التهاب الكبد الفولي (الخبيث)

التهاب الكبد الخاطف هو شكل سريري خاص من التهاب الكبد الحاد الذي يحدث نتيجة نخر الكبد تحت الكتلة أو الكتلة الهائلة الناجم عن عامل مسبب ويتميز بمجموعة من الأعراض السريرية والكيميائية الحيوية لفشل الكبد التدريجي.

يُوصف التهاب الكبد الخبيث بأسماء مختلفة: نخر الكبد الحاد، ضمور الكبد السام، نخر الكبد الضخم أو شبه الضخم، ضمور الكبد، الضمور الأصفر الحاد للكبد، إلخ. لا يمكن اعتبار جميع الأسماء الحالية صحيحة تمامًا، لأنها إما تعكس تغيرات مورفولوجية (نخر الكبد)، أو لا تغطي جوهر التغيرات في الكبد إطلاقًا (ضمور الكبد السام). في الأدبيات الأجنبية، يُستخدم مصطلح "التهاب الكبد الخاطف" للإشارة إلى هذه الأشكال، أي التهاب الكبد ذي المسار الخاطف. من حيث المبدأ، لا يُثير هذا المصطلح أي اعتراضات، لكن مصطلح "الخاطف" أو "الخاطف" يبدو خطيرًا للغاية، خاصةً بالنظر إلى أن المرض غالبًا ما ينتهي بالشفاء في السنوات الأخيرة.

كما أن الأطباء غير راضين عن مصطلحات مثل "اعتلال الكبد"، و"فشل الكبد"، و"اعتلال الدماغ البابي"، و"اعتلال الدماغ الكبدي"، و"أمراض الكبد"، و"نخر الكبد"، وما إلى ذلك.

وفقًا لمعظم الأطباء، على سبيل المثال، يُطلق على التهاب الكبد الفيروسي المصحوب بنخر كبدي جسيم أو شبه جسيم وفشل كبدي تدريجي اسم "خبيث"، نظرًا لشدة الأعراض السريرية وارتفاع معدل الوفيات. لا يمكن التمييز بين الشكل الخبيث والشكل الحاد للمرض. هاتان حالتان مختلفتان نوعيًا - سواء من حيث الأعراض السريرية (في الشكل الخبيث، تُلاحظ أعراض غائبة في أشكال أخرى من التهاب الكبد) أو من حيث الشكل الشكلي (يُكتشف نخر كبدي جسيم، وأحيانًا كلي، في الشكل الخبيث فقط). من ناحية أخرى، لا يمكن التمييز بين الشكل الخبيث ومفهوم "فشل الكبد" أو "الغيبوبة الكبدية". يُستخدم مصطلح "الشكل الخبيث" للإشارة إلى شكل سريري منفصل من التهاب الكبد الفيروسي، بينما يعكس مفهوم "فشل الكبد" اختلالًا في وظائف الكبد. من المعتاد التمييز بين فشل الكبد من الدرجة الأولى والثانية والثالثة، بالإضافة إلى أشكال التهاب الكبد الخبيث المُعوّضة، وشبه المُعوّضة، وغير المُعوّضة. في الحالات التي يصاحب فيها فشل الكبد تلف في الجهاز العصبي المركزي، يُطلق عادةً على الغيبوبة الكبدية اسم "غيبوبة الكبد". وبالتالي، تُعدّ الغيبوبة الكبدية مظهرًا شديد الخطورة من مظاهر فشل الكبد، وهي مرحلته النهائية.

لا يمكن تفسير الشكل الخبيث كمضاعفة لالتهاب الكبد الفيروسي. يرى س. ب. بوتكين أن الضمور الأصفر الحاد ينسجم تمامًا مع مفهوم "اليرقان الزُكاميّ" باعتباره أشد أشكاله، وهو مماثل له من حيث السبب والجوهر. ووفقًا للمفاهيم الحديثة، في كل حالة من حالات التهاب الكبد الفيروسي، حتى أخفها، تموت خلايا الكبد، أي ما يُسمى "ضمورًا كبديًا مصغرًا". وبناءً على ذلك، يُعتبر الشكل الخبيث أشد أشكال التهاب الكبد الفيروسي.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

أسباب التهاب الكبد الخبيث

من بين العوامل القادرة على التسبب في تطور عملية خاطفة في الكبد، يتم تمييز الفيروسات الكبدية في المقام الأول - العوامل المسببة لالتهاب الكبد A، B، C، D و E، في حين أن حصتها في حدوث التهاب الكبد الخبيث هي 60-70٪.

يمكن التعرف على فيروسات الهربس من النوع 1، 2، 4، 5 و 6 كعوامل مسببة لالتهاب الكبد الوبائي.

قد يحدث التهاب الكبد الخاطف مصحوبًا بتلف كبدي سام نتيجة التسمم بالكحول، والفطريات، والسموم الصناعية، والأدوية (مضادات الاكتئاب، وأدوية السل، والباراسيتامول، وغيرها). بعض الأمراض الأيضية، مثل داء ويلسون-كونوفالوف، والتهاب الكبد الدهني، قد تُسبب التهاب الكبد الخاطف في بعض الحالات. تجدر الإشارة إلى أنه، وفقًا لباحثين مختلفين، لا يزال سبب التهاب الكبد الخاطف مجهولًا في 20-40% من الحالات.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

علم الأمراض

اعتمادًا على درجة التعبير والانتشار، يمكن أن يكون نخر الكبد في التهاب الكبد الخبيث هائلاً أو شبه هائل. في النخر الهائل، تموت جميع الخلايا الظهارية تقريبًا أو تبقى حافة صغيرة من الخلايا على محيط الفصيصات. أما في النخر شبه الهائل، فتُدمر معظم خلايا الكبد، وخاصةً في مركز الفصيصات.

قد يحدث نخر الكبد بشكل حاد أو شبه حاد. في التهاب الكبد الفيروسي، يُلاحظ عادةً في ذروة الأعراض السريرية، من اليوم الخامس إلى اليوم الرابع عشر من المرض. في حالات نادرة، يتطور نخر كبدي حاد مع بداية المرض، حتى قبل ظهور اليرقان (الأشكال الخاطفة)، أو في الفترة المتأخرة - في الأسبوعين الثالث والرابع من بداية المرض (الأشكال شبه الحادة).

يكشف الفحص المرضي عن نخر حاد في الكبد، وانخفاض في الكتلة بمقدار النصف تقريبًا، وكبسولة متجعدة ذات قوام مترهل؛ ويبدو الكبد منتشرًا على الطاولة، وأنسجته سهلة التمزق. يكشف المقطع عن مساحات واسعة من اللون الأصفر المصفر أو الأحمر الداكن بسبب تشبع الأنسجة بالصفراء واضطرابات الدورة الدموية (جوزة الطيب المُشددة). يكشف الفحص النسيجي عن حقول واسعة من النسيج الضام المدمر والمنهار، مع وجود حافة صغيرة فقط من ظهارة الكبد محفوظة على طول محيط الفصيصات؛ وتكون العمليات التجديدية غائبة أو ضئيلة. عادةً ما لا يتعرض النسيج الضام والشبكة البطانية للنخر. يمكن أن تكون التغيرات النخرية كبيرة جدًا لدرجة أن المستحضر يشبه صورة انحلال ذاتي كامل للكبد في الجثث.

