مضادات الاكتئاب

مضادات الاكتئاب - مجموعة من الأدوية العقلية ، بما في ذلك العقاقير الاصطناعية ذات البنية الكيميائية المختلفة ، والأدوية ذات المنشأ الطبيعي (على سبيل المثال ، نبتة سانت جون).

لمدة نصف قرن تقريبا من الاستخدام السريري لمضادات الاكتئاب من أجل تنظيمهم استخدمت منهجيات منهجية مختلفة.

[1], [2],

التصنيف الديناميكي للدواء

ويستند إلى أفكار حول الآثار التي تعكس تأثير مضادات الاكتئاب على أنظمة العصبي المختلفة. وفقا لآلية العمل الرئيسية ، تنقسم الأدوية إلى المجموعات التالية:

1. مثبطات لالتقاط ما قبل المشبكي للناقلات العصبية.
2. حاصرات مسارات تدمير التمثيل الغذائي ل neuroamines.
3. المنشطات لاسترداد السيروتونين.
4. مضادات الاكتئاب مع آلية مستقبل العمل.

هذا التقسيم هو تعسفي نسبيا ، لأنه لا يعكس سوى العمل الدوائي الأولي للمضاد للاكتئاب. بالنسبة إلى العمل العملي ، من المهم إجراء تقييم شامل للموضع الدوائي للتحضير ، بما في ذلك النقطة الأساسية لتطبيقه وطبيعة التأثير على المستقبلات الأخرى.

ما يلي هو وصف لمجموعات من مضادات الاكتئاب ليس فقط مسجلة في الاتحاد الروسي ، ولكن أيضا تلك المستخدمة في العيادات الخارجية. يتم وصف هذا الأخير من أجل إعلام الأطباء الممارسين حول مزايا وعيوب دواء معين من الترسانة الحديثة من مضادات الاكتئاب.

تصنيف مختلط لمضادات الاكتئاب

تم إنشاء هذا التصنيف في منتصف القرن الماضي وقدمت فصل الأدوية إلى مجموعتين رئيسيتين: مثبطات MAO و TA التي لا يمكن علاجها. كان لديها أهمية سريرية معينة، لأنه في تلك المرحلة من تطور الطب النفسي قد أظهرت أن الاكتئاب الشديد الذاتية الاستجابة بشكل أفضل للعلاج، مدرات البول الثيازيدية، والاكتئاب العصابي أكثر فعالية تعيين مثبطات MAO. وبالتالي ، فقد استخدمت في وقت واحد مبدأين لفصل الأدوية ، وهما ، عن طريق تركيبهما الكيميائي وطبيعة التأثير العلاجي. حاليا ، له أهمية تاريخية أكبر ، على الرغم من أنه قد تم تحديده في البداية ، المبادئ الأساسية للتمييز التالي لمضادات الاكتئاب.

تصنيف مضادات الاكتئاب حسب التركيب الكيميائي

في الجانب الإكلينيكي ، هو قليل الفائدة ، لأنه لا يعطي أي فكرة عن فعالية أو الآثار الجانبية للعلاج المضاد للاكتئاب. ومع ذلك ، فإنه من الأهمية بمكان لتوليف وكلاء جدد مع مراعاة خصائصها الكيميائية. مثال على ذلك هو عزل escitalopram ، الذي ، جنبا إلى جنب مع R-enantiomer ، يدخل جزيء citalopram. بعد القضاء على R-citalopram ، تم الحصول على تأثير أقوى من مضادات الاكتئاب الجديدة على إعادة امتصاص السيروتونين ، مما يؤدي إلى زيادة الفعالية السريرية والتحمل أفضل من سابقتها. سمح إنشاء هذا الدواء للباحثين بالحديث عن "التعديل التجميعي" ، الذي يقوي العمل المضاد للاكتئاب ، مع تخصيص فئة خاصة من مضادات الاكتئاب - مثبطات كلوستريك لاسترداد السيروتونين.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

مثبطات المشاركة قبل المشبكي من neuromediators

حاليا ، وتستخدم على نطاق واسع هذه مضادات الاكتئاب على نطاق واسع في الممارسة. الفرضية الأولى شرح آلية فعالية المضادة للاكتئاب من إيميبرامين كمؤسس للجماعة، تبرز لنفوذه على النظام الأدرينالية. وقد تم تطويرها في J. Glowinski، J. أكسلرود (1964)، الذي أظهر أن imnpramin يحول دون امتصاص بافراز في النهايات العصبية قبل المشبكي من الألياف، مما يزيد من كمية الناقل العصبي في الشق متشابك. في وقت لاحق ، تم العثور على أن إيميبرامين يثبط ليس فقط reuptake من النورادرينالين ، ولكن أيضا السيروتونين.

في السنوات نفسها ، تم إجراء المحاولات الأولى لاكتشاف العلاقة بين التأثيرات السريرية والتوصيف الدوائي لأول مضادات الاكتئاب. وقد أشير إلى أن الحصار المفروض على امتصاص السيروتونين، يرافقه تراكمه يؤدي إلى تحسن في المزاج والحصار امتصاص النورادرينالين يرتبط مع زيادة النشاط. ومع ذلك، استنادا إلى الفرضيات الأولية فقد كان من الصعب أن أشرح حقيقة أن التأثير الدوائي (زيادة مستويات الناقلات العصبية) مضادات الاكتئاب يحدث على الفور تقريبا، ويتجلى التأثير العلاجي أسابيع فقط 2-3. وفي وقت لاحق تبين أن التأثير العلاجي للمضادات الاكتئاب يرتبط ليس ذلك بكثير مع امتصاص النواقل العصبية الكبح ظاهرة، ولكن مع تغيير في حساسية له مستقبلات متشابك. هذا يمثل بداية لتطوير فرضيات التكيف للعمل العلاجي لمضادات الاكتئاب. وقد أظهرت الدراسات أن الاستخدام المزمن لمعظم مضادات الاكتئاب يسبب عددا من التغييرات في الغشاء بعد المشبكي، مثل انخفاض في كثافة السيروتونين 5-NT2- ومستقبلات A2-الأدرينالية، وزيادة عدد مستقبلات GABA ergic وغيرها. واحدة من مفاهيم جديدة يفترض أن نتائج الاكتئاب تعطيل عمل الشبكات العصبية ، وعمل مضادات الاكتئاب لتحسين عمليات المعلومات في الشبكات التالفة. في قلب الأضرار التي لحقت بهذه الشبكات هو انتهاك لعمليات المرونة العصبية. وهكذا، يبدو أن استقبال طويل من مضادات الاكتئاب يزيد من تطوير خلايا عصبية جديدة في قرن آمون وأجزاء أخرى من الجهاز الحوفي في الدماغ. هذه الملاحظات هي ذات أهمية خاصة لفهم أسباب عمل غريب من مضادات الاكتئاب في وجهتهم، بغض النظر عن نوع من إعداد: استجابة الخلايا تأخر فيما يتعلق الوقت، وهو ما يفسر سبب تأخر الاستجابة للعلاج للاكتئاب.

