مرض باركنسون - العلاج

يمكن علاج مرض باركنسون بتعويض نقص الدوبامين في الدماغ أو تعويضه. في المراحل المبكرة، مع الاستخدام المنتظم لمُنشِّطات مستقبلات الدوبامين أو ليفودوبا (L-DOPA)، وهو سلائف الدوبامين، يُمكن القضاء على الأعراض تقريبًا بشكل كامل.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

العلاج العرضي لمرض باركنسون

حاليًا، تُستخدم كلٌّ من مستحضرات ليفودوبا القياسية ومستحضرات الإطلاق الممتد، والتي تختلف في سرعة ذوبانها في المعدة، لعلاج مرض باركنسون. يُمهد فتح صمام البواب الطريق لدخول الدواء إلى الأمعاء الدقيقة، حيث يُمتص. يُضمن امتصاص ليفودوبا في الدم نظام نقل خاص للأحماض الأمينية المحايدة والعطرية. في هذا الصدد، قد تُعيق الأطعمة الغنية بالبروتين امتصاص ليفودوبا من الأمعاء. كما يتخطى ليفودوبا الحاجز الدموي الدماغي بمساعدة نظام نقل خاص. وهكذا، تُبطئ الأحماض الأمينية المحايدة، ليس فقط في الأمعاء الدقيقة، بل أيضًا في الدم، تراكم ليفودوبا في الدماغ.

في المراحل المبكرة من مرض باركنسون، لا تعتمد الاستجابة العلاجية لليفودوبا إلا قليلاً على معدل وصوله إلى الدماغ، إذ يتراكم الدوبامين المتكون من ليفودوبا المُعطى سابقاً في النهايات الدوبامينية المتبقية، ويُطلق عند الحاجة. في مرحلة لاحقة، يُصاب المرضى بتقلبات، حيث تتحسن حالتهم في بداية الجرعة، ثم تتفاقم الأعراض مجدداً مع نهاية مفعولها (ظاهرة "استنفاد نهاية الجرعة"). ويبدو أن تغير تأثير ليفودوبا في مرحلة متأخرة يرتبط بفقدان تدريجي للنهايات الدوبامينية قبل المشبكية. في المرحلة المبكرة من مرض باركنسون، غالباً ما تكون النهايات الدوبامينية المتبقية كافية لتراكم الكمية المطلوبة من الدوبامين وإطلاقها وفقاً لاحتياجات الخلايا العصبية. ومع تقدم المرض، تصبح النهايات الدوبامينية قليلة جداً، ولا تستطيع ضمان تراكم الدوبامين. لذلك، لا يعكس التأثير السريري سوى التأثير الفوري لليفودوبا. تتميز ظاهرة "زوال تأثير الجرعة" بانخفاض مدة تأثير الجرعة الواحدة، ونتيجة لذلك لا يستمر تأثير الجرعة السابقة حتى بداية الجرعة التالية. بمرور الوقت، تصبح الانتقالات من حالة إيجابية نسبيًا إلى حالة من الجمود مفاجئة ومفاجئة بشكل متزايد (ظاهرة "التشغيل والإيقاف"). مع تطور المرض، يعتمد مستوى الدوبامين المشبكي بشكل متزايد على المستوى اللحظي لليفودوبا في الدماغ، وبالتالي على تقلبات مستوى الليفودوبا والأحماض الأمينية في الدم. وهكذا، يحدث تدهور الحالة ("التوقف") على خلفية نقص تركيز الدواء في الدم، ويحدث تحسن ("التنشيط") على خلفية مستويات كافية أو مفرطة من الدواء في الدم. ونتيجة لذلك، تصبح التقلبات أكثر وضوحًا. يشير تطور خلل الحركة إلى جرعة زائدة نسبية من ليفودوبا، والتي قد تحدث نتيجةً لعدم قدرة عدد قليل من النهايات العصبية الباقية على التعامل مع مهمة إزالة الدوبامين الزائد من الشق المشبكي. كما قد يلعب زيادة حساسية مستقبلات ما بعد المشبك للدوبامين، وتغير الحالة الوظيفية للخلايا العصبية المخططة ما بعد المشبكية، دورًا مُحددًا.