عادةً ما تُلاحظ هذه الصورة في حالات الوفاة بين اليوم السادس والثامن من المرض. في حالات الوفاة اللاحقة، يكون الكبد أيضًا أصغر حجمًا وأكثر ترهلًا، ولكنه أكثر مرونةً بعض الشيء، ويبدو مُرقّطًا في مقطعه بسبب تناوب العديد من المناطق الحمراء الصغيرة الغائرة والصفراء المنتفخة. يكشف الفحص النسيجي عن مناطق واسعة بدرجات متفاوتة من انتشار التغيرات الضمورية في نسيج الكبد، مع إزالة تدريجية للمخلفات الخلوية، وصولًا إلى تدمير النسيج بالكامل.

في حالة النخر تحت الحاد، يكون الكبد عادةً كثيفًا، دون انخفاض ملحوظ في كتلة العضو. يُلاحظ بالفحص المجهري تباين في التغيرات المورفولوجية في مناطقه المختلفة، نتيجةً للانخراط التدريجي للفصيصات في عملية النخر: فإلى جانب النخر الضخم وشبه الضخم، يُلاحظ تجديد نشط للخلايا الكبدية المتبقية في بعض الفصيصات، مع تمركز الخلايا المتجددة بشكل رئيسي حول المسالك البوابية، مع تكاثر النسيج الضام واختلال بنية البرنشيمة. في مناطق التجدد الخلوي، يُلاحظ تراكم غريب للخلايا الكبدية على شكل قطرات دقيقة، مع زيادة في حجمها والحفاظ على النواة في المركز. تختلف العمليات في أجزاء الكبد المختلفة. ففي المناطق المركزية، وخاصةً الطرفية، بالقرب من الأوعية الدموية الكبيرة، يفوق تطور العملية المرضية التغيرات في المناطق الطرفية من العضو. بالإضافة إلى ذلك، عادةً ما يتأثر الفص الأيسر من الكبد أكثر من الأيمن. إذا استمر نخر الكبد الحاد لفترة طويلة من الزمن (5-6 أشهر أو أكثر)، فإن صورة تليف الكبد ما بعد النخر تتطور.

في الأشكال الخبيثة من التهاب الكبد، لا تُلاحظ تغيرات ضمورية في الكبد فحسب، بل أيضًا في الكلى والطحال والدماغ وأعضاء أخرى. لدى المرضى الذين توفوا بسبب غيبوبة كبدية، تُلاحظ درجات متفاوتة من ضمور الدهون والبروتين في الكلى، تصل إلى نخر واسع النطاق في ظهارة الكلى؛ وفي الطحال، يُلاحظ احتقان الدم، وفرط تنسج شبكي، ونخاع العظم في اللب؛ وفي الدماغ، تُلاحظ تغيرات ضمورية شديدة في الخلايا العصبية، وجدران الأوعية الدموية الدبقية، مع تواجد سائد في القشرة، والمناطق الجذعية تحت القشرية، والمخيخ. في بعض الحالات، يكشف الفحص النسيجي لأدمغة الأطفال الذين توفوا بسبب غيبوبة كبدية عن ارتشاحات خلوية حول الأوعية الدموية حول العقد القاعدية، وفي الأم الحنون، والمادة البيضاء تحت القشرية. عادةً ما تُلاحظ اضطرابات في الدورة الدموية، وركود، ووذمة حول الأوعية الدموية، وتغيرات ضمورية حادة في الخلايا الدبقية الكبيرة تؤدي إلى موتها، وكذلك في الخلايا الدبقية الصغيرة. في بعض حالات الضمور شبه الحاد، تُسجل تغيرات تكاثرية في الخلايا الدبقية الكبيرة. عادةً ما ترتبط التغيرات المورفولوجية في الدماغ بتأثيرات سامة تتطور بالتزامن مع التحلل السريع لأنسجة الكبد.

لماذا يتحول التهاب الكبد إلى مرض خبيث عند بعض المرضى؟

السؤال معقد للغاية. بالنظر إلى أن التهاب الكبد الوبائي الحاد يتطور حصريًا تقريبًا لدى الأطفال الصغار، وخاصةً لدى الأطفال الخدج الذين تتراوح أعمارهم بين شهرين وستة أشهر، يمكن افتراض أن العوامل المحددة هي خلل في الأجهزة المناعية والحساسية الخاصة للعمليات الأيضية التي تحدث في ظل عدم كفاية تمايز أنسجة الكبد.

ومن الضروري أيضًا أن نأخذ في الاعتبار حقيقة أنه في سن تصل إلى عام واحد، يشهد الطفل نموًا سريعًا بشكل خاص وزيادة في كتلة الكبد، مما يحدد بدوره شدة العمليات الأيضية، وبالتالي زيادة ضعفها.

من العوامل التي تؤثر سلبًا على مسار التهاب الكبد الفيروسي ارتفاع معدل العدوى لدى المُمْرِض. تجدر الإشارة إلى أن جميع الأطفال الذين توفوا بسبب نخر الكبد الحاد شُخِّصوا بالتهاب الكبد الوبائي ب أو التهاب الكبد الوبائي ب و د؛ وقد أُصيبوا بالبلازما الوريدية أو عمليات نقل الدم، وأحيانًا عدة مرات، أي أن العدوى كانت شديدة.

للوهلة الأولى، يبدو غياب المستضد السطحي لالتهاب الكبد الخبيث (HBsAg) في مصل دم الأطفال المصابين بالتهاب الكبد الخبيث أمرًا متناقضًا. من بين 36 مريضًا مصابين بنخر كبدي حاد فُحصوا لدينا، وُجد المستضد السطحي لالتهاب الكبد الوبائي (HBsAg) لدى 9 أطفال. علاوة على ذلك، لم يُحدد المستضد لدى هؤلاء المرضى إلا في الأيام الأولى من المرض؛ وفي دراسات لاحقة خلال فترتي ما قبل الغيبوبة والغيبوبة، لم يُحدد المستضد بعد ذلك. يمكن تفسير هذه البيانات بالتدمير الكامل لنسيج الكبد، الذي يُعدّ ركيزة مورفولوجية لتكاثر الفيروس.

على ما يبدو، في التهاب الكبد الخاطف، بسبب ضعف تخليق HBsAg في الخلايا الكبدية المتضررة بشدة وعدم كفاية إمداده إلى الدم، بدلاً من وجود فائض من المستضد (كما يحدث في الأشكال الخفيفة والمتوسطة)، هناك فائض من الأجسام المضادة المقابلة (anti-HBe؛ وanti-HBs وanti-HBV).