بعد اكتشاف إيميبرامين ، كان توليف أدوية جديدة في طريقه إلى إنشاء مخدرات ذات بنية كيميائية قريبة ، والتي لا تزال تسمى تقليديا مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات.

في الأدب الإنجليزي والروسي هناك اختلافات في المصطلحات. وهكذا، في الأدب السوفياتي بمصطلح "مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات" (TA) يعني فقط بنية ثلاثية الحلقات المضادة للاكتئاب، بينما في الأدب الإنجليزي في مجموعة TA تشمل المخدرات مثل ثلاثية الحلقات أو هيكل tetracyclic. هذا النهج مصطنع إلى حد ما ، لأن المستحضرات التي لها بنية ثلاثية ورابعية تختلف ليس فقط في البنية الكيميائية ، ولكن أيضا في آلية العمل. على سبيل المثال، ميانسيرين المضادة للاكتئاب tetracyclic لديه آلية فريدة للعمل الذي يزيد من الإفراج عن النورادرينالين بسبب الحصار المستقبلات الأدرينالية-A2 قبل المشبكي.

في المستقبل ، مع تراكم الخبرة في الاستخدام السريري ، أخذ تطوير الأدوية في الاعتبار الانتقائية ، أي القدرة على التأثير بشكل انتقائي على بعض المستقبلات. مثبطات غير انتقائية لإعادة امتصاص الناقل العصبي.

مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات الكلاسيكية، اعتمادا على عدد من مجموعات الميثيل على الجانب النيتروجين - سلسلة الجانب، وتنقسم إلى الأمينات الثانوية والثالثية. وتشمل الأمينات الثلاثية أميتريبتيلين ، إيميبرامين ، كلوميبرامين ؛ إلى الثانوية - nortriptyline ، desipramine. ويعتقد أن الأمينات الثلاثية لديها تقارب أكبر لمستقبلات السيروتونين، في حين الأمينات الثانوية - لنورأدريني. يتم توفير التأثير الأكبر على إعادة امتصاص السيروتونين من مجموعة TA الكلاسيكية بواسطة الكلوميبرامين. جميع المستحضرات المتعلقة بالأمينات الثلاثية لها نفس التأثير تقريبا على إعادة امتصاص النوربينفرين. وتعتبر بعض الكتاب الاختيار المناسب TA الغالب هرمون السيروتونين (C-TA)، النورادرينالين (H-TA) تأثير. وفقا ل S.N. Mosolov (1995)، والأهمية السريرية لهذا الانفصال أمر مشكوك فيه ويرتبط ليس فقط إلى حقيقة أن الأنظمة نورأدريني وسيروتونيني المفعول ترتبط ارتباطا وثيقا، ولكن أيضا مع حقيقة أن معظم TA تفتقر إلى الانتقائية ومنعت التقاط بالتساوي تقريبا قبل المشبكي من النورادرينالين و السيروتونين. تأكيد ذلك وحقيقة أن الأمينات الثلاثية تستقلب في الجسم إلى أمينات ثانوية. المستقلبات هذه الأدوية - ديسيبرامين، نورتريبتيلين وdezmetilklomipramin انتقال تؤثر بافراز، - المشاركة في تأثير شامل من الأدوية المضادة للاكتئاب. وبالتالي ، فإن معظم TA التقليدية هي الأدوية التي تؤثر على كل من امتصاص السيروتونين والنورادرينالين. جميع ممثلي هذه المجموعة من مضادات الاكتئاب لها تأثير ضئيل جدا على إعادة امتصاص الدوبامين. في نفس الوقت ، فهي مركبات ذات ملف تعريف كيميائي عصبي واسع وقادرة على التسبب في مجموعة متنوعة من التأثيرات الدوائية الثانوية. ويمكن أن تؤثر ليس فقط القبض على أحاديات الأمين، ولكن أيضا في نوع المسكارينية المستقبلات الأدرينالية A2 المركزية والطرفية كوليني، ومستقبلات الهستامين، ما تسبب معظم الآثار الجانبية للعلاج.

الآثار الجانبية لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات الكلاسيكية هي متنوعة.

مع العمل المحيطي holinoblokiruyuschim TA المرتبطة بالفم الجاف ، توسيع حدقة العين ، وزيادة ضغط العين ، وتعطيل السكن ، وعدم انتظام دقات القلب ، والإمساك (تصل إلى العلوص الشللي) وتأخر التبول.

في هذا الصدد ، هو بطلان المخدرات في الجلوكوما ، تضخم البروستاتا. التأثيرات الجانبية لمضادات الكولين تعتمد على الجرعة وتختفي بعد انخفاض في جرعة الدواء.

مع التأثير المركزي لمضادات الكولين لمضادات الاكتئاب هذه ، فإن التطور المحتمل للهذيان والنوبات الارتجاعية يرتبط بإدخالها. هذه الآثار الجانبية لها أيضا تأثير تعتمد على الجرعة. على وجه الخصوص ، يزداد خطر الإصابة بالهذيان بزيادة تركيز الأميتريبتيلين في الدم الذي يزيد عن 300 نانوغرام / مل ويزيد احتمال حدوثه عندما يصل التركيز إلى 450 نانوغرام / مل مع الأميتريبتيلين. يمكن أن تسهم تأثيرات مضادات الكولين في تطوير عدم انتظام دقات القلب.

ويرتبط تأثير مهدئ مع الحصار من هذه المستقبلات H1 مضادات الهيستامين. يمكن استخدامه لعلاج اضطرابات النوم المرتبطة بالاكتئاب ، ولكن النعاس أثناء النهار غالباً ما يجعل العلاج صعباً ويسبب أن يكون المرضى سلبيين بشأن تناول الدواء. من المستحسن الاستعدادات مع تأثير مهدئ لتعيين المرضى الذين يعانون من القلق الشديد في أول ص | مراحل العلاج ، ولكن في مرحلة لاحقة من التخدير الفائض يجعل من الصعب تقييم حالة المريض بشكل مناسب.

