتلازمة يكمن موت الخلايا العصبية المخططة والكرة الباهتة.

MPTF. العديد من مدمني المخدرات الذين حقنوا عن طريق الوريد مريبريدين عن طريق الوريد مع مزيج من MPTF المتقدمة المتلازمة باركنسون. في وقت لاحق تم استنساخه في الحيوانات المخبرية من خلال إدخال MPTP واحدة. ويعتقد أن MPTP يتم تحويله بواسطة MAO من النوع B إلى مستقلب نشط ، MPF + ، والذي يتراكم في النهايات الدوبامينية بمساعدة نظام نقل تقارب الدوبامين. في الخلايا العصبية الدوبامينية ، يتم تخزين MPF + ، ويرتبط مع neuromelanin. إطلاقه ببطء ، فإنه يثبط معقدة من I الميتوكوندريا من سلسلة نقل الإلكترون ، مما يسهم في تشكيل المفرط من الجذور الحرة ، السامة للخلايا العصبية. على الرغم من أن MPF + قادر على تثبيط I في الخلايا الأخرى ، إلا أنه يتم تحريرها بشكل أسرع من الخلايا العصبية الدوبامينية.

أظهرت PET في عدة أفراد بدون أعراض والذين حقنوا MPTF نقصًا في عدد النهايات الدوبامينية. العديد من هؤلاء الأفراد طوروا بعد ذلك أعراض باركنسون. هذا يؤكد مرة أخرى على افتراض أن فقدان الخلايا العصبية المرتبطة بالعمر يمكن أن يساهم في تطور المرض.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

التسبب في مرض باركنسون

أساس مرضية من مرض باركنسون هو انخفاض في عدد الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين في المادة السوداء، وإلى حد أقل، السقيفية البطنية. قبل أن تموت هذه الخلايا العصبية ، تتشكل فيها شوائب اليوزين اليوزيني ، تسمى أجسام ليفي. فقدان أكثر من 80٪ من الخلايا العصبية الدوبامين المصطبغة من المادة السوداء يؤدي إلى انخفاض كبير في عدد من المحطات الدوبامين قبل المشبكي وفقا لمناطق امتصاص الدوبامين والحد من النشاط هيدروكسيلاز التيروزين، والحد من الدوبامين في وعاء. وإلى حد أقل المحرومين من تعصيب الدوبامين في النواة المذنبة، والنواة المتكئة، القشرة الأمامية، التي يتم الحصول عليها بشكل رئيسي من تعصيب السقيفية البطنية. مستوى الأيض الدوبامين مثل gomovanilnaya حمض digidroksifenilatsetat أو تخفيضها إلى حد أقل من مستوى الدوبامين، مما يدل على كسب الزيادة الدائرة في نشاط الدوبامين والدوبامين النهايات المتبقية. وقد أظهرت الدراسات بعد الوفاة أن عدد D1- الدوبامين D2 ومستقبلات في علاج المرضى المصابين بمرض باركنسون زيادة. ومع ذلك، والمرضى الذين تعرضوا للعلاج، مثل هذه التغييرات لم يتم الكشف عن أي من لفترة طويلة المخدرات تحفيز هذه المستقبلات، إما بسبب التغييرات الثانوية الخلايا العصبية بعد المشبكي الجسم المخطط.

بسبب انخفاض في إفراز الدوبامين ، يقوم مستقبل بوساطة B2 بتوسط تثبيط المخطط ، مما يؤدي إلى فرط النشاط في المسار غير المباشر. في الوقت نفسه ، يتم إضعاف تحفيز المخطط المخطط بوساطة مستقبلات D1 ، مما يؤدي إلى انخفاض في نشاط المسار المباشر. وفقا لهذا النموذج، في المرضى الذين يعانون من مرض باركنسون لديهم صعوبة في أداء المهام المرتبطة بتنفيذ الحركات المتعاقبة، - الطريق المباشر ويرجع ذلك إلى وظيفة تخفيض والحركات المرتبطة الكبح المفرط، مما يؤدي إلى oligokinezii وبطء الحركة، - نظرا لزيادة نشاط المسار غير المباشر.