وهكذا، أتاحت لنا دراساتنا تعميق فهمنا للآلية المناعية المسببة لالتهاب الكبد الفيروسي. وإلى حد ما، سمحت لنا هذه الدراسات بافتراض أن الهجوم المناعي المفرط على الكبد المصاب يلعب دورًا في تطور الشكل الخبيث من المرض. كما أن هناك أسسًا لاعتبار تفاعل الفيروس ومركباته مع الأجسام المضادة عاملًا حاسمًا في تطور نخر الكبد الشامل. وفي الآلية الدقيقة لتفاعل الفيروس مع خلايا الكبد، تلعب عمليات بيروكسيد الدهون النشطة ونشاط هيدروليزات الليزوزومات الدور الرئيسي.

يمكن أن تكون الفرضية التي نقترحها بمثابة أساس لبناء العلاج الممرض للأشكال الشديدة من التهاب الكبد الفيروسي وتصبح نقطة انطلاق لمزيد من الدراسة المتعمقة لعلم الأمراض المرضي.

كيف يتطور التهاب الكبد الخبيث؟

دور الفيروسات الكبدية

لا يزال التساؤل حول مسببات الأشكال الخبيثة من المرض غامضًا وغير مفهوم جيدًا. أولًا، ليس من السهل الإجابة على سؤال: ما هو أساس التفكك الهائل وغير المنضبط لنسيج الكبد؟ ما هو دور الفيروسات وعوامل العدوان المناعي الذاتي فيه؟ ما هي الآليات المحفزة للانحلال الخلوي والانحلال الذاتي.

حاولنا الإجابة على هذه الأسئلة بناءً على دراسة شاملة لاستمرار الفيروسات الكبدية، ودراسة بيروكسيد الدهون، ونشاط هيدروليزات الليزوزوم، وتثبيت الأجسام المضادة والأجسام المضادة الذاتية المحددة على أنسجة الكبد.

في عزلات فيروس التهاب الكبد "ب" المأخوذة من مرضى التهاب الكبد "ب" الخاطف، تُكتشف طفرات متعددة وفريدة في منطقتي ما قبل النواة والنواة من الجين "ج"، وكذلك في جين البوليميراز، بشكل أكثر تواترًا مقارنةً بالمرضى المصابين بالمتغير الحميد من المرض. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ، مع ارتفاع وتيرة التهاب الكبد "ب" الخاطف، خلل في تركيب منطقة ما قبل 82 الكاملة في جينوم فيروس التهاب الكبد "ب".

هناك أدلة تشير إلى الكشف السائد عن سلالة HBVe-minus الطافرة في المرضى المصابين بالتهاب الكبد الوبائي B.

عند ظهور شكل خبيث في التهاب الكبد الفيروسي الحاد، بالإضافة إلى السلالات الطافرة من مسببات الأمراض، تُعطى أهمية كبيرة للعدوى المختلطة. على سبيل المثال، يمكن أن تؤدي العدوى المشتركة بفيروسي التهاب الكبد B وD، وكذلك العدوى الإضافية بفيروس التهاب الكبد D في حالة الحمل المزمن لفيروس التهاب الكبد B أو التهاب الكبد B المزمن، إلى ظهور أشكال خاطفة من التهاب الكبد.

وكما أظهرت الدراسات، ففي حالة الإصابة المشتركة بالتهاب الكبد B و D، تم تسجيل شكل خفيف من المرض في 14%، ومتوسط في 18%، وشديد في 30%، وخبيث في 52% من المرضى.

تم إثبات حدوث عدوى إضافية بالتهاب الكبد الوبائي د في الحاملين المزمنين لفيروس التهاب الكبد ب في شكل خاطف في 42٪ من الملاحظات.

وفقًا للرأي العام لأطباء الكبد، يتطور التهاب الكبد الخاطف بشكل رئيسي مع التهاب الكبد B و D، ولكن هناك تقارير معزولة عن حدوث شكل خبيث مع التهاب الكبد C. ومع ذلك، في كثير من الأحيان، يتم اكتشاف جينوم فيروس التهاب الكبد C في وقت واحد مع فيروس التهاب الكبد B في التهاب الكبد الخاطف.

يمكن أن يتطور التهاب الكبد المعوي من النوع A و E في شكل خاطف نسبيًا في حالات نادرة.

يرتبط فيروس التهاب الكبد الوبائي E بارتفاع معدل الإصابة بالتهاب الكبد الوبائي الحاد لدى النساء الحوامل في المناطق الموبوءة بالتهاب الكبد الوبائي E، حيث يصل إلى 20-40%.

يعد التهاب الكبد الوبائي أ الأكثر خطورة بالنسبة لكبار السن من حيث إمكانية تطوره إلى شكل خبيث.

تُعد آلية تطور نخر الكبد الحاد أو شبه الحاد، الضخم أو شبه الضخم، من أكثر الآليات تعقيدًا وأقلها دراسةً في مجال أمراض الكبد. يربط معظم أطباء الكبد المعاصرين حدوث نخر الكبد الضخم بمتلازمة التحلل الخلوي، والتي تُفهم عادةً على أنها مجموعة من التغيرات في خلايا الكبد، تعكس اضطرابات نسيجية وكيميائية حيوية وخلطية في الكبد، تنشأ استجابةً لتلف خلايا الكبد بفعل عوامل عدوانية (وخاصةً فيروسات الكبد).

تحاول هذه المقالة تقديم مسببات مرض نخر الكبد استنادًا إلى دراسة بيروكسيد الدهون ودور البروتينات الليزوزومية والحالة المناعية والعمليات المناعية الذاتية.

متلازمة بيروكسيد الدهون والتحلل الخلوي

ومن المعروف أن العلامة الأولية والأولى لمختلف أضرار الخلايا هي التغيرات في أغشية الخلايا، ومن بين أسباب هذه الاضطرابات، يعد بيروكسيد الدهون أحد الأسباب الأولى.

يحدث البيروكسيد في أي خلية وفي مختلف تراكيب الأغشية. تتخذ هذه العملية طابعًا تسلسليًا ذا جذور حرة في الحالات المرضية. أما في الظروف الفسيولوجية، فلا يحدث هذا، نظرًا لوجود نظام متكامل ينظم البيروكسيد. عادةً ما يُنظم المستوى المنخفض الثابت للعملية الذاتية بشكل أساسي بواسطة مضادات الأكسدة النسيجية (التوكوفيرول، الجلوكوكورتيكويدات، إلخ)، ووجود إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيديز، الذي يُحلل هيدروبيروكسيدات الدهون دون تكوين جذور حرة، بالإضافة إلى بنية خلوية منظمة بدقة. ومع ذلك، في مختلف الحالات المرضية، عندما يتناقص التأثير الكابح لمضادات الأكسدة أو يتغير التنظيم الهيكلي للخلية، يمكن أن تتسارع البيروكسيد بشكل حاد، مكتسبةً طبيعة "متفجرة" وخطيرة.