لقد أعلن الكلاسيكية TA cardiotoxicity الذي يظهر شذوذ التوصيل في العقدة AV والبطينين في القلب (العمل hininopodobnoe)، عدم انتظام ضربات القلب، وانخفاض انقباض عضلة القلب.

مع القبول على المدى الطويل من TA الكلاسيكية ، قد يكون من الممكن زيادة الشهية ، تليها زيادة في وزن الجسم ، مما يزيد من مخاطر عالية بالفعل لتشكيل متلازمة التمثيل الغذائي في الاكتئاب.

سبب خطير لماذا ينبغي للمرء أن يكون حذرا جدا عند تعيين TA الكلاسيكية هو تكرار حالات الانتحار المكتملة المرتبطة جرعة زائدة من المخدرات. في الأدبيات ، هناك علاقة مباشرة بين إدارة هذه العلاجات والنتائج القاتلة لمحاولات الانتحار.

الآثار الجانبية للعلاج تسبب الحذر في تعيين TA الكلاسيكية. وفقا للمعايير الحديثة لعلاج الاكتئاب التي طورها خبراء منظمة الصحة العالمية ، فإن هذه الأدوية ليست أدوية الخط الأول ، ولا يوصى باستعمالها إلا في مستشفيات لسببين. أولا ، بسبب العدد الكبير من الآثار الجانبية المختلفة. ثانيا ، مع تعيين TA الكلاسيكية ، المعايرة الجرعة أمر ضروري. يجب على المرضى قبل تعيين هذه الأموال إجراء مسح من أجل استبعاد الاضطرابات الجسدية ذات الأهمية السريرية. نظرا لتأثير القلب السليمة ، ينبغي إجراء تخطيط القلب قبل وصف هذه المجموعة. يمثل المرضى الذين لديهم فاصل زمني QT أكبر من 450 مللي ثانية مجموعة خطر للمضاعفات من نظام القلب والأوعية الدموية ، لذلك فإن استخدام هذه العوامل غير مرغوب فيه. وجود الجلوكوما أو الورم الحميد غدة البروستاتا هو أيضا موانع لتعيين TA الكلاسيكية.

SSRIs هي مجموعة من العقاقير غير المتجانسة في التركيب الكيميائي (مركبات مفردة ومزدوجة ومتعددة الحلقات) ، ولكنها تمتلك آلية عمل مشتركة. وقد ثبت النشاط المضاد للاكتئاب من مثبطات SSRIs في عدد كبير من الدراسات التي تسيطر عليها. وقد وجدت SSRIs تطبيق واسع ، ليس فقط في علاج الاكتئاب ، ولكن أيضا لعلاج أمراض الطيف الاكتئابي (الوسواس القهري والقلق والاضطرابات الرُهاب ، الرُهاب الاجتماعي ، الخ). SSRIs في الممارسة السريرية العالم الحديث - أدوية الخط الأول لعلاج الاكتئاب. هذه المجموعة تضم 6 مضادات الاكتئاب. فلوكستين ، فلوفوكسامين ، سيرترالين ، باروكستين ، سيتالوبرام ، إسكيتالوبرام.

Fluoxetine من جميع SSRIs له تأثير مثبط أقوى على مستقبلات 5-HT2c. يؤثر تثبيط هذه المستقبلات على نشاط النوربينفرين وأنظمة الدوبامين. يحدد هذا التأثير خصائص تنشيط الدواء ، والتي هي أكثر وضوحا في ذلك من SSRIs الأخرى. يمكن وصف هذا التأثير من وجهة النظر السريرية بأنه غير محدد. من ناحية ، يمكن أن تأثير الدواء على مستقبلات 5-HT2c يسبب الأرق ، وزيادة القلق ، وتطوير التحفيز. من ناحية أخرى ، هذا الإجراء الدوائي مرغوب فيه في المرضى الذين يعانون من فرط النوم ، وتثبيط الاكتئاب apatoanergic.

Sertraline ، على النقيض من مضادات الاكتئاب الأخرى لهذه المجموعة ، لديه القدرة على منع إعادة امتصاص الدوبامين ، ولكن أضعف من تثبيط امتصاص السيروتونين. يحدث التأثير على إعادة امتصاص الدوبامين عند استخدام الدواء بجرعات كبيرة. نتيجة التقارب لمستقبلات الدوبامين هي قدرته على التسبب في أعراض خارج السبيل الهرمي. Sertralin فعال في علاج المنخفضات الكئيبة ، لفترة طويلة ، فضلا عن الاكتئاب الذهاني.

Fluvoxamine له تأثير سريري غريب ، والذي نفسر من خلال خصائصه الديناميكية الدوائية الثانوية ، وبالتحديد التأثير على مستقبلات D1 ، والتي ترتبط بتحفيز النشاط المعرفي. وهكذا ، يمكن اعتبار fluvoxamine دواء اختيار في علاج الاكتئاب في المرضى المسنين ، يرافقه ضعف الإدراك الشديد. بالإضافة إلى ذلك ، فإن وجود تأثير إيجابي على العمليات والذاكرة المعرفية يجعلها مناسبة لاستخدامها في المرضى الذين يعملون في مجال العمل العقلي.

ويعتبر الباروكستين أقوى مثبط لاستعادة السيروتونين ، بالإضافة إلى أنه أقوى من مثبطات السيروتونين SSRI الأخرى ، مما يعوق استعادة النوربينفرين. هذا التأثير في الباروكستين ليس واضحًا كما هو الحال في TA (amitriptyline). الدواء ، بالمقارنة مع SSRIs الأخرى ، لديها أيضا أكبر تقارب للمستقبلات المسكارينية. لذلك ، عند استخدام الباروكستين ، غالباً ما يتم تسجيل الإمساك ، واحتباس البول ، والميل إلى زيادة وزن الجسم. بالإضافة إلى ذلك ، لديه تأثير مهدئ أقوى من الآخرين ، والذي يمكن استخدامه لعلاج المرضى الذين يعانون من القلق الشديد.

