الوهن العضلي الوبيل - العلاج

يشمل علاج الوهن العضلي العلاجَ العرضي بمثبطات الأستيل كولينستراز، والعلاج الذي يهدف إلى تعديل المسار الطبيعي للمرض (استئصال الغدة الزعترية، كبت المناعة بالكورتيكوستيرويدات، الآزاثيوبرين و/أو السيكلوسبورين، فصل البلازما، الغلوبولين المناعي الوريدي). على الرغم من أن معرفة آلية الوهن العضلي تُساعد بلا شك في تفسير الآثار المفيدة لهذه العلاجات، إلا أنه للأسف لا توجد تجارب سريرية كبيرة ومزدوجة التعمية ومُحكمة لتحديد العلاج الأنسب لمريض مُحدد في وقت مُحدد. ونتيجةً لذلك، يُوصي مُختلف المُتخصصين بأنظمة علاجية مُختلفة للوهن العضلي.

قد تزيد أدوية مضادات الكولينستريز من قوة العضلات عن طريق إطالة عمر النصف لمستقبلات الأسيتيل كولينستريز عند الوصلة العصبية العضلية، مما يزيد من احتمالية عبور الناقل العصبي للشق المشبكي المتسع والتفاعل مع الأعداد المنخفضة لمستقبلات الأسيتيل كولينستريز على غشاء العضلة. يُعد البيريدوستيغمين مثبط الأسيتيل كولينستريز الأكثر استخدامًا. يبدأ العلاج عادةً بجرعة 60 ملغ تُعطى من 4 إلى 6 مرات يوميًا. يتوفر شكل ممتد المفعول من البيريدوستيغمين يحتوي على 180 ملغ، ويُعطى عادةً قبل النوم للحفاظ على قوة العضلات في ساعات الصباح الباكر ولتمكين المريض من تناول الجرعة الصباحية. يبدأ التأثير الدوائي لجرعة 60 ملغ بعد 30-60 دقيقة، ويبلغ ذروته بعد 2-3 ساعات، ثم يضعف خلال 2-3 ساعات. تتفاوت حساسية العضلات للدواء، لذلك، لزيادة قوتها، يجب زيادة جرعة الدواء وتكرار تناوله. مع ذلك، نادرًا ما يُطلب تناول الدواء بجرعة تتجاوز 120 ملغ، بمعدل أكثر من مرة كل 3 ساعات. من المهم ملاحظة أنه مع زيادة جرعة مثبطات الأستيل كولينستراز، قد تزداد قوة بعض العضلات، بينما قد تنخفض في عضلات أخرى. خلال فترة العلاج، من الضروري مراقبة التحسن في وظائف مجموعات عضلية معينة بعناية للتأكد من عدم وجود تدهور في وظيفة الجهاز التنفسي، والذي يجب مراقبته بعناية خاصة. تشمل الآثار الجانبية لمثبطات الأستيل كولينستراز الإسهال، والتشنجات المؤلمة، وزيادة إفراز الشعب الهوائية، ومعظمها قابل للشفاء بسهولة. ولأن مثبطات الأستيل كولينستراز لا تُقدم سوى تحسن عرضي، فغالبًا ما تُدمج مع العلاج المثبط للمناعة، مما يؤثر على مسار المرض.

لا شك أن للكورتيكوستيرويدات تأثيرًا إيجابيًا في علاج الوهن العضلي، ولكن لا يوجد إجماع بين المتخصصين على الطريقة الأمثل لاستخدامها. يرتبط التأثير العلاجي للكورتيكوستيرويدات على الأرجح بتأثيرها على العمليات المناعية، إلا أن آليات عملها المحددة في الوهن العضلي لا تزال غير واضحة. وكما هو الحال مع أمراض المناعة الذاتية الأخرى، فإن بدء العلاج بجرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات يمكن أن يحقق تأثيرًا أسرع من وصف جرعات أقل. تُعد الآثار الجانبية العامل الرئيسي الذي يحد من مدة العلاج بالكورتيكوستيرويدات، وتشمل هذه الآثار الجانبية داء السكري، وقرحة المعدة، وارتفاع ضغط الدم الشرياني، وزيادة الوزن، واحتباس السوائل، ونخر العظام العقيم، وهشاشة العظام، وإعتام عدسة العين. كما تُثار مخاوف من احتمالية تكرار العدوى، والتي غالبًا ما تحدث مع استخدام أي نظام علاجي. في حال إصابة المريض بإحدى هذه الحالات (مثل داء السكري، أو قرحة المعدة)، يُمنع استخدام الكورتيكوستيرويدات قبل العلاج.