لدراسة بيروكسيد الدهون، استُخدمت طريقة حركية لقياس الكيمياء الضوئية لمصل الدم، أي التلألؤ فائق الضعف الذي بدأته أيونات الحديد ثنائية التكافؤ. ووفقًا ليو. أ. فلاديميروف وآخرون (1969)، فإن هذا التلألؤ ناتج عن إعادة تركيب جذور البيروكسيد، لذا فإن شدته تميز معدل بيروكسيد الدهون. كما تم تقدير نشاط الأخير من خلال كمية المنتج النهائي المتكون - مالونديالدهيد (MDA). تمت دراسة طيف الدهون في مصل الدم باستخدام كروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة على هلام ثابت معدل بواسطة يو. أ. بيريشكوف وآخرون (1966)؛ يو. إي. فيلتشيف وآخرون (1974). تسمح هذه التقنية بتحديد الدهون الفوسفورية والكوليسترول الحر وأحادي وثنائي وثلاثي الجليسريد وإسترات الكوليسترول بالإضافة إلى الأحماض الدهنية غير المشبعة. من خلال عملية جمع بسيطة، من الممكن حساب مستوى الكوليسترول الكلي والدهون الكلية، وكذلك استنباط معامل استرة الكوليسترول.

تبيّن أنه في المرحلة الحادة من التهاب الكبد الفيروسي، يرتفع عدد مؤشرات بيروكسيد الدهون المرتفعة بشكل ملحوظ في مصل الدم بشكل حاد، ويزداد التوهج الفائق الضعف في مصل الدم. وتعتمد درجة التعبير عن الاضطرابات المكتشفة بشكل مباشر على شدة المرض.

كما لوحظت معدلات عالية من بيروكسيد الدهون أثناء تطور ضمور الكبد، في فترة الانخفاض الحاد في حجم الكبد. أثناء تطور الغيبوبة الكبدية، تظهر هذه المعدلات لدى بعض المرضى ميلًا إلى الانخفاض. في الوقت نفسه، خلال فترة الغيبوبة الكبدية العميقة، انخفضت شدة التألق الكيميائي بشكل حاد (بمقدار 3 مرات مقارنة بتلك الموجودة في مرحلة ما قبل الغيبوبة)، وزاد محتوى MDA، بعد بعض الانخفاض، مرة أخرى، مقتربًا من القيم الملاحظة في الأشكال الشديدة، في بداية تطور نخر الكبد. ويبدو أن هذه التحولات في المرحلة النهائية من نخر الكبد مرتبطة بالتفكك الكامل وتدمير أنسجة هذا العضو. يتم تعزيز عمليات بيروكسيد الدهون في التهاب الكبد الفيروسي على خلفية التغيرات الكبيرة في طيف الدهون في مصل الدم. في الفترة الحادة، في جميع أشكال المرض، يزداد محتوى الدهون الثلاثية، والفوسفوليبيدات، والأحماض الدهنية غير المشبعة، والبروتينات الدهنية بيتا، والكوليسترول الحر مع انخفاض متزامن في معامل استرة الكوليسترول.

تعتمد شدة هذه الاضطرابات، بالإضافة إلى مؤشرات البيروكسيد، بشكل مباشر على شدة المرض. إذا كان محتوى الدهون الثلاثية، والفوسفوليبيدات، والأحادي والثنائي الجلسريد، والكوليسترول الحر، والدهون الكلية في الشكل الخفيف يزيد بنسبة 44-62%، فإنه في الشكلين المتوسط والشديد يزيد بنسبة 70-135% مقارنةً بالمستوى الطبيعي. ويزداد محتوى PEFA بشكل ملحوظ. في الشكل الخفيف، تتجاوز كميتها المستوى الطبيعي بمقدار 2.8 مرة، وفي الشكل الشديد - بمقدار 4.3 مرة. وهناك اعتماد آخر يميز ديناميكيات إسترات الكوليسترول؛ ففي الشكل الخفيف يكون محتواها ضمن النطاق الطبيعي، وفي الشكل الشديد - أقل من المستوى الطبيعي بنسبة 40.2%. ولا يرتبط مستوى الكوليسترول الكلي بشدة المرض. في جميع أشكال المرض، يرتفع مستوى الكوليسترول بنسبة تتراوح بين 16% و21%، ويعود ذلك أساسًا إلى زيادة نسبة الكوليسترول الحر، حيث يرتفع محتواه في الشكل الخفيف بمقدار 1.6 مرة، وفي الشكل الحاد بمقدار 2.2 مرة عن المعدل الطبيعي. كلما زادت حدة المرض، انخفض معامل استرة الكوليسترول.

مع تطور نخر الكبد الضخم، ينخفض محتوى بيتا ليبوبروتينات، وإسترات الكوليسترول، والدهون الثلاثية بشكل حاد مع انخفاض معتدل في نفس الوقت في أجزاء الدهون الأخرى، باستثناء الفسفوليبيدات وPEFA، التي يزداد محتواها بشكل أكبر مع تطور غيبوبة الكبد.

عند مقارنة مؤشرات بيروكسيد الدهون مع طيف الدهون في مصل الدم في ديناميكيات المرض، يُلاحظ وجود ارتباط مباشر بين شدة بيروكسيد الدهون، من ناحية، ومحتوى NEFA، والأحادي والثنائي الجليسريد، والفوسفوليبيدات، والدهون الثلاثية، من ناحية أخرى، ثم تكون مؤشرات هذه الكسور الدهنية أعلى، وكلما كانت شدة تألق مصل الدم أكثر كثافة وكلما ارتفع محتوى MDA.

ويدرج العديد من المؤلفين أيضًا نقص الأكسجين ضمن العوامل التي تعزز عمليات بيروكسيد الدهون.

أثناء نقص الأكسجين، يحدث خلل جزئي في بنية الغشاء، ويتراكم الحديد المخفض، ويتم إنشاء الظروف لزيادة بيروكسيد الدهون.

أظهرت الدراسات وجود نقص في الأكسجين لدى مرضى التهاب الكبد الفيروسي. لم تُحدد طبيعة نقص الأكسجين بشكل نهائي. يُفترض حدوث نقص أكسجين دائري مصحوب باضطراب في الدورة الدموية في الكبد ونقص في الأكسجين في الأنسجة نتيجةً لانخفاض نشاط عمليات الأكسدة والاختزال. وقد أثبت إم. في. ميلك وجود علاقة مباشرة بين درجة التسمم وشدة نقص الأكسجين.

إن ظاهرة نقص الأكسجين وتراكم الحديد والأحماض الدهنية غير المشبعة والتغيرات الواضحة في طيف الدهون تخلق الظروف اللازمة لزيادة أكسدة الدهون في التهاب الكبد الفيروسي.