Citalopram له أكبر تقارب لمستقبلات الهيستامين H1 بالمقارنة مع SSRIs الأخرى. على سبيل المثال ، فإن ألفة الدواء لمستقبلات H1 أكثر من 100 مرة من فلوفوكسامين. ويرتبط هذا مع قدرة citalopram على زيادة الرغبة الشديدة في الكربوهيدرات ، وبالتالي المساهمة في تطوير السمنة.

Escitalopram هو S-enantiomer نشط من سيتالوبرام. إسيتالوبرام متأصل، وتختلف بعض الشيء من مضادات الاكتئاب هرمون السيروتونين الأخرى، وآلية العمل: يتفاعل ليس فقط مع البروتينات نقل الموقع ملزمة الأولية السيروتونين، ولكن أيضا مع (تفارغي) موقع ثانوي، مما أدى إلى حصار أسرع وأكثر قوة واستمرار امتصاص السيروتونين بسبب تأثير تعديل التجليد allosteric. في نفس الوقت ، يتميز escitalopram بانجذاب أقل لمستقبلات الهيستامين H1 من citalopram.

ترتبط الآثار الجانبية لـ SSRI بالتأثير على مجموعة نقل السيروتونين. يتم تمثيل مستقبلات السيروتونين على نطاق واسع في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي ، وكذلك في الأعضاء والأنسجة (العضلات الملساء في القصبات الهوائية والجهاز الهضمي والجدران الوعائية وغيرها). الآثار الجانبية الأكثر شيوعا هي الاضطرابات الناجمة عن الجهاز الهضمي: الغثيان ، والتقيؤ في كثير من الأحيان أقل ، والإسهال (بسبب التحفيز المفرط لمستقبلات 5-HT3 من النوع الفرعي serotonin 3). هذه الاضطرابات هي في كثير من الأحيان (في 25-40 ٪ من الحالات) تحدث في المراحل المبكرة من العلاج وتكون مؤقتة. للحد من احتمالية حدوثها ، يوصى ببدء العلاج بجرعات يومية منخفضة من العقاقير مع زيادة لاحقة لمدة 4-5 أيام من العلاج.

يمكن أن يكون الإثارة من مستقبلات السيروتونين مصحوبة برعشة ، فرط المنعكسات ، وانتهاك لتنسيق الحركات ، و dysarthria ، والصداع. حوالي 30٪ من المرضى في المرضى الذين يتلقون اس اس اراي (خاصة بارواكسيتين، سيرترالين) تشير إلى أن العجز الجنسي، والذي تجلى في ضعف الانتصاب، وتأخير القذف، anorgasmia الجزئي أو الكامل، الذي غالبا ما يؤدي إلى نقص رفض لمواصلة العلاج. هذه الظواهر غير المرغوب فيها هي أيضا تعتمد على الجرعة ، وعندما تظهر ، يوصى بالحد من الجرعة.

أخطر مضاعفات العلاج بمضادات الاكتئاب هذه هي "متلازمة السيروتونين". وفقا ل S.N. موسولوفا وآخرون. (1995) ، تؤثر المظاهر الأولية لمتلازمة السيروتونين بشكل رئيسي على الجهاز الهضمي والجهاز العصبي في الجسم. في البداية، هناك دوامات، وتشنجات في البطن، والانتفاخ والإسهال، والغثيان، والتقيؤ في بعض الأحيان وغيرها من ظاهرة الإسهال. وتشمل أعراض عصبية أعراض خارج هرمية (رعاش، والتلفظ، والأرق، والعضلات فرط)، فرط المنعكسات والوخز mioklonicheskpe، الذي يبدأ عادة مع القدمين وينتشر في جميع أنحاء الجسم. قد تكون هناك اضطرابات حركية في شكل ترنح (الكشف باستخدام العينات). على الرغم من أن مضادات الاكتئاب هرمون السيروتونين لها عمليا أي تأثير على نظام القلب والأوعية الدموية، وحتى يمكن أن يبطئ من معدل ضربات القلب، وتطوير متلازمة السيروتونين وكثيرا ما لوحظ زيادة عدم انتظام دقات القلب ضغط الدم.

عندما الترجيح الحالة العامة للكثير من المرضى تطوير maniakonopodobnoe الدولة (وينبغي عدم الخلط بينه وبين انعكاس ممكن من التأثير) مع هروب الأفكار، تسارع مدغم الكلام، اضطرابات النوم، وفرط النشاط، وأحيانا مع الحيرة والارتباك الأعراض. المرحلة النهائية من متلازمة السيروتونين هي صورة مماثلة جدا من NSA: زيادة حادة في درجة حرارة الجسم، وهناك التعرق الغزير، وجها يشبه القناع، التشحم له. الموت يأتي من اضطرابات القلب والأوعية الدموية الحادة. هذا بالطبع هو خبيث نادر جدا (الحالات الموصوفة محددة مزيج من SSRI وMAOI) ولكن الجهاز الهضمي نموذجي واضطراب عصبي كثيرا ما تصادف عند الجمع بين العلاج المخدرات سيروتونيني المفعول، و، بالاشتراك مع مثبطات MAO، وفقا لبعض المصادر، - تقريبا نصف المرضى.

عندما تحدث متلازمة السيروتونين ، يجب التوقف عن تناول الدواء على الفور ، وينبغي وصف الأدوية المضادة للمضادات الحيوية للمريض: مثبطات بيتا (بروبرانولول) ، والبنزوديازيبينات ، وما إلى ذلك.

وتسمى أيضا مثبطات انتقائية لاسترداد النورأدرينالين وسيروتونين المخدرات ذات المفعول المزدوج. هذه هي الوسائل التي ترتبط آلية عملها ، مثل TA الكلاسيكية ، بالقدرة على منع إعادة امتصاص نواقل عصبية ، ولكنهما أقرب إلى SSRIs في ملف التحمل. في التجارب السريرية ، أثبتوا أنهم مضادات الاكتئاب مع نشاط thymoanaleptic وضوحا.

لا يوجد لدى Venlafaxine أي ميل لـ M-cholino أو a adreno أو H1-receptors. لديها مجموعة علاجية واسعة. يعتمد الحصار على إعادة امتصاص السيروتونين والنورادرينالين على الجرعة. عند استخدام جرعات عالية من التحضير ، هناك خطر ارتفاع BP. عندما يحدث الإلغاء من فينلافاكسين في كثير من الأحيان متلازمة الانسحاب.