يرتبط استخدام الكورتيكوستيرويدات لعلاج الوهن العضلي بمخاطر خاصة، إذ قد تُسبب الجرعات العالية زيادة سريعة في الضعف، وخاصةً في عضلات الجهاز التنفسي. وحسب الجرعة وطريقة الإعطاء، قد تحدث هذه المضاعفات بعد 4-7 أيام من بدء العلاج. لذلك، لا يُنصح بوصف جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات إلا مع إمكانية المراقبة الدقيقة لحالة المريض. في حالات الضعف الشديد في عضلات البلعوم أو الجهاز التنفسي، يُنصح عادةً بدخول المستشفى لضمان مراقبة الحالة العصبية ووظيفة الجهاز التنفسي والاستجابة للعلاج. في حالات الوهن العضلي الشديد المعمم لدى المرضى الذين يعانون من اضطرابات في البلع وفشل تنفسي خفيف إلى متوسط، وفي حال عدم وجود موانع، يُمكن استخدام جرعات عالية من ميثيل بريدنيزولون وريديًا (1000 ملغ/يوم لمدة 5 أيام) مع المراقبة الدقيقة لسكر الدم وضغط الدم ووظيفة الجهاز التنفسي. كما يجب وصف مستحضرات الكالسيوم ومضادات مستقبلات الهيستامين H2 في الوقت نفسه. في حال تدهور وظيفة الجهاز التنفسي، يجب نقل المريض إلى وحدة العناية المركزة، مع مراعاة استخدام طرق علاج مناعي أخرى، مثل فصل البلازما والغلوبولين المناعي الوريدي. مع اختفاء الأعراض، يُنقل المريض إلى بريدنيزولون فموي كل يومين. وقد نجحت بعض المراكز في إعطاء ميثيل بريدنيزولون وريديًا باستخدام أنظمة علاجية مختلفة قليلاً.

في حالات الضعف الخفيف، يمكن علاج المرضى في العيادات الخارجية، حيث يُوصف بريدنيزولون في البداية بجرعة 60 ملغ يوميًا، وبعد عدة أسابيع، يُزاد الدواء تدريجيًا إلى جرعة يومية. بعد ذلك، تُخفّض جرعة بريدنيزولون بمقدار 10 ملغ شهريًا إلى الحد الأدنى الذي يضمن الحفاظ على التأثير السريري. عادةً ما تكون جرعة الصيانة 15-20 ملغ كل يومين. ومع ذلك، حتى عند تناول جرعة 60 ملغ يوميًا، قد يعاني بعض المرضى فجأة من ضعف متزايد. في هذا الصدد، يبدأ بعض الأخصائيين العلاج بجرعة 20 ملغ يوميًا، ثم يزيدون الجرعة بمقدار 10 ملغ أسبوعيًا حتى الوصول إلى جرعة 60 ملغ يوميًا. ثم ينتقلون تدريجيًا إلى تناول الدواء كل يومين. من خلال زيادة جرعة الكورتيكوستيرويد تدريجيًا، يمكن تجنب التدهور المفاجئ في وظائف الجهاز التنفسي، ولكن مع هذا النظام، يتطور التأثير العلاجي ببطء أكبر، ولا ينخفض احتمال حدوث آثار جانبية أخرى. إن الحاجة إلى التخفيض التدريجي لجرعة الكورتيكوستيرويد تُمليها الرغبة في موازنة التحسن السريري المتمثل في زيادة قوة العضلات مع تزايد خطر الآثار الجانبية. ومع ذلك، في حال تخفيض جرعة الكورتيكوستيرويد بسرعة كبيرة، فقد تزداد أعراض الوهن العضلي.

يُظهر الآزاثيوبرين بجرعة 2-3 ملغ/كغ/يوم تأثيرًا إيجابيًا لدى نسبة كبيرة (70-90%) من مرضى الوهن العضلي. وكما تُظهر التجارب السريرية، لا تختلف فعالية العلاج الأحادي بالبريدنيزولون أو الآزاثيوبرين، أو الجمع بينهما، اختلافًا كبيرًا. ومع ذلك، في الحالات الشديدة التي تُعاني من مقاومة للبريدنيزولون، يُمكن أن يكون الجمع بين البريدنيزولون والآزاثيوبرين فعالًا. من عيوب الآزاثيوبرين بطء ظهور التأثير السريري (يظهر فقط بعد 3-6 أشهر). يبدأ العلاج بالآزاثيوبرين عادةً بجرعة 50 ملغ/يوم، ثم تُزاد بمقدار 50 ملغ كل 3 أيام حتى الوصول إلى جرعة يومية تتراوح بين 150 و200 ملغ. يجب الانتباه بشكل خاص إلى احتمالية حدوث مضاعفات دموية وتلف في الكبد. يُمكن أن يُضعف التأثير المُهيج على الجهاز الهضمي إذا تم تناول الآزاثيوبرين بجرعات صغيرة بعد الوجبات. إن احتمالية وجود تأثير مُطَفِّر تُستبعد استخدام الآزاثيوبرين لدى النساء في سن الخصوبة. كما أن استخدامه محدودٌ بسبب تكلفته المرتفعة نسبيًا.

