التهاب الكبد المزمن - الأسباب

التهاب الكبد الفيروسي الحاد السابق

السبب الأكثر شيوعًا لالتهاب الكبد المزمن هو التهاب الكبد الفيروسي الحاد. حاليًا، تم إثبات إمكانية تحوّل أربعة من أشكال التهاب الكبد الفيروسي الحاد السبعة - B، C، D، G - إلى شكل مزمن.

التهاب الكبد الفيروسي الحاد السابق ب

يعد التهاب الكبد الفيروسي الحاد السابق من أكثر الأسباب شيوعًا لالتهاب الكبد الفيروسي المزمن.

وفقًا لمنظمة الصحة العالمية، يوجد ما يصل إلى 300 مليون حامل لفيروس التهاب الكبد الوبائي ب (HBV) في العالم. ووفقًا لبيانات الأبحاث، يعيش حوالي 3 ملايين شخص مصاب بفيروس التهاب الكبد الوبائي ب في جمهورية بيلاروسيا. ويُصاب حوالي 64 ألف شخص جديد بالعدوى سنويًا.

يتطور التهاب الكبد الفيروسي الحاد من النوع B إلى التهاب الكبد الفيروسي المزمن في حوالي 5-10% من الحالات.

معايير التهديد بتحول التهاب الكبد الفيروسي الحاد ب إلى التهاب مزمن:

• وجود عدوى دلتا مصاحبة؛
• تلف الكبد الكحولي السابق، وقمع الاستجابة المناعية في أمراض الكبد، وأمراض الدم، وأمراض النسيج الضام المنتشرة، والعلاج بالجلوكوكورتيكويدات؛
• مسار حاد من التهاب الكبد الفيروسي الحاد ب؛
• دورة مطولة من التهاب الكبد الفيروسي الحاد ب (أكثر من 3 أشهر)؛
• فرط غاما غلوبولين الدم المبكر والمستمر؛
• استمرار وجود HBsAg في الدم لأكثر من 60 يومًا و HBeAg لأكثر من شهرين، والأجسام المضادة لفئة HBcAg IgM لأكثر من 45 يومًا؛
• مستويات عالية من الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد ب في الدم (يتم تحديدها بواسطة طريقة تفاعل البوليميراز المتسلسل)؛
• وجود CIC في الدم أكثر من 10 وحدات؛
• تركيزات منخفضة بشكل رتيب من مضادات HBe دون ميل إلى زيادة العيار؛
• انخفاض مستمر في عدد الخلايا الليمفاوية التائية في الدم؛
• وجود HLA B ₁₈ ، B ₃₅ ، B ₇ (يؤدي إلى التهاب الكبد المزمن)، B ₈ (يؤدي إلى التهاب الكبد المزمن)؛
• زيادة في محتوى مستضد ما قبل SI في الدم وزيادة في معامل ما قبل SIAg/HBsAg (هذا المعيار مهم بشكل خاص في المرضى المصابين بـ HBVe(-)، أي المصابين بسلالة mugan التي فقدت القدرة على تصنيع HBeAg).

عدوى فيروس التهاب الكبد د، التهاب الكبد د الحاد

تم اكتشاف فيروس التهاب الكبد D (فيروس D، فيروس دلتا) بواسطة Rizzett في عام 1977. من الناحية الهيكلية، فإن فيروس D عبارة عن جسيم يبلغ حجمه 35-37 نانومتر، ويتكون من غشاء خارجي (دهون و HBsAg) وجزء داخلي.

يتكون الجزء الداخلي من فيروس التهاب الكبد د (HDV) من جينوم وبروتين يُشفّر تخليق مستضد محدد - HDAg. الجينوم عبارة عن حمض نووي ريبوزي (RNA) دائري أحادي السلسلة صغير الحجم جدًا. يتكون HDAg من بروتينين لهما سلسلة أحماض أمينية بأطوال مختلفة، تُنظّم معدل تكوين الجينوم. يُحفّز البروتين الأصغر تخليق الجينوم (البروتينات الجينومية والبروتينات المضادة للجينوم)، بينما يُثبّط البروتين الأكبر تخليق الجينوم (البروتينات الجينومية والبروتينات المضادة للجينوم).