Duloxetine ، مثل الفينلافاكسين ، خالية من تقارب كبير لمستقبلات M-cholino ، أو adreno أو β-adreno. على التأثير على انتقال النورأدرينالين ، فإنه يتجاوز بكثير من الأدوية الأخرى لهذه المجموعة. يتم تحديد تأثير قوي على التمثيل الغذائي بافراز بواسطة لمحة أقل ملاءمة من التحمل من فينلافاكسين مقارنة مع SSRIs بسبب خطر تطوير عدم انتظام دقات القلب وزيادة ضغط الدم.

Milnacipran له تأثير أقوى على انتقال noradrenaline من السيروتونين. أقل جرعة (50 ملغ / يوم) Milnacipran بمثابة مثبط انتقائي لامتصاص بافراز، ولكن في جرعات أعلى ينضم آثار هرمون السيروتونين. مثل غيرها من مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية وبافراز، milnacipran لا يوجد لديه تقارب لM-holino-، على بعد الأدرينالية أو H1-المستقبلات، وغيرهم. وبحلول الشخصي الآثار الجانبية للاس اس اراي milnacipran قريب، ولكن في كثير من الأحيان سجلت الدوخة، والتعرق والاحتفاظ بها التبول.

حاصرات مسارات التمثيل الغذائي للأعصاب (مثبطات أوكسيديز مونوامين)

MAO - انزيم معين أن يحفز نزع الأمين الأكسدة من أحاديات الأمين، ويلعب دورا رئيسيا في عملية التمثيل الغذائي وتثبيط السيروتونين، بافراز والدوبامين في جزء. آلية عمل مثبطات أوكسيديز أحادي الأمين تتمثل في حصار من هذا الإنزيم، مما يؤدي إلى تدهور الأيض أبطأ من الناقلات العصبية، أحاديات الأمين مع تزايد داخل والإفراج قبل المشبكي. يظهر تأثير تثبيط نفسها مع استخدام واحد من المخدرات. كما تسبب مثبطات MAO نزع الأمين بيتا-phenylethylamine، الدوبامين، الثيامين، التي تدخل الجسم مع الطعام. انتهاك نزع الأمين من غير انتقائية مثبطات MAO لا رجعة فيها الثيامين يؤدي إلى (أو الثيامين) متلازمة ما يسمى الجبن تجلى تطور أزمة ارتفاع ضغط الدم عند تناول الأطعمة الغنية في الثيامين (الجبن والقشدة، ويدخنون، والفاصوليا، والبيرة، والقهوة، والنبيذ الاحمر، والخميرة، والشوكولاته، لحوم البقر والكبد الدجاج ، وما إلى ذلك). عند استخدام مثبطات MAO غير الانتقائية لا رجعة فيها ، يجب استبعاد هذه الأطعمة من النظام الغذائي.

يتم تقسيم مثبطات MAO إلى مجموعتين:

• مثبطات MAO غير الانتقائية (nialamide) ؛
• مثبطات MAO القابلة للانعكاس الانتقائي (بيرلندول ، موكلوبميد ، برف ، تيترندول).

وأكدت التجارب السريرية شدة والآثار الجانبية الخطيرة المحتملة من مثبطات MAO لا رجعة فيها (الكبد، التقوية من آثار الثيامين رافع للضغط) المرتبطة فترات طويلة، وتضخيم أو تلقي تثبيط لا رجعة فيه النشاط الأنزيمي، طالب الرفض وسائل تطبيق واسعة من هذه السلسلة. حاليا ، تعتبر فقط كعقاقير الخط الثاني.

مثبطات MAO الانتقائية القابلة للانعكاس لها فعالية عالية مضادة للاكتئاب ، التحمل الجيد وانخفاض السمية. وتعتبر فعالة مثل TA و SSRIs ، ولكن أقل فعالية إلى حد ما من مثبطات MAO لا رجعة فيه. من بين الآثار الجانبية لهذه الأدوية يجب ملاحظة عدم وضوح جفاف الفم ، عدم انتظام دقات القلب ، ظواهر عسر الهضم ؛ في حالات نادرة ، قد تحدث الدوخة ، والصداع ، والقلق ، والأرق ، والحساسية الجلدية. ارتفاع مخاطر متلازمة السيروتونين، فإن الجمع بين MAO مثبطات مع مضادات الاكتئاب الأخرى التي تزيد من مستويات السيروتونين - اس اس اراي، TA مضادات هرمون السيروتونين محددة. لمنع تطور الأحداث السلبية الحادة يجب اتباعها عند الفاصل الزمني للأدوية هرمون السيروتونين، الذي يعتمد على نصف العمر للعقاقير تستخدم، ولكن قبل 2 أسابيع على الأقل وبعد إعطاء مثبطات MAO لا رجعة فيها. عند استخدام مثبطات MAO بعد fluoxetine ، يتم زيادة الفترة الخالية من الأدوية إلى 4 أسابيع. مع تعيين أدوية هرمون السيروتونين بعد مثبط MAO القابل للانعكاس من موكلوبميد ، يمكن تقصيره إلى 3 أيام. القيود في النظام الغذائي للمنتجات التي تحتوي على tyramine عند استخدام مثبطات MAO عكسها ليست صارمة جدا ، ولكن تعتمد على جرعة من المخدرات. وهكذا ، عندما يستخدم موكلوبميد في الجرعات التي تزيد عن 900 ملغ / يوم ، يصبح خطر التفاعل مع التيرامين ذو أهمية سريرية.

بيرليندول (pyrazidol) هو مضاد محلي للاكتئاب تم تطويره بشكل مشترك من قبل علماء الصيدلة والأطباء النفسيين في معهد الأبحاث للطب النفسي التابع لوزارة الصحة في الاتحاد الروسي منذ أكثر من 30 عامًا. منذ ما يقرب من 20 عامًا ، تم استخدام العقار بنجاح لعلاج الاكتئاب حتى اللحظة التي توقف فيها إنتاجه بسبب الوضع الاقتصادي. بعد توقف دام عشر سنوات ، استؤنف الإنتاج في عام 2002.

هذا الدواء هو واحد من أول ممثلي مثبطات MAO عكسية انتقائية. وفقا لهيكله الكيميائي ، فإنه ينتمي إلى مجموعة من مضادات الاكتئاب ذات الدورة الأربع. يكتشف بيرلنغول الآلية الأصلية للعمل ، حيث يمتلك القدرة على منع نشاط MAO في وقت واحد وعرقلة مسارات التدمير الأيضي للأحاديات ، بشكل انتقائي يفرز السيروتونين والأدرينالين. بهذه الطريقة ، وبالعمل على الآليات الكيميائية العصبية المعروفة لبداية الاكتئاب ، يدرك العقار خصائصه المضادة للاكتئاب.