وفقًا لبعض البيانات، يُحدث السيكلوسبورين تحسنًا ملحوظًا لدى مرضى الوهن العضلي الوبيل الذين لم يُعالجوا سابقًا بأدوية مثبطة للمناعة. يبدأ العلاج بالسيكلوسبورين بجرعة 5 ملغ/كغ/يوم، تُوصف على جرعتين بفاصل 12 ساعة، مع مراقبة مستوى الدواء في المصل. استخدام السيكلوسبورين محدود بسبب تكلفته العالية وآثاره الجانبية المحتملة، بما في ذلك آثاره السامة على الكلى والكبد وارتفاع ضغط الدم الشرياني، والتي يمكن علاجها بتقليل جرعة الدواء. ومع ذلك، نظرًا لارتفاع تكلفته وخطر الآثار الجانبية، لا يعتبر معظم الأطباء السيكلوسبورين الدواء الأمثل لعلاج الوهن العضلي الوبيل.

يُنصح باستخدام فصادة البلازما بشكل رئيسي في حالات الزيادة المفاجئة في أعراض الوهن العضلي، وعند الحاجة إلى زيادة قوة العضلات استعدادًا للجراحة، وعند ظهور آثار جانبية للكورتيكوستيرويدات، وعند عدم فعالية العلاجات الأخرى. يُحدث فصادة البلازما تحسنًا قد يستمر لبضعة أيام فقط، ولكنه قد يستمر أحيانًا لعدة أسابيع. غالبًا ما تُجرى ست جلسات مع استبدال لترين من الماء على مدار 9 أيام. بعد العملية، يُوصف 30 ملغ من بريدنيزولون و100 ملغ من سيكلوفوسفاميد يوميًا لتجنب أي زيادة مرتدة في الأعراض. بعد انتهاء دورة فصادة البلازما، يُغير نظام البريدنيزولون - حيث يُتناوب المريض على جرعات 50 ملغ و10 ملغ من الدواء كل يومين، ويُوصف سيكلوفوسفاميد لمدة شهر، ثم يُوقف العلاج. يسمح الجمع بين فصادة البلازما والعاملين المثبطين للمناعة الموصوفين بإطالة تأثيره المحدود عادةً لعدة أشهر. نتيجةً لذلك، لا يحتاج العديد من المرضى الذين عولجوا بهذا النظام إلى تكرار عملية فصل البلازما إلا بعد مرور عام واحد. عادةً ما تكون الآثار الجانبية لهذا النظام ضئيلة. ويحد من استخدام فصل البلازما بشكل رئيسي ارتفاع تكلفته والمضاعفات المحتملة، مثل الألم والالتهاب، المرتبطة بتركيب تحويلة للوصول إلى قاع الأوعية الدموية.

يُستخدم الغلوبولين المناعي الوريدي أيضًا بنجاح في علاج الوهن العضلي. يظهر تأثير الغلوبولين المناعي في المتوسط بعد بضعة أيام ويستمر لعدة أسابيع، إلا أن رد الفعل يختلف اختلافًا كبيرًا بين المرضى. في حال وجود موانع لاستخدام الكورتيكوستيرويدات وفصل البلازما، قد يكون إعطاء الغلوبولين المناعي الوريدي هو الطريقة المُثلى. في حالة الوهن العضلي، يُوصف الغلوبولين المناعي بنفس الجرعة المُستخدمة في الأمراض العصبية العضلية الأخرى، وهي 2 غ/كغ. يُعطى عن طريق الوريد على عدة جرعات على مدى 2-5 أيام. وللحفاظ على التأثير، يُستخدم "العلاج النبضي" بإعطاء 600 ملغ/كغ من الغلوبولين المناعي عن طريق الوريد مرة واحدة شهريًا. على الرغم من أن آلية عمل الغلوبولين المناعي في الوهن العضلي الوبيل غير معروفة بدقة، إلا أنها على الأرجح مماثلة لتلك الموجودة في الأمراض الأخرى: نظرًا لوجود أجسام مضادة مضادة للنمط الذاتي التي تمنع مكونات Fc للأجسام المضادة، يمنع الغلوبولين المناعي ترسب المتمم، وتطور رد فعل مناعي، وإنتاج السيتوكينات. وقد وُصفت الآثار الجانبية للغلوبولين المناعي - القشعريرة والصداع والحمى - سابقًا. العامل الرئيسي الذي يحد من استخدام الغلوبولين المناعي الوريدي هو تكلفته العالية. في دراسة حديثة، تم تقسيم 87 مريضًا يعانون من الوهن العضلي الوبيل مع تفاقم الأعراض بشكل عشوائي إلى مجموعتين، عولجوا بثلاث جلسات من البلازمافيريسيس أو الغلوبولين المناعي الوريدي (400 مجم / كجم) لمدة 3-5 أيام. لوحظ التأثير باستخدام كلتا الطريقتين، ولكن مع استخدام الغلوبولين المناعي، كانت الآثار الجانبية أقل شيوعًا إلى حد ما. كان حجم العينة في هذه الدراسة صغيرًا جدًا، وهناك حاجة إلى تجارب أكبر ومصممة جيدًا وخاضعة للرقابة لمقارنة فعالية البلازمافيريسيس والغلوبولين المناعي الوريدي وتحديد النظام الأمثل لاستخدامهما.