لا تقل أهميةً عن ذلك في تعزيز بيروكسيد الدهون اضطراباتُ أنظمة مضادات الأكسدة، وهي مُثبطات العملية. في ظل الظروف الفسيولوجية، تُخفِّض مضادات الأكسدة شدة بيروكسيد الدهون. يربط بعض الباحثين خصائص مضادات الأكسدة بمواد معينة، مثل التوكوفيرول والهرمونات الستيرويدية. بينما يعتقد آخرون أن خصائص مضادات الأكسدة متأصلة في مجموع مكونات الدهون، وأن تأثيرها المتبادل يؤدي إلى تغيير في خصائص مضادات الأكسدة.

لقد ثبت أن المواد الغنية بمجموعات السلفهيدريل (SH) يمكنها تحييد الآثار الضارة لنواتج أكسدة الدهون. ومع ذلك، لا يمكن لهذه الآلية في تحييد البيروكسيدات السامة أن تحدث في التهاب الكبد الفيروسي، لأن محتوى مجموعات السلفهيدريل في هذا المرض ينخفض انخفاضًا حادًا. يُلاحظ انخفاض حاد في مستويات مجموعات السلفهيدريل في مصل الدم في حالات نخر الكبد الشديد المؤدي إلى الوفاة. وبالتالي، فإن زيادة أكسدة الدهون وتراكم البيروكسيدات السامة، التي تُسبب تلفًا في أغشية الخلايا في التهاب الكبد الفيروسي، ترتبط بانخفاض نشاط أنظمة مضادات الأكسدة.

وهكذا، سمحت الدراسات التي أُجريت بتحديد اضطرابات ملحوظة في استقلاب الدهون لدى مرضى التهاب الكبد الفيروسي، والتي تتمثل في زيادة محتوى الأحماض الدهنية غير المشبعة، وأحادي وثنائي وثلاثي الجليسريد، والكوليسترول الحر في مصل الدم، بالإضافة إلى زيادة عمليات أكسدة الدهون. تتناسب هذه الاضطرابات طرديًا مع شدة العملية المرضية في الكبد. ويُفترض أنه نتيجةً لاختراق الفيروس للخلايا الظهارية للكبد وتفاعله اللاحق مع ركائز الخلية، تحدث تفاعلات جذرية متسلسلة، تُطلق عملية أكسدة الدهون، وهي أهم مكونات أغشية الخلايا. تُسبب مجموعات الهيدروكسيل المتكونة في هذه الحالة ظهور "ثغرات" في الحاجز الكاره للماء للغشاء البيولوجي. أولًا، تزداد نفاذية الأغشية لأيونات الهيدروجين والبوتاسيوم والصوديوم والكالسيوم. تفقد الخلايا المواد الفعالة بيولوجيًا، بما في ذلك الإنزيمات. وتنخفض القدرة البيولوجية للخلايا الكبدية. يتم تنشيط البروتينات الليزوزومية، والتي يمكن أن تصبح المرحلة النهائية لموت أنسجة الكبد.

إنزيمات التحلل البروتيني الليزوزومية ومتلازمة التحلل الذاتي

تحتوي الليزوزومات على أكثر من 60 إنزيمًا مائيًا (بما في ذلك الكاثيبسينات أ، ب، د، ج)، قادرة على تحليل المركبات النشطة بيولوجيًا من جميع الفئات الرئيسية، وبالتالي التسبب في موت الخلايا. مع ذلك، فإن الفكرة السائدة اليوم هي أن الليزوزومات بمثابة "كيس" يحتوي على كل ما هو ضروري لحياة الخلية.

يلعب التحلل البروتيني داخل الخلايا دورًا هامًا في التفاعلات المناعية، وتخليق وتفكيك المواد الفعالة فسيولوجيًا. على سبيل المثال، ثبت أن هيدروليزات الأحماض تشارك في تكوين أشكال متماثلة لبعض الإنزيمات، بالإضافة إلى مواد هرمونية ذات طبيعة بروتينية (مثل الثيروكسين، الأنسولين، إلخ). يمكن وصف التفاعلات التي تحدث في الليزوزومات في ظل الظروف الفسيولوجية بأنها تحلل ذاتي محدود، وهو جزء لا يتجزأ من عملية تجديد الخلايا المستمرة. وقد تم الحصول على بيانات كثيرة حول دور الليزوزومات والإنزيمات الليزوزومية في تسريع عمليات تقشير وتحلل الخلايا غير المناسبة وظيفيًا. تُستخدم الطاقة والمواد البلاستيكية المنبعثة في هذه العملية في بناء هياكل خلوية جديدة. وهكذا، تُمهد الليزوزومات الطريق للتجدد داخل الخلايا، مُحررةً الخلية من نواتج التحلل. يُعد العزل الهيكلي للهيدروليزات الحمضية داخل الليزوزومات ذا أهمية بيولوجية كبيرة، لأنه يوفر حماية فسيولوجية للبروتينات داخل الخلايا من التأثير التدميري لإنزيماتها الخاصة. يُوفر وجود مثبطات التحلل البروتيني في الخلية حمايةً إضافية. حاليًا، تُعرف مثبطات الكاثيبسينات B وC وD وغيرها من الإنزيمات التحللية البروتينية.

يمكن أن يلعب الرقم الهيدروجيني للبيئة وتركيز أيونات الكالسيوم والصوديوم دورًا رئيسيًا. يتم تنشيط هيدروليزات الليزوزومات بسهولة خاصة عندما يتحول الرقم الهيدروجيني إلى الجانب الحمضي، لأنه في البيئة الحمضية لا يتم تنشيط الهيدروليزات فحسب، بل يعزز هذا أيضًا تمسخ ركائز البروتين، مما يسهل تحللها بواسطة إنزيمات الليزوزومات. حالة الأغشية الليزوزومية مهمة بشكل خاص لتنشيط هيدروليزات الليزوزومات. مع زيادة نفاذية الأخيرة أو في حالة تمزقها، يمكن أن يكون الاتصال بين الإنزيمات والركائز سهلاً للغاية. في هذه الحالة، يمكن أن تنتشر الهيدروليزات الحمضية في السيتوبلازم وتسبب التحلل المائي للخلايا. يمكن افتراض أن ظروفًا مماثلة تنشأ في التهاب الكبد الفيروسي، وخاصة في الحالات المصحوبة بنخر كبدي شديد.

كشفت الدراسات التي أُجريت عن تحولات بالغة الأهمية في نظام النشاط البروتيني والمضاد للبروتين في مصل الدم لدى الأطفال المصابين بالتهاب الكبد الفيروسي. ويكمن جوهر هذه التحولات في أنه خلال الفترة الحادة من المرض، تزداد بانتظام نشاط إنزيم الريبونوكلياز الحمضي، وأمينوببتيداز الليوسين، والكاثيبسين د، وسي، وبدرجة أقل، الكاثيبسين ب. وفي الوقت نفسه، يُظهر نشاط مثبط هذه الإنزيم، ألفا-2 ماكروغلوبولين، ميلًا واضحًا للانخفاض.