يمتص بيرليندول بسرعة ، ويبطئ الامتصاص عن طريق تناول الطعام. التوافر البيولوجي هو 20-30 ٪. أكثر من 95 ٪ من المخدرات يرتبط بروتينات بلازما الدم. المسار الرئيسي لعملية التمثيل الغذائي هو الكلى. الحرائك الدوائية من بيروليندول لا تظهر تبعية خطية للجرعة. تتراوح فترة نصف العمر من 1.7 إلى 3.0 ساعة.

أظهرت نتائج البحث العلمي في العقدين الأولين بعد إنشاء بيرلندول أصالة كبيرة من المخدرات. في هذه الدراسات ، تظهر فعالية Pyrlindole التي لا شك فيها فيما يتعلق بالأعراض الاكتئابية ، تظهر ظهور سريع للتأثير العلاجي وسلامة عالية ؛ التطبيق. Pirlindol لا تتفوق على مضادات الاكتئاب I جيل تأثير timoanalepticheskogo السلطة وحتى أقل شأنا لهم في هذا، ولكن أظهرت ميزة معينة يرجع ذلك إلى حقيقة أن لم يسبب تفاقم أعراض ذهانية، هياج وعكس المفعول. تفعيل pirlindola تأثير تتميز تأثير نعومة على أعراض الخمول وadinamii، لم تؤد إلى زيادة القلق والاضطراب والتوتر. واعترفوا بالإجماع على نطاق واسع من التأثير العلاجي للدواء على مظاهر الاكتئاب ، في اتصال مع بيرلينول الذي كان يسمى دواء عمل عالمي ومتوازن. الميزة الأكثر إثارة للاهتمام من العمل المضادة للاكتئاب كان pirlindola تفعيل مجتمعة، وتأثير مضاد للقلق في وقت واحد في غياب gipersedatsii، والنعاس وزيادة الخمول، والذي يعرف لتكون سمة من مدرات البول الثيازيدية. تسبب غياب ملحوظ للانفصال الحاد بين تنشيط وعمل مزيل للقلق من بيروليندول من تأثير علاجي متناغم على أعراض الاكتئاب. في بداية الدراسة السريرية للدواء ، شوهد تأثيره المعتمد على الجرعة. استخدام المخدرات في جرعات صغيرة ومتوسطة (75-125 ملغ / د) لتحديد أكثر وضوحا عمل تفعيل لها، مع زيادة جرعة (تصل إلى 200 ملغ / يوم أو أعلى) كان أكثر وضوحا عنصر عمل مزيل القلق.

وأكد عودة pirlindola في الممارسة السريرية أهميتها وفرصة للتنافس مع مضادات الاكتئاب الحديثة بسبب غياب كبير من الآثار الجانبية الكولين، وكفاءة عالية نسبيا، والقدرة على تحمل التكاليف. من وجهة نظر الطبيب واجهت مع اختيار مضاد للاكتئاب في الحالة السريرية معين، فمن المهم أن pirlindol له مكانته العلاجية، حيث زادت الحدود إلى حد كبير يرجع ذلك إلى حقيقة أنها أصبحت أكثر عرضة لتحديد الاكتئاب شدة خفيفة ومتوسطة مع صورة نمطية والانتهاكات trevozhnoipohondricheskih انتشار في حياتهم هيكل. يتم علاج هذه الاضطرابات المنتشرة على نطاق واسع من قبل الأطباء النفسيين والأطباء الداخليين. Pirlindola تعيين مبرر تماما ويجلب أكبر الأثر في غامض، متلازمات الاكتئاب مصممة بشكل واضح أو متعددة الأشكال بما فيه الكفاية، وكذلك الدول غير المستقرة مع التقلبات في عمق وتنوع المكونات الهيكلية للاكتئاب.

في الدراسات التي أجريت حاليا ، تم تقييم النشاط psychopharmacological من pyrlindole من وجهة نظر مفهوم الإيجابية والسلبية فعالية في فهم AB. Smulevich (2003). وتبين أن في علاج الذهان pirlindol مستوى الاكتئاب يظهر فعالية كبيرة في حالات الاكتئاب مع غلبة كفاءة إيجابية (، والأعراض المزعجة الحيوية وsenesto ممروق). الاكتئاب مع فعالية سلبية (apatoadadynamic ، إلغاء الشخصية) استجاب بشكل كبير للعلاج مع بيرليندول.

بالإضافة إلى استخدام preparate في الطب النفسي العام أظهرت أن pirlindol يمكن استخدامها مفيد للتخفيف من الاضطرابات العاطفية المرتبطة علم الأمراض الأكثر تنوعا من الأعضاء الداخلية، مثل في علاج الخضري والمنخفضات somatized. ثبت التحمل الجيد من المخدرات في تركيبة من علم الأمراض النفسية والجسدية وإمكانية الجمع مع العلاج الأساسي. الدواء ليس لديه سمية القلب ، لا يؤثر على مستوى ضغط الدم ، معدل ضربات القلب ، لا يسبب انخفاض ضغط الدم الانتصابي ويكشف الخصائص الوقائية في الأنسجة نقص الأكسجين بسبب اضطرابات الدورة الدموية. من الملاحظ أن البيرولينول لا يدخل في تفاعل مهم سريرياً مع العوامل الرئيسية القلبية القلبية المستخدمة في علاج أمراض القلب التاجية.