هناك ثلاثة أنماط جينية لفيروس التهاب الكبد الوبائي (HDV): الأول، والثاني، والثالث. ومن بين النمط الجيني الأول، يوجد نمطان فرعيان: لا و1ب. تنتمي جميع الأنماط الجينية إلى نمط مصلي واحد، لذا فإن الأجسام المضادة المُكوّنة ضدها تكون عالمية.

يحدث تكاثر فيروس التهاب الكبد د في وجود فيروس التهاب الكبد ب. يُدمج فيروس التهاب الكبد د في الغلاف الخارجي لفيروس التهاب الكبد ب، والذي يتكون من مستضد التهاب الكبد ب. ومع ذلك، ووفقًا لسميديل (1994)، يمكن أن تتطور عدوى فيروس التهاب الكبد د في غياب مستضد التهاب الكبد ب، حيث يُعوّض غياب بوليميراز الفيروس نفسه بواسطة بوليميراز خلوي (كبدي خلوي).

يتواجد فيروس التهاب الكبد د في نواة الخلايا الكبدية.

مصدر العدوى هو المرضى المصابين بالتهاب الكبد الفيروسي B (الحاد أو المزمن)، المصابين في نفس الوقت بفيروس D.

طرق انتقال عدوى الفيروس د هي نفس طرق انتقال عدوى التهاب الكبد ب:

• عن طريق الوريد، نقل الدم ومكوناته؛
• جنسي؛
• من الأم إلى الجنين.

إن الطريقين الأخيرين للعدوى أقل أهمية إلى حد ما من عدوى فيروس التهاب الكبد ب.

بعد اختراق الجسم، يدخل الفيروس D إلى نواة الخلايا الكبدية، ويصبح كاملاً ويتكاثر فقط في بيئة HBsAg.

على عكس فيروس التهاب الكبد B، فإن فيروس D له تأثير اعتلال خلوي مباشر على الخلايا الكبدية.

ربما تكون هذه الحقيقة الأهم في آلية تطور التهاب الكبد الفيروسي المزمن د. كما أن آليات المناعة الذاتية التي يسببها مستضد د مباشرةً لها أهمية بالغة. بالإضافة إلى ذلك، ولأنه لا يوجد إلا مع فيروس التهاب الكبد ب، فإن آليات تطور التهاب الكبد ب تُدرج أيضًا في آلية تطور المرض.

في حالة إصابة فيروس د بالتهاب الكبد الفيروسي المزمن ب، يُلاحظ تفاقم الحالة، ويزداد احتمال انتقالها إلى التهاب الكبد الفيروسي المزمن (CAT) وتليف الكبد. أما في حالة إصابة فيروس د بالتهاب الكبد الفيروسي الحاد ب، فيلاحظ مساره الحاد والسريع، ثم ينتقل بسرعة إلى تليف الكبد (تليف الكبد الناتج عن فيروس HDV).

المناطق الموبوءة بعدوى دلتا هي مولدوفا وتركمانستان وأوزبكستان وكازاخستان ووسط وجنوب أفريقيا وأمريكا الجنوبية وجنوب الهند والشرق الأوسط ومنطقة البحر الأبيض المتوسط.

عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي، التهاب الكبد الفيروسي سي السابق

في الوقت الحاضر، ثبت استقلالية فيروس التهاب الكبد الوبائي ج؛ ويجري الآن نقاش واسع حول دوره في مسببات التهاب الكبد الحاد، وخاصةً التهاب الكبد المزمن. ينتقل فيروس التهاب الكبد الوبائي ج عن طريق الحقن، وهو فيروس يحتوي على الحمض النووي الريبوزي (RNA). في أوروبا والولايات المتحدة الأمريكية، تحدث العدوى بفيروس التهاب الكبد الوبائي ج لدى مرضى التهاب الكبد الوبائي ب المزمن (في 10% من الحالات)، والتهاب الكبد الوبائي ج المزمن (في 20% من الحالات)، والتهاب الكبد الكحولي (في 10% من الحالات)، و20% من مرضى الهيموفيليا. يمكن أن يتحول التهاب الكبد الفيروسي الحاد ج إلى التهاب كبد مزمن ج، وتليف الكبد، وربما سرطان الكبد.

تعاطي الكحول

يُعدّ تعاطي الكحول أحد أهم أسباب التهاب الكبد المزمن. وتتمثل آلية الإصابة بالتهاب الكبد الكحولي المزمن فيما يلي:

• التأثيرات السامة والقاتلة المباشرة للكحول على الكبد؛
• تأثير سام واضح جدًا على الكبد لمستقلب الكحول الأسيتالديهيد (وهو أكثر سمية من الكحول بـ 30 مرة)؛
• التنشيط الحاد لأكسدة الدهون في الكبد تحت تأثير الكحول، وتكوين الجذور الحرة التي تلحق الضرر بشكل مكثف بالخلايا الكبدية والأغشية الليزوزومية، ونتيجة لذلك يتم إطلاق الإنزيمات الليزوزومية، مما يؤدي إلى تفاقم الضرر الذي يلحق بالخلايا الكبدية؛
• تكوين الهيالين الكحولي في الخلايا الكبدية وتطور رد فعل مناعي سام للخلايا الليمفاوية التائية استجابة لذلك؛
• تثبيط تجديد الكبد وتحفيز تكوين التليف؛
• إن الجمع المتكرر بين تعاطي الكحول وفيروس التهاب الكبد B أو C يعزز بشكل متبادل التأثير المرضي لهذه العوامل.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

ردود الفعل المناعية الذاتية

تُعتبر التفاعلات المناعية الذاتية السبب الرئيسي لالتهاب الكبد المزمن في الحالات التي يستحيل فيها تحديد أي أسباب أخرى. وكقاعدة عامة، يوجد خلل خلقي في وظيفة الخلايا الليمفاوية المثبطة للتائية. وفي مسببات التهاب الكبد المناعي الذاتي، يُعد تكوين الأجسام المضادة الذاتية لمكونات الخلايا الكبدية، البروتين الدهني الكبدي النوعي، والأجسام المضادة للنواة، والأجسام المضادة للعضلات الملساء، من العوامل الأساسية. ويُعد وجود HLA-B ₈ وDR ₃ عاملًا مُهيئًا للإصابة بالتهاب الكبد المناعي الذاتي.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]

تأثير الأدوية الموجهة للكبد

يمكن لبعض الأدوية أن تسبب التهاب الكبد المزمن.

تنقسم الأدوية الكبدية عادة إلى مجموعتين:

• السموم الكبدية الحقيقية؛
• السموم الكبدية الفريدة.

وتنقسم السموم الكبدية الحقيقية بدورها إلى مجموعتين فرعيتين: السموم الكبدية المباشرة وغير المباشرة.

تشمل السموم الكبدية ذات التأثير السام المباشر على الكبد ما يلي:

• باراسيتامول؛
• الساليسيلات (مع استخدام 2 جرام من الساليسيلات يوميًا، قد يتطور نخر الخلايا الكبدية البؤري في 2/3 من المرضى؛
• مضادات الأيض (ميثوتريكسات، 6-ميركابتوبورين)؛
• جرعات كبيرة من التتراسيكلين (للوقاية من تلف الكبد، يجب ألا تتجاوز الجرعة اليومية 2 جرام عند تناولها عن طريق الفم و 1 جرام عند إعطائها عن طريق الوريد)؛
• أميودارون (كوردارون).