تكون هذه التغيرات الملحوظة أكثر وضوحًا في الحالات الشديدة من المرض مقارنةً بالحالات الخفيفة. مع انخفاض الأعراض السريرية للمرض واستعادة القدرة الوظيفية للكبد، ينخفض نشاط إنزيمات الليزوزومات، بينما يزداد نشاط ألفا-2-ماكروغلوبولين، مقتربًا من القيم الطبيعية خلال فترة النقاهة، ولكن فقط في الحالات الخفيفة من المرض.

يشير ازدياد نشاط إنزيمات الليزوزوم إلى زيادة حادة في نفاذية أغشية الليزوزوم - أي "تخزين" الإنزيمات المحللة للبروتين. تُهيأ الظروف المناسبة للتأثير التدميري للإنزيمات على أنسجة الكبد المصابة بالفيروس. ومع ذلك، في الحالات التي تحدث دون نخر شديد، يكون التأثير التدميري لهيدروليزات الليزوزوم محدودًا بالتنظيم الهيكلي للخلية، ويبدو أن غياب الظروف البيئية المثلى (الرقم الهيدروجيني، تركيز البوتاسيوم، الكالسيوم، الصوديوم، إلخ)، بالإضافة إلى التأثير الكبحي للأنظمة المثبطة.

في حالات النخر الضخم وشبه الضخم الناتج عن عمليات ضمورية عميقة في أنسجة الكبد، ينخفض تخليق مثبط البروتيناز الليزوزومي، ألفا2-ماكروغلوبولين، بشكل حاد، ويُلاحظ تحول في الرقم الهيدروجيني (pH) إلى الجانب الحمضي. وتُهيأ الظروف المثلى لتنشيط وإطلاق هيدروليزات الحمض من الفجوات الليزوزومية. وقد تكون المرحلة النهائية من عملها هي التحلل الذاتي لأنسجة الكبد.

في المراحل المبكرة من النخر الحيوي، في فترة "الخلية الحية" - "الخلية الميتة"، تزداد عمليات التحلل الذاتي نتيجةً لزيادة قابلية البروتينات للهجوم بواسطة الإنزيمات، ونتيجةً لزيادة نشاط الإنزيمات المحللة للبروتين. مع تعمق النخر الحيوي (خاصةً في فترة "الخلية الميتة" - "الخلية الميتة")، ينخفض نشاط الإنزيمات المحللة للبروتين نتيجةً لتفككها الذاتي، بالإضافة إلى انخفاض حاد في قدرة البروتينات على التأثير على البروتينات، حيث يحدث تخثر البروتين، ويمكن أن تتشكل مركبات مستقرة ضعيفة الذوبان. من الواضح، في التهاب الكبد الفيروسي، وجود تفاعلات معقدة بين عمليات النخر الحيوي والتخثر والتحلل البروتيني. يبدو أن النخر الحيوي والتحلل البروتيني في الخلايا يتطوران في وقت واحد، ويعززان بعضهما البعض. في هذه الحالة، قد تُغيّر الإنزيمات البروتينية الحالة الفيزيائية والكيميائية للهياكل الخلوية، مُسبّبةً انحلالها، وهذا بدوره يُساهم في زيادة التحلل البروتيني. وهكذا، تنشأ حلقة مفرغة، فتُصبح الخلية الكبدية ضحيةً لأنظمتها البروتينية الخاصة.

وتترتب على تحليل نتائج تحديد نشاط البروتينات الشبيهة بالتربسين في الدم استنتاجات مهمة،

في التهاب الكبد الفيروسي، خلال المرحلة الحادة من المرض، يكون نشاط البروتينات الشبيهة بالتربسين أقل من المعدل الطبيعي، ولا يُحدد إطلاقًا في الحالات الشديدة. ويُعزى انخفاض نشاط البروتينات الشبيهة بالتربسين إلى زيادة حادة في محتوى مثبطها في مصل الدم - وهو 1-أنتيتريبسين، الذي يتجاوز نشاطه في الحالات الخفيفة المعدل الطبيعي بمقدار 0.5-2 مرة، وفي الحالات الشديدة بمقدار 2-3 مرات.

مع انحسار المظاهر السريرية لالتهاب الكبد الفيروسي وعودة نتائج اختبارات وظائف الكبد إلى طبيعتها، ينخفض نشاط مثبطات البروتيناز الشبيهة بالتربسين، بينما يزداد نشاط إنزيمات التحلل البروتيني في المصل، مقتربًا من المعدل الطبيعي. يعود نشاط البروتيناز الشبيهة بالتربسين إلى طبيعته تمامًا بحلول اليوم الخامس عشر إلى العشرين من المرض، بغض النظر عن شدته، بينما يعود نشاط مثبطاتها إلى طبيعته في اليوم الخامس والعشرين إلى الثلاثين من المرض، وفي الحالات الخفيفة فقط.

عند المرضى المصابين بالتهاب الكبد الخاطف في فترة ما قبل الغيبوبة وخاصة الغيبوبة، يبدأ نشاط البروتينات الشبيهة بالتربسين في الزيادة بشكل حاد، في حين ينخفض نشاط المثبط بسرعة.

نميل إلى اعتبار زيادة نشاط ألفا-أنتيتريبسين في المسار الإيجابي لالتهاب الكبد الفيروسي بمثابة رد فعل وقائي يهدف إلى قمع نشاط البروتينات الشبيهة بالتريبسين - التربسين، الكاليكرين، البلازمين، إلخ. ويتأكد هذا الموقف من خلال انخفاض مستويات نشاط البروتينات في المصل في الأشكال الخفيفة والمتوسطة والشديدة غير المصحوبة بنخر الكبد.

يُلاحظ وضع مختلف لدى المرضى الذين يعانون من نخر كبدي حاد، وتطور غيبوبة كبدية، ثم الوفاة. في هذه الحالات، يصاحب الانخفاض الحاد في نشاط المثبط زيادة حادة مماثلة في نشاط بروتينازات شبيهة بالتربسين في الدم، مما يخلق ظروفًا مثالية لتأثيرها المرضي. من المعروف أن زيادة نشاط بروتينازات شبيهة بالتربسين تؤدي إلى زيادة تكوين أسلافها - المواد النشطة بيولوجيًا كينين (براديكينين، كاليدين)، والتي تزيد بشكل حاد من نفاذية جدار الأوعية الدموية، وتخفض ضغط الدم، وتدر البول، وتسبب الألم والربو وخفقان القلب. هناك كل الأسباب للاعتقاد بأن كينينات التي تنشطها الإنزيمات المحللة للبروتين في الدم تلعب دورًا مهمًا في التسبب في غيبوبة الكبد، وخاصة في نشوء متلازمة النزف في التهاب الكبد الفيروسي. وبالتالي، نتيجة لزيادة نفاذية أغشية الليزوزوم في الفترة الحادة من التهاب الكبد الفيروسي، فإن نشاط البروتينات الحمضية في الأنسجة - RNase - يزداد بشكل حاد في مصل الدم. أمينوببتيداز الليوسين (LAP)، كاتيبسين B و C. في حالة المسار المواتي لالتهاب الكبد الفيروسي، فإن التأثير المدمر للبروتينات يقتصر على التنظيم الهيكلي المحفوظ للخلايا الكبدية، والإنتاج الكافي من 1-أنتيتريبسين و α2-ماكروغلوبولين، وربما غياب الظروف البيئية المثلى (الرقم الهيدروجيني، تركيز الأيونات، وما إلى ذلك).