وعموما لم يكن مصحوبا pirlindolom العلاج من خلال تطوير آثار سلبية كبيرة سريريا أو أنها نادرة جدا بالمقارنة مع واجهتها خلال استخدام مدرات البول الثيازيدية ومثبطات MAO لا رجعة فيها. عادة ، لا تلاحظ انخفاض ضغط الدم الانتصابي وعدم انتظام ضربات القلب. الانحرافات في المنطقة التناسلية ليست مميزة لبعض مضادات الاكتئاب. مثل هذه الآثار cholinolytic ، مثل النعاس والتخدير ، هي نادرة جدا. في الوقت نفسه ، فإن تعيين بيرلنغول عادة لا يؤدي إلى زيادة أو تطور الأرق والإثارة ، ونادرا ما يسبب اضطرابات الجهاز الهضمي. Pyrlindole غير متوافق مع مثبطات MAO الأخرى ، بما في ذلك الأدوية ذات النشاط المماثل (فيورازولدون ، بروكاربازين ، سيليجيلين). عندما يقترن البيرولريدون بمغذيات أدرينومية ومنتجات تحتوي على التيرامين ، يمكن تحسين تأثير الضغط. من غير المستحسن أن تأخذ في وقت واحد pyrlindole وهرمونات الغدة الدرقية بسبب خطر الإصابة بارتفاع ضغط الدم. لدى بيرلنجول القدرة على تعزيز عمل المسكنات. تطبيق pirlindola بالتزامن مع مدرات البول الثيازيدية واس اس اراي غير مرغوب فيه لأنه قد يسبب أعراض فرط النشاط هرمون السيروتونين، ولكن سمح الغرض منها فورا بعد إلغاء pirlindola. وقد تبين أن بيراسيتام يزيد من pirlindola الآثار، مثل مضادات الاكتئاب الأخرى، التي يمكن أن تحدث فرقا في المعاملة تكتيكات protivorezistentnoy من الاكتئاب. عندما يقترن pirlindola الديازيبام يضعف تأثير مهدئ من الديازيبام دون التقليل تأثيره مزيل القلق، مع خصائص الديازيبام مضاد حتى تضخيمها. يمكن استخدام هذا التفاعل من بيروليندول مع الديازيبام للحد من الآثار الجانبية للعلاج البنزوديازيبين.

يوصف Pirlindol شفويا في أقراص من 25 أو 50 ملغ. الجرعات اليومية الأولية هي 50-100 ملغ ، ويتم زيادة الجرعة تدريجيا تحت سيطرة العمل السريري والتحمل حتى 150-300 ملغ / يوم. لعلاج الاكتئاب الخفيف إلى المعتدل ، عادة ما تكون الجرعة اليومية من 100 إلى 200 ملغ كافية ، مع ظروف اكتئابي أكثر شدة ، يمكن زيادة جرعة الدواء إلى 250-300 ملغ / يوم. الجرعة اليومية القصوى هي 400 ملغم. يمكن الحكم على فعالية العلاج بعد 3-4 أسابيع من القبول. إذا تم تحقيق نتيجة إيجابية ، يجب أن يستمر العلاج الوقائي لمدة 4-6 أشهر. يتم إجراء إلغاء الدواء بعد تخفيض الجرعة التدريجي خلال الشهر تحت سيطرة الحالة العقلية من أجل تجنب تطور متلازمة الانسحاب مع أعراض اللاإرادية (الغثيان ، وفقدان الشهية ، والصداع ، والدوخة).

وقد أظهرت الدراسات السمية أنه لا توجد آثار سمية محتملة من بيروليندول حتى بعد الاستخدام لفترة طويلة من الجرعات التي تتجاوز تلك العلاجية. لم تكن هناك خصائص ذات مطفرة هامة سريرياً ومسببة للسرطان ومسببة للتسرطن (تحريض الانحرافات الصبغية).

وهكذا ، فإن التجربة الماضية الناجحة لاستخدام pyrlindole ، مستنسخة في الدراسات الحديثة ، يؤكد الحاجة إلى استخدامه في علاج مجموعة واسعة من المنخفضات في الطب النفسي العام والطب الجسدي.

[9], [10], [11], [12], [13]

المنشطات لاسترداد السيروتونين

لهذه المجموعة تشمل tianeptine (coaxil) ، وهو هيكل كيميائي لـ TA ، ولكن لديه آلية خاصة للعمل. كما هو معروف ، تسبب جميع مضادات الاكتئاب الفعالة سريريًا زيادة في تركيز الناقلات العصبية ، في المقام الأول السيروتونين ، في الفضاء المشبكي من خلال تثبيط إعادة امتصاصها ، أي لديك نشاط السيروتونيناز. تيانباتين يحفز الاستيلاء على السيروتونين وبالتالي لديه نشاط سلبي السيروتونين. بالإضافة إلى ذلك ، ظهرت مؤخرا نظرة جديدة على آلية tianeptine. واقترح أن لديه آثار اعصاب التي تعزز النشاط المضاد للاكتئاب من هذا الدواء. وهكذا ، يمكن للتغيرات في تنشؤ النسيج العصبي والمرونة العصبية ، على سبيل المثال في قرن آمون ، أن تلعب دورا هاما في فعالية هذا المضاد للاكتئاب. وفقا لبيانات تجريبية ، يظهر تيانباتين خصائص دوائية مميزة لمضادات الاكتئاب. الدراسات السريرية ، بما في ذلك نتائج التجارب متعددة المراكز المقارنة ، تشير إلى فعالية tianeptine في علاج المنخفضات العصبية والنقص في الذهان. ومن المعروف أيضا أن المخدرات لديها نشاط مزيل للقلق. وتشمل مزايا tianeptine سلامتها العالية. لا يتسبب في آثار جانبية لاضطرابات القلب المعرفية والنفسية ، واضطرابات النوم ، والضعف الجنسي ولا يؤثر على وزن الجسم.

المنشطات لاسترداد السيروتونين

آلية العمل	المخدرات
مضاد العدسة 2-الأدرينوجرافي	ميانسيرين
نورادرينيك ومضادات الاكتئاب السيروتونين محددة	ميرتازابين
مضادات مستقبلات 5-HT3 و ناهض مستقبلات الميلاتونين -1	أغوميلاتين

ميانسيرين (المضادة للاكتئاب chetyrohtsiklichesky) لديه آلية فريدة للعمل يمثل زيادة في إطلاق النورادرينالين بسبب الحصار قبل المشبكي A2-adrenoceptors. هذه المستقبلات، مما يحفز vnutrisinaptichesky بافراز عادة تقلل من الافراج عن أيونات الكالسيوم، وبالتالي الحد من إطلاق تعتمد على الكالسيوم من النورادرينالين. ميانسيرين من خلال منع قبل المشبكي-A2 adrenoceptors يزيد تركيز الكالسيوم داخل العصبون أن يعزز الافراج عن بافراز. ميانسيرين له تأثير مضاد للاكتئاب ، يرافقه آثار مضادة للقلق والتخدير. آثار مميزة ميانسيرين جانبية مثل انخفاض ضغط الدم الانتصابي والتخدير، ويرتبط مع تأثير المخدرات على المستقبلات الأدرينالية-A1 وH1 للهستامين في الدماغ.