تُلحق أدوية السموم الكبدية غير المباشرة الضرر بالكبد عن طريق التداخل مع بعض العمليات الأيضية. تشمل هذه المجموعة الفرعية الأدوية السامة للخلايا (بيورومايسين، تيتراسايكلين)؛ والأدوية المُثبطة للصفراء (أدوية الستيرويدات الابتنائية، كلوربرومازين، أمينازين، كلوربروباميد، بروبيل ثيوراسيل، نوفوبيوسين، إلخ)، والمواد المسرطنة.

في مجموعة السموم الكبدية غير النمطية، تُصنف إلى مجموعتين فرعيتين. تشمل المجموعة الفرعية الأولى المواد الطبية التي تُسبب تلف الكبد نتيجةً لتفاعلات تحسسية من نوع فرط الحساسية المتأخر، وهي: الفلوروثان؛ ومهدئات الفينوثيازين؛ ومضادات الاختلاج (ديفينين، فيناسيميد)؛ ومضادات السكري (بوكاربَن، كلوربروباميد)؛ والمضادات الحيوية (أوكساسيلين).

المجموعة الفرعية الثانية تشمل الأدوية التي تسبب تلف الكبد بسبب المستقلبات السامة المتكونة أثناء التحول الحيوي للأدوية في الكبد (الأسيتامينوفين، الإيزونيازيد).

تُسبب الأدوية أضرارًا متنوعة للكبد، وتُصنف على النحو التالي:

• إصابة الكبد الحادة الناجمة عن المخدرات:
  • التهاب الكبد الحاد الشبيه بالفيروس (الانحلالي الخلوي)؛
  • ركود صفراوي بسيط (قنوي)؛
  • التهاب الكبد الصفراوي (القنوات الكبدية)؛
  • داء الفسفوليبيدوز.
• تلف الكبد المزمن الناجم عن المخدرات:
  • التهاب الكبد المزمن النشط؛
  • التهاب الكبد المزمن المستمر؛
  • ركود صفراوي مزمن؛
  • تليف الكبد؛
  • تليف الكبد.
• آفات الأوعية الدموية الكبدية:
  • مرض الانسداد الوريدي (متلازمة بود كياري)؛
  • الأكياس المملوءة بالدم والتي تتواصل مع الجيوب الأنفية في الكبد؛
  • تجلط الأوردة الكبدية.
• الأورام:
  • فرط التنسج البؤري المعياري؛
  • ورم غدي؛
  • سرطان الخلايا الكبدية؛
  • ساركوما وعائية.

يحدث التهاب الكبد المزمن الناجم عن المخدرات في 9% من حالات اعتلال الكبد الناجم عن المخدرات ويمكن أن يكون مستمرا ونشطا.

يمكن أن يتطور التهاب الكبد المزمن المستمر مع استخدام أوكسيفينيزاتين، ميثيل دوبا (دوبيجيت، ألدوميت)، إيزونيازيد، حمض أسيتيل الساليسيليك، بعض المضادات الحيوية، السلفوناميدات، موانع الحمل الفموية، مع الاستخدام طويل الأمد للباربيتورات، كاربامازيبين، فينيل بوتازون، ألوبيورينول، ديفينيل هيدانتوين (ديفينين)، هيدرالازين، ديازيبام.

تم وصف التهاب الكبد النشط المزمن مع الاستخدام طويل الأمد للميثوتريكسات، والأزاثيوبرين، والتتراسيكلين، وقد يكون تطوره أيضًا بسبب استخدام العوامل المذكورة أعلاه والتي تسبب التهاب الكبد المزمن المستمر.

[ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]

الأشكال المحددة وراثيا لالتهاب الكبد المزمن

الأشكال المحددة وراثيا من التهاب الكبد المزمن (في داء ترسب الأصبغة الدموية، مرض ويلسون كونوفالوف، نقص ألفا 2-أنتيتريبسين).