في الشكل الخبيث، ونتيجةً لعمليات تدميرية عميقة في أنسجة الكبد، واختلال تنظيم البنى تحت الخلوية، وانخفاض حاد في محتوى مثبطات التحلل البروتيني، تُهيأ الظروف المثلى لإطلاق هيدروليزات حمضية من فجوات الليزوزومات وتأثيرها المدمر على ركائز البروتين داخل خلايا الكبد. يُسهّل ذلك إلى حد ما تحول الرقم الهيدروجيني إلى الجانب الحمضي، وتراكم أيونات الصوديوم والكالسيوم في خلايا الكبد. المرحلة الأخيرة من عمل هيدروليزات الليزوزومات لدى مرضى التهاب الكبد الخاطف هي التحلل الذاتي لأنسجة الكبد مع تحلل بروتيناتها إلى مواد أبسط - الأحماض الأمينية والببتيدات. يتجلى ذلك سريريًا من خلال انخفاض حجم الكبد وكتلة أنسجة الكبد، وزيادة سريعة في أعراض التسمم، وتطور غيبوبة كبدية. يشير الانخفاض في نشاط الإنزيمات الليزوزومية إلى الصفر بعد انخفاض حاد في حجم الكبد خلال فترة الغيبوبة الكبدية العميقة إلى التدمير الكامل للجهاز الليزوزومي للخلايا الكبدية مع توقف نشاطه الوظيفي لاحقًا.

يبدو أن هذه هي الأهمية المرضية الرئيسية للهيدرولازات الليزوزومية في التهاب الكبد الفيروسي، المصحوب بنخر كبدي ضخم أو دون الضخم.

دور المناعة الخلوية في التسبب في نخر الكبد الضخم

من المعروف أن الاستجابات المناعية الخلوية ذات أهمية بالغة في تحديد مسار التهاب الكبد الفيروسي. وقد أُشير إلى أنه نتيجةً لتلف خلايا الكبد بالفيروس وإعادة تنظيمها لتخليق البروتينات الفيروسية، تحدث تفاعلات مناعية ذاتية ضد خلايا الكبد، وتتطور العملية المرضية على شكل فرط حساسية متأخر، مع غلبة التفاعلات المناعية الذاتية الخلوية. يكمن جوهر هذه الأخيرة في أنه نتيجةً لتفاعل الفيروس مع خلايا الكبد، تظهر مستضدات مُحفَّزة بالفيروس على سطحها؛ وتقوم الخلايا التائية التي تتعرف على هذه المُحددات الجديدة بتدمير خلايا الكبد المُصابة. يُطلق الفيروس من الخلايا، ويصيب بدوره خلايا كبدية أخرى. ونتيجةً لذلك، تتحرر خلايا الكبد من الفيروس على حساب موتها. بالإضافة إلى ذلك، ونتيجةً لتحفيز الخلايا التائية بواسطة خلايا الكبد المُتضررة، يحدث تنشيط للخلايا البائية، التي تتفاعل مع مستضدات سطح خلايا الكبد، بما في ذلك البروتين الدهني الخاص بالكبد. يحدث تخليق أجسام مضادة لهذا البروتين الدهني الكبير، الذي يُعتبر مكونًا طبيعيًا لأغشية خلايا الكبد السليمة. تصل هذه الأجسام المضادة إلى الكبد، وترتبط بسطح خلايا الكبد. وبما أن الآلية الأكثر احتمالًا المؤدية إلى النخر هي ارتباط المتمم، يُفترض أيضًا تنشيط خلايا K. ووفقًا لهذه المفاهيم، فإن العملية المرضية في الأشكال الحادة من التهاب الكبد الفيروسي لا تُعزى إلى تكاثر الفيروس وتأثيره السام للخلايا بقدر ما تُعزى إلى تفاعل الخلايا المناعية مع المُحددات المستضدية.

درس إتش إم فيكسلر وآخرون الوظيفة السامة للخلايا الليمفاوية على نموذج لخلايا الكبد المتجددة من عينة مزروعة من أنسجة الكبد المأخوذة من مرضى التهاب الكبد الوبائي ب (1973). كشفت الدراسات عن تأثير سام واضح للخلايا الليمفاوية على خلايا الكبد لدى 55% من مرضى التهاب الكبد الفيروسي الحاد و67% من مرضى تليف الكبد. بالإضافة إلى ذلك، حفّز مصل الدم الغني بـ HBsAg ومستحضر HBsAg النقي تكاثر الخلايا في مزارع أنسجة الكبد المأخوذة من الخزعة والقنوات الصفراوية.

بناءً على نتائج هذه الدراسات، بدأ أخصائيو أمراض الكبد يعتقدون أن العامل الأهم، إن لم يكن الحاسم، في تطور نخر الكبد الشامل هو نشاط الخلايا المناعية ذات الكفاءة العالية تجاه المحددات المستضدية المناعية للفيروس. وبالتالي، يمكن اعتبار التهاب الكبد الفيروسي، بما في ذلك أشكاله الحادة، مرضًا مناعيًا ناتجًا عن تفاعل الخلايا المناعية. يُفترض أنه في مرضى نخر الكبد الشامل، تسود جزيئات الفيروس النشطة والمكتملة النمو بشكل خاص في خلايا الكبد. ووفقًا لهذا الرأي، فإن الآلية الرئيسية لتطور نخر الكبد هي الانحلال الخلوي المناعي، مما يؤدي إلى موت كتلة أنسجة الكبد. ونظرًا لوجود علامات تحسس تجاه بروتين دهني خاص بالكبد لدى معظم مرضى التهاب الكبد، فقد أصبحت آلية التحسس تجاه مستضد غشاء خلايا الكبد تُعتبر العملية المناعية الذاتية الرئيسية الشائعة في جميع أنواع المرض، وعلى الأرجح أنها تُسبب تلفًا كبديًا طويل الأمد.