لا شك أن استئصال الغدة الزعترية له تأثير إيجابي على الوهن العضلي. يستمر تأثيره في الازدياد حتى بعد 7-10 سنوات من العملية، مع معدل شفاء يبلغ حوالي 50%. يُلاحظ التحسن لدى كل من الرجال والنساء، وهو طويل الأمد. أما لدى النساء اللواتي يعانين من ظهور مبكر للمرض، أو فرط تنسج الغدة الزعترية، أو ارتفاع مستوى الأجسام المضادة لمستقبلات الأسيتيل كولين، فيظهر التأثير مبكرًا، ولكنه ليس دائمًا أكثر أهمية. أما لدى المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا، فيكون حجم أنسجة الغدة الزعترية العاملة محدودًا للغاية، وبالتالي قد تكون فعالية استئصال الغدة الزعترية أقل. قد يتطلب التحضير الأمثل للجراحة لدى المرضى الذين يعانون من ضعف شديد إجراء فصادة بلازما أولية أو علاجًا مثبطًا للمناعة. يُهيئ الوصول عبر القص عبر الصدر، تحت إشراف جراح خبير، أفضل الظروف لإزالة أنسجة الغدة الزعترية إلى أقصى حد. يضمن العلاج بعد الجراحة، الذي يُجرى في وحدة العناية المركزة على يد أخصائيين ذوي خبرة، نتيجة نهائية جيدة. يتطلب وجود ورم في الغدة الزعترية في المنصف الأمامي، والذي يُكتشف بالتصوير المقطعي المحوسب، تدخلاً جراحياً. في فترة ما بعد الجراحة، تزداد حساسية المرضى لمثبطات الأستيل كولينستراز بشكل حاد، لذا يجب توخي الحذر عند استخدام هذه الأدوية خلال أول 24-36 ساعة بعد الجراحة.

يتطلب تطور أزمة الوهن العضلي المصحوبة بصعوبات في التنفس والبلع دخول المستشفى في حالات الطوارئ. يُعد انخفاض السعة الحيوية للرئتين إلى أقل من 2 لتر مؤشرًا على النقل إلى وحدة العناية المركزة المتخصصة في علاج الفشل التنفسي. مع استمرار تدهور وظيفة الجهاز التنفسي وانخفاض السعة الحيوية للرئتين إلى أقل من لتر واحد أو 25% من القيمة المتوقعة، يُنصح بالتنبيب والتهوية الاصطناعية. كما يجب إيلاء اهتمام خاص لتوازن الماء والكهارل واحتمالية تطور العدوى. في وحدة العناية المركزة، وفي حالة عدم وجود عدوى، يُنصح بفصل البلازما لتسريع الشفاء. في حالة وجود عدوى، يُفضل إعطاء الغلوبولين المناعي الوريدي مع العلاج المناسب بالمضادات الحيوية. على الرغم من أن العلاج المثبط للمناعة قد يكون فعالًا أيضًا، إلا أن العامل الأكثر أهمية في تحديد نتيجة الأزمة هو، على ما يبدو، الدعم الكافي، والأهم من ذلك، العلاج التنفسي، الذي يُجريه أخصائيون ذوو خبرة. لقد تحسنت اليوم توقعات مرضى الوهن العضلي بشكل كبير، حيث أصبح أكثر من 90% منهم قادرين على العودة إلى حياة كاملة ومنتجة.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]