Mirtazapine (المركب المكون من أربعة دورات) هو مضاد للاكتئاب المضاد لنترات الصوديوم نوريرادينية محددة. آلية عمل الدواء معقدة للغاية. منع a2-adrenoreceptors ، فإنه يزيد من إطلاق النورادرينالين ، مما يؤدي إلى زيادة في neurotransmission nuradrenergic. زيادة انتقال السيروتونينوفوي يحدث من خلال آليتين. أولا ، تأثير الدواء على a1-adrenoreceptors ، والتي تقع على أجسام خلايا الخلايا العصبية السيروتونين. يؤدي تحفيز هذه المستقبلات إلى زيادة في معدل إطلاق السيروتونين. ويرتبط آلية أخرى للعمل من mirtazapine مع تأثير على a2-adrenoreceptors الموجود على محطات الخلايا العصبية السيروتونين. الدواء يمنع تأثير كابح من النورادرينالين في التأثيرات ملحوظ انتقال هرمون السيروتونين مستقبلات تقارب المعتدلة لمكافحة المخدرات والهستامين، حيث عندما يكون الاستقبال قد يسبب النعاس وزيادة الشهية.

منذ وقت ليس ببعيد ، يعمل أغوميلاتين المطور في وقت واحد كمستقبل لمستقبلات الميلاتونين -1 وكمضاد لمستقبلات 5-HT2c. نتائج الدراسات الأولية تعطي أسبابا للاعتقاد بأن هذا الدواء لديه نشاط مزيل للقلق وقادر على تسريع إعادة تزامن إيقاع الساعة البيولوجية.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

التصنيف السريري لمضادات الاكتئاب

يرجع عزلة مؤشرات الوصفات المختلفة لمضادات الاكتئاب بناءً على تقييم البنية السريرية إلى العديد من أعمال الأطباء النفسيين المحليين.

كان أساس فصل مضادات الاكتئاب باستخدام البيانات السريرية في الأصل مكونين مهمين من تأثير الاكتئاب - القلق والتثبيط. وبالتالي، يعتبر أميتريبتيلين كدواء مع الغالب التخدير، ويشير إيميبرامين إلى وكيل تفعيل المريض. هذا النهج لا يخلو من النفعية وقد استخدم حتى الآن في تجميع مضادات الاكتئاب. مثال على ذلك هو التصنيف الذي اقترحه S.N. Mosolov (1996) ، التي تنقسم فيها المخدرات إلى ثلاث مجموعات: أولئك الذين لديهم مهدئ ، تنشيط وتوازن العمل. تتمثل ملاءمة هذا النهج في تخصيص "الأهداف" السريرية لغرض هذا الدواء أو ذاك. ومع ذلك، وفقا لAC Avedisovoy (2005)، وهذا الفصل هو ما يكفي للجدل، كما أنه تمكن واحد وينظر إلى نفس التأثير المضاد للاكتئاب كما العلاجية أو باعتبارها الجانب تبعا للحالة. وهكذا، المهدئ وتأثير مهدئ (الحد من القلق وتحسين النوم) يمكن اعتبار العلاجية في بعض المرضى، وباعتبارها الجانب (النعاس والخمول، وفقدان التركيز) - الآخر، وتأثير تفعيل - باعتباره العلاجية (الزيادة في النشاط، انخفاضا في مظاهر وهنية) أو كأثر جانبي (التهيج ، التوتر الداخلي ، القلق). بالإضافة إلى ذلك ، لا يميز هذا النظام بين الآثار المهدئة ومزيل القلق من مضادات الاكتئاب. وفي الوقت نفسه، العديد من مضادات الاكتئاب من الجيل الجديد - SSRI، انتقائية المنشطات امتصاص السيروتونين - خالية عمليا من خصائص مهدئة ولكن اضح تأثير مزيل القلق.

ولا شك أن تطوير مضادات الاكتئاب وإضفاء الطابع المنهجي عليها من خلال إشراك البيانات الإكلينيكية يعد مجالًا مهمًا في الطب النفسي السريري. ومع ذلك ، فإن حقيقة فعالية جميع مضادات الاكتئاب المستخدمة تقريبا (الأجيال الأولى واللاحقة) ، والتي لا تتجاوز 70 ٪ ، يتم تأكيدها بشكل متكرر حتى الآن. هذا ربما يرجع إلى حقيقة أن الاكتئاب هو دولة غير ممرضة غير متجانسة.

في السنوات الأخيرة ، يتم تنفيذ العمل ، ويركز على تخصيص مؤشرات متباينة لتعيين مضادات الاكتئاب مع الأخذ بعين الاعتبار الميزات المسببة للأمراض من مكونات مختلفة من حالة الاكتئاب. لذا ، من المستحسن أن يبدأ العلاج بالاكتئاب غير الحاد مع الـ SSRIs. عند تسجيل الاكتئاب الكئيب ، من الضروري استخدام المخدرات مع آلية مزدوجة للعمل أو TA.

في حالة الاكتئاب الذهاني ، من الضروري توسيع تأثير المستقبل وتحديد العوامل التي تؤثر على انتقال الدوبامين ، أي فمن الضروري الجمع بين مضادات الاكتئاب مع مضادات الذهان أو استخدام مضادات الاكتئاب التي تؤثر على انتقال الدوبامين. هذا النهج ، بالطبع ، لاختبار فعاليته يتطلب دراسات سريرية خاصة ، ولكن يبدو واعدًا لإنشاء تصنيف سريري أو حتى إمراضي.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

إلغاء مضادات الاكتئاب

قد يؤدي التوقف المفاجئ إلى ظهور أعراض الانسحاب التي تم وصفها لجميع أنواع مضادات الاكتئاب ، ولكنها شائعة خاصة في مثبطات SSRI و MAO. هذه الأعراض - التحريض ، اضطرابات النوم ، التعرق المفرط ، الأحاسيس المعدية المعوية والصداع - يمكن أن تستمر لمدة تصل إلى أسبوعين. تزيد هذه الأعراض من خطر الانتكاس المبكر وقد تؤثر سلبًا على التحالف العلاجي. يمكن أن يؤدي التوقف المفاجئ للعلاج بـ TA إلى حدوث متلازمة الكوليني في المرضى المعرضين للإصابة ، خاصة عند كبار السن والمرضى الذين يعانون من أعراض عصبية.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],