ومع ذلك، ورغم هذه البيانات، يتوخى العديد من أطباء الكبد الحذر في تفسير النتائج المُحصل عليها فيما يتعلق بالسمية الخلوية. والحقيقة هي أن ظاهرة سمية الخلايا الليمفاوية عملية واسعة الانتشار عالميًا، ولا ينبغي بالضرورة اعتبارها الرابط الرئيسي في التسبب بالمرض. ومن الضروري أيضًا مراعاة أنه في المرضى المتوفين المصابين بنخر كبدي هائل خاطف، لا يمكن الكشف عن تسلل لمفاوي هائل أثناء تشريح الجثة والفحص المورفولوجي؛ وفي الوقت نفسه، تُكشف حقول متصلة من ظهارة الكبد النخرية دون امتصاص أو عدوانية لمفاوية وحيدة.

أظهرت نتائج الدراسة أنه في الفترة الحادة من التهاب الكبد الفيروسي ب، يُكتشف كلٌّ من مستضد السطح HBs ومستضد E، المرتبطين بالغشاء الداخلي للفيروس، في الدم. يكون دوران مستضد E قصير الأجل (خلال الأسبوعين الأولين من المرض)، وتظهر لاحقًا أجسام مضادة - مضادة لـ HBE. بشكل عام، تم اكتشاف مكونات النظام الإلكتروني، أي HBeAg ومضاد HBe، لدى 33.3% من المفحوصين. وتبين أن دوران مستضد HBsAg في الدم أطول (بمتوسط 31 يومًا)؛ في الوقت نفسه، كانت عيارات مستضد HBsAg أعلى لدى المرضى المصابين بشكل معتدل منها لدى المرضى المصابين بشكل خفيف. ولم يتم اكتشاف أجسام مضادة لـ HBsAg. في المتغير الخبيث من التهاب الكبد، أظهرت غالبية الذين تم فحصهم للنظام E في بداية المرض ظهوره في الدم جنبًا إلى جنب مع HBeAg و HBsAg، ولكن مع تطور الغيبوبة والغيبوبة، لم تعد مستضدات الفيروس تُكتشف في الدم. على خلفية تداول المكونات الفيروسية، تُلاحظ تغييرات في النسب الكمية للمجموعات الفرعية من الخلايا الليمفاوية في ديناميكيات التهاب الكبد B. وبالتالي، في العقدين الأول والثاني من المرض، أي في ذروة المرض، ينخفض مستوى E-POC في جميع أشكال المرض بشكل كبير من حيث النسبة المئوية والقيمة المطلقة. في العقد الرابع، مع الأشكال الخفيفة والمتوسطة، تزداد كمية E-POC إلى قيمة طبيعية، مع الشكل الحاد من المرض، لم يتم تطبيع محتوى E-POC في هذه الفترة بعد، حيث بلغ 47.5 ± 6.2٪ (1354.9 ± 175.3 خلية / مم ³ ). يزداد محتوى الخلايا البائية بشكل موثوق في ذروة التهاب الكبد فقط مع الشكل الخفيف ويتقلب ضمن النطاق الطبيعي مع الأشكال المتوسطة والشديدة. بحلول فترة النقاهة المبكرة لدى المرضى المصابين بالشكل الحاد، يزداد محتوى الخلايا البائية إلى 525.4 ± 98.9 خلية / مم 3 ^مقابل 383.9 + 33.2 خلية / مم 3 ^في ذروة المرض (p < 0.05 جم). بشكل عام، اتسمت ديناميكيات محتوى الخلايا البائية بتقلبات طفيفة خلال المسار الدوري للمرض، مقارنةً بالديناميكيات لدى الأطفال الأصحاء. يتجاوز محتوى الخلايا الليمفاوية التي لا تحتوي على مستقبلات للخلايا التائية والبائية (الخلايا الفارغة) في ذروة التهاب الكبد المعدل الطبيعي بأكثر من مرتين في جميع أشكال المرض. في فترة النقاهة المبكرة، يظل مستوى الخلايا الفارغة مرتفعًا بشكل ملحوظ في الأشكال الخفيفة والشديدة من المرض.

لا يعتمد محتوى الخلايا اللمفاوية التائية، التي تلعب دورًا تنظيميًا في العلاقة بين الخلايا التائية والبائية (الخلايا TM وTG)، إلا قليلاً على شدة المرض. ومن السمات المميزة انخفاض عدد الخلايا TM في الحالات الخفيفة والمتوسطة بمعدل 1.5 مرة عن المعدل الطبيعي، ليصل إلى 22.7% + 3.1% (المستوى الطبيعي 36.8±1.2%). وتبقى نسب الخلايا TG ثابتة خلال فترة المرض: حيث يبلغ مستواها في ذروة المرض 10.8±1.8% (المستوى الطبيعي 10.7±0.8%).

تظل استجابة الخلايا الليمفاوية لمحفز الانقسام الفتيلي العالمي PHA في المرضى الذين يعانون من المسار الدوري الحاد لالتهاب الكبد B قريبة من الطبيعي؛ ويبلغ عدد الخلايا الليمفاوية التائية الناضجة في ذروة المرض 57.2 ± 3.6٪ مع معيار 62.0 ± 2٪.

تزداد استجابة الخلايا التائية النوعية للتحفيز باستخدام المستضد السطحي لالتهاب الكبد الوبائي ب مع التعافي: حيث تزداد نسبة نتائج اختبار RTML الإيجابية من 42% في الأسبوعين الأولين من المرض إلى 60% في الأسبوع الرابع. يبلغ متوسط مؤشر الهجرة 0.75±0.05 (الطبيعي 0.99+0.03). ونتيجة لذلك، يُكتشف تحسس نوعي لمستضد سطح التهاب الكبد الوبائي ب لدى 86% من المرضى. خلال فحص المتابعة في الفترة من الشهر الثالث إلى التاسع بعد الإصابة الحادة بالتهاب الكبد الوبائي ب، يستمر تثبيط هجرة الكريات البيضاء أثناء التحفيز المختبري باستخدام المستضد السطحي لالتهاب الكبد الوبائي ب لدى نصف المتعافين.

بالمقارنة مع الأشكال الحميدة من المرض، تتميز ردود فعل المناعة الخلوية والخلطية لدى المرضى في الأشكال الخبيثة بعدد من السمات المميزة. وهكذا، يتميز محتوى خلايا E-POC، المنخفض نسبيًا في مرحلة ما قبل الغيبوبة، بانخفاض مطرد، ويكون أقل بنحو مرتين من المعدل الطبيعي خلال فترة الغيبوبة، بينما يكون عدد الخلايا البائية أعلى بمرتين من المعدل الطبيعي. يتغير المحتوى الكمي للفئات الفرعية من خلايا E-POC النشطة وخلايا E-POC المستقرة قليلاً، سواءً في ديناميكيات المرض أو مقارنةً بعددها لدى المرضى الأصحاء. وبالتوازي مع انخفاض عدد الخلايا التائية، يزداد عدد الخلايا الفارغة ثلاثة أضعاف عن المعدل الطبيعي. في التهاب الكبد الخبيث، خلال فترة تطور نخر الكبد الضخم