يزيد علاج ليفودوبا من التوافر الحيوي للدوبامين في الدماغ. ولأن الدوبامين يُستقلب بواسطة أكسيداز أحادي الأمين (MAO)، فقد يصاحب ذلك زيادة في تكوين الجذور الحرة. ويشير البعض إلى أن الجذور الحرة قد تُسرّع من تطور المرض، ولكن لا يوجد دليل سريري على هذه الظاهرة. ويرى بعض الخبراء أنه ينبغي تأجيل وصف ليفودوبا قدر الإمكان لتقليل التأثير الضار المحتمل للجذور الحرة. بينما يوصي آخرون، على العكس من ذلك، بإعطاء ليفودوبا في أسرع وقت ممكن للحد من الإعاقة والوفيات. وتُجرى حاليًا دراسات استباقية مُحكمة لحل هذه المشكلة.

تلعب مستقبلات الدوبامين D1 وD2 دورًا رئيسيًا في مرض باركنسون. ويبدو أن تحقيق التأثير الأمثل لمضادات الباركنسون يتطلب تحفيزًا متزامنًا لكلا النوعين من المستقبلات. ومع ذلك، فإن معظم ناهضات مستقبلات الدوبامين المستخدمة حاليًا - بروموكريبتين، بيرجوليد، روبينيرول، براميبكسول - تعمل بشكل أساسي على مستقبلات D1. وعلى الرغم من أن جميع هذه الأدوية قد تكون فعالة كعلاج وحيد في المراحل المبكرة من مرض باركنسون، إلا أن بعض البيانات تشير إلى أن بعض تحفيز مستقبلات D1 ضروري أيضًا لتحقيق أقصى تأثير.

على الرغم من أن مُنشِّطات مستقبلات الدوبامين د تُفاقم خلل الحركة الذي حدث بالفعل تحت تأثير ليفودوبا، إلا أنه لم يُبلَّغ عن أي خلل حركة أو ظاهرة "التوقف والتذبذب" لدى المرضى الذين يتلقون مُنشِّطات مستقبلات الدوبامين فقط. ولا يزال من غير الواضح ما إذا كان تحفيز مستقبلات D1 ضروريًا لتطور خلل الحركة. ومن المُحتمل أن يكون المرض لم يصل بعد إلى المرحلة التي يُصاب فيها خلل الحركة لدى المرضى الذين يتحملون العلاج الأحادي بمُنشِّط مستقبلات D2. في الوقت نفسه، أظهرت دراسات مُراقبة مستقبلية أُجريت في السنوات الأخيرة أنه من خلال بدء العلاج بمُنشِّط مستقبلات الدوبامين، ثم إضافة دواء ليفودوبا عند الضرورة، يُمكن تأخير تطور التقلبات وخلل الحركة.

نادرًا ما يفقد المرضى استجابتهم لليفودوبا. ولا تزال آلية تطور مقاومة الليفودوبا غير واضحة، إذ يمكن تحويله إلى دوبامين خارج النهايات الدوبامينية. وفي أغلب الأحيان، يقتصر العلاج على الآثار الجانبية الخطيرة لليفودوبا.

قد تكون الأدوية التي تُعزز إطلاق الدوبامين، أو تمنع إعادة امتصاصه، أو تُعيق أيضه، مفيدةً أيضًا في علاج مرض باركنسون. في بعض الحالات، تُستخدم الأمفيتامينات أيضًا. وتُفيد مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات كعلاج مساعد. وتُستخدم مثبطات أحادي أمين أوكسيديز ب ومثبطات كاتيكول-أو-ميثيل ترانسفيراز لتعزيز أو إطالة مفعول ليفودوبا، خاصةً لدى مرضى المراحل المتأخرة الذين يعانون من تقلبات في الأداء.