مع مرض باركنسون ، يتناقص عدد الخلايا العصبية النورادرينية في المنطقة الزرقاء ، ثم النهايات النورأدرينية في الأجزاء الأمامية من الدماغ. وأظهرت الحيوانات مع باركينسون التجريبية زيادة في تداول أستيل كولين في الدماغ ، ولكن لم يتم تأكيد هذه التغييرات في دراسة المرضى الذين يعانون من مرض باركنسون. في المرضى الذين يعانون من مضادات مرض باركنسون من المستقبلات الكولينية المسكارينية (cholinolytics) تقلل من شدة الأعراض ، وخاصة الهزة.

في الحيوانات المختبرية غير المعالجة مع التجريبية باركنسون انخفض عدد مستقبلات GABA في الجزء الخارجي من الشاحبة جلوبس وزيادته في قطاع الداخلي للالشاحبة جلوبس والمادة السوداء. تتوافق هذه البيانات مع افتراضات فرط النشاط غير المباشر للمسار ونقص نشاط المسار المباشر في مرض باركنسون. يمكن لمنبهات مستقبلات GABA أن يكون لها تأثير مفيد على مرض باركنسون ، مما يضعف الإجهاد الناجم عن زيادة الأعراض. عندما دراسة الدماغ في المرضى الذين يعانون من مرض باركنسون انخفضت تركيزات السيروتونين، ولكن ليس هناك أدلة قاطعة على تقليل عدد الخلايا العصبية في نوى الرفاء. في المرضى الذين يعانون من مرض باركنسون ، الذين يعانون من الاكتئاب ، وعلامات هرمون السيروتونين في السائل الدماغي الشوكي أقل في علامات هرمون السيروتونين من المرضى الذين يعانون من الاكتئاب. لذلك ، مضادات الاكتئاب التي تؤثر على نظام هرمون السيروتونين غالبا ما تستخدم لعلاج الاضطرابات العاطفية في مرض باركنسون.

تم العثور على تركيز عال من enkephalin و dinorphine في المخطط. الأول يتركز بشكل رئيسي في الخلايا العصبية الإسقاط GABA-ergic من المسار غير المباشر ، والثاني - في الخلايا العصبية GABA-ergic من المسار المباشر. على الرغم من أنه تم الكشف عن تركيز عالٍ من مستقبلات الأفيون والقنب في الجسم الشاحب والمحتوى الأسود ، فإن الدراسات حول نجاعة المواد الأفيونية والقنب في باركنسون لم تنفذ عمليا.

على الرغم من أن الغلوتامات ، المادة P ، neurotensin ، السوماتوستاتين ، cholecystokinin قد تكون متورطة أيضا في التسبب في مرض باركنسون ، لا توجد حاليا أي وسيلة تؤثر بشكل انتقائي على هذه النظم. من وجهة النظر النظرية ، يمكن أن يكون تثبيط انتقال glugamatergic في المسار القشري أو تحت المهاد تحت المجهر فعال في مرض باركنسون. ومع ذلك ، في الوقت الحالي ، الدراسات السريرية جارية لاختبار هذه الفرضية.

حساسية انتقائية. يمكن أن يرتبط موت الخلايا العصبية الدوبامينية في مرض باركنسون بعدة عوامل. أولا ، مع انخفاض المرتبطة بالعمر في عدد من الخلايا الدوبامين. تظهر كل من الدراسات الظريرية الباثولوجية والتأخرية للانبعاث البوزيتروني أن انخفاضًا طبيعيًا في الخلايا العصبية الدوبامينية ونهاياتها تحدث في شخص مع تقدم العمر. هذه الظاهرة ، جنبا إلى جنب مع آثار العوامل الوراثية والخارجية ، يمكن أن يفسر الزيادة في حدوث مرض باركنسون مع التقدم في السن. من الممكن أن بعض الناس لديهم عدد أقل من الخلايا العصبية الدوبامينية منذ الولادة. وفقا لذلك ، يمكن الافتراض أنه حتى نتيجة للشيخوخة الطبيعية ، فإن عدد الخلايا العصبية سوف ينخفض إلى أقل من قيمة العتبة ، مما يؤدي إلى تطور الأعراض. لدى البعض الآخر عوامل وراثية تسرع موت الخلايا العصبية المتصل بالعمر. لوحظ أن المرضى الذين في سنوات شبابه، من ذوي الخبرة تأثير بعض السموم أو العوامل المعدية التي تقلل من عدد الخلايا العصبية الدوبامين مع التقدم في العمر قد تزيد من الأعراض، وربما كان ذلك نتيجة من العمر "فرض" وفاة عملية الخلايا العصبية.

فقط في عدد قليل من المرضى الذين يعانون من مرض باركنسون هو نوع العائلة من المرض ، في حين أن الوراثة الجينية يمكن أن تكون موروثة عن طريق نوع سائد جسيم أو تنتقل مع جينوم الميتوكوندريا من الأم. في العديد من العائلات ذات النوعية الوراثية السائدة من الميراث من باركينسون ، تم الكشف عن طفرة في جين ألفا-سنوكلين. في وقت لاحق ، وجد أن alpha-sinuclein هو المكون الرئيسي لجثامين ليفي. في هذا الصدد ، يقترح أن التراكم والتجمع المرضي لـ alpha-synuclein يمكن أن يكون العامل الرئيسي الذي يؤدي إلى موت الخلية من خلال تحفيز آليات الانتحار الخلوي المبرمج (apoptosis). وبالتالي تراكم ألفا synuclein يمكن أن تترافق مع تغيرات محددة وراثيا في هيكلها، التغيرات المرضية posttranslational أنظمة التشكل أو اضطراب في وظيفة لمنع تراكم البروتينات في الخلية وضمان تدهورها الأيض. يتم تشخيص الكثير من المرضى الذين يعانون من مرض باركنسون مع ضعف الميتوكوندريا ، والتي يمكن أن تعزز زيادة تشكيل الجذور الحرة ، والتي هي نتيجة ثانوية من التمثيل الغذائي للطاقة غير فعالة. في مادة سوداء ، توجد عادة نسبة عالية من المواد المضادة للأكسدة ("منظفات" الجذور الحرة) ، مثل الجلوتاثيون والكاستاليز ، ولكن في مرض باركنسون يتم تقليل محتواها في الدماغ بشكل كبير. من الممكن أن يؤدي الاختلال في تكوين وتحييد الجذور الحرة دورا هاما في التسبب في هذا المرض.

العوامل الخارجية. كان وباء الأنفلونزا الذي اندلع بعد الحرب العالمية الأولى مصحوبا بحالات نادرة من التهاب الدماغ. طور هؤلاء المرضى متلازمة باركنسون الحادة ، والتي كانت في كثير من الأحيان مصحوبة بمظاهر إضافية ، مثل أزمات العين. في المرضى الآخرين ، تطورت مظاهر مماثلة أشهر أو سنوات بعد المرحلة الحادة من المرض. في دراسة مسار الدماغ في المرضى الذين يعانون من باركنسون ما بعد السريرية ، تم الكشف عن الكبيبات الليفية العصبية في المادة السوداء ، وليس جسم ليفي ، وهو سمة مرض باركنسون. ويعتقد أن العامل المسبب للمرض هو فيروس يمكن أن يخترق الخلايا العصبية في المادة السوداء ويؤدي إلى تدميرها ، مما يسبب متلازمة باركنسون على الفور أو يتأخر. كان هذا الفيروس سببًا لعدد كبير من حالات الشلل الرعاش منذ ثلاثينيات القرن العشرين. في وقت لاحق ، تم وصف حالات باركينسونيس التي تسببها التهاب الدماغ من المسببات الأخرى.