قد يكون استهداف أنظمة النواقل العصبية الأخرى (غير الدوبامينية) فعالاً أيضاً في علاج مرض باركنسون. لسنوات عديدة، كانت مضادات مستقبلات الكولين المسكارينية هي العلاج الأساسي لمرض باركنسون، وكانت أدوية مثل تريتكسيفينيديل وبنزوتروبين أكثر الأدوية المضادة للباركنسون استخداماً. عادةً ما يكون استخدام هذه الأدوية محدوداً بسبب آثارها الجانبية (الارتباك، جفاف الفم، احتباس البول)، وهي شائعة بشكل خاص لدى كبار السن.

قد يكون تعزيز انتقال GABAergic باستخدام البنزوديازيبينات مفيدًا للمرضى الذين يعانون من نوبات هلع مرتبطة بزوال مفعول الجرعة أو انقطاعها. ومن الأساليب الأخرى التي يجري تطويرها حاليًا مضادات مستقبلات الغلوتامات. وبما أن الغلوتامات ناقل عصبي في المسارات القشرية المخططية، والقشرية تحت المهادية، وتحت المهادية الهاجرة، فإن مضادات مستقبلات الغلوتامات قادرة على تخفيف بعض أعراض مرض باركنسون عن طريق تقليل فرط النشاط في هذه الدوائر. ومن بين الأدوية المستخدمة حاليًا، يمتلك الأمانتادين القدرة على حجب مستقبلات NMDA. ورغم محدودية فعاليته عند استخدامه في المرحلة الأولية، فقد أظهرت دراسات حديثة أنه قادر على تخفيف شدة خلل الحركة لدى مرضى مرض باركنسون في مراحله المتأخرة.

العلاج الوقائي لمرض باركنسون

يهدف العلاج الوقائي (الوقائي العصبي) إلى إيقاف أو إبطاء فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية ونهاياتها لدى مرضى باركنسون الذين تظهر عليهم أعراض سريرية واضحة أو في مرحلته ما قبل السريرية. وقد طُوّرت عدة مناهج سريرية تجريبيًا. تضمّن أحدها تثبيط إنزيم أكسيداز أحادي الأمين (MAO)، حيث كان يُفترض أن هذا الإنزيم قادر على تحويل المركبات الخارجية إلى نواتج أيضية سامة. وهدف نهج آخر إلى تقليل محتوى الجذور الحرة في الدماغ، وثالث إلى الحد من السمية الإثارية المحتملة الناجمة عن الغلوتامات عن طريق تثبيط مستقبلات NMDA. ولم تُؤكّد تجارب سيليجيلين، وهو مثبط انتقائي من النوع B لإنزيم أكسيداز أحادي الأمين، وألفا توكوفيرول، وهو مضاد للأكسدة يُحيّد الجذور الحرة، قدرتهما على إبطاء تطور المرض. وتُختبر حاليًا أدوية أخرى مضادة للأكسدة، لأن فيتامين هـ لا يخترق الدماغ جيدًا بما يكفي.

إن إبطاء فقدان النهايات الدوبامينية من خلال العلاج الوقائي سيُمكّن من إطالة فترة استجابة المريض للعلاج العرضي بشكل ملحوظ. في السنوات الأخيرة، أظهرت طرق التصوير العصبي الوظيفي (التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني، والتصوير المقطعي بالإصدار الفوتوني المفرد) أن معدل فقدان النهايات الدوبامينية في الجسم المخطط يكون أقل مع مُنشِّطات مستقبلات الدوبامين (مثل روبينيرول أو براميبكسول) مقارنةً بالليفودوبا، ولكن هناك حاجة إلى دراسات إضافية لتأكيد هذه النتيجة وتحديد أهميتها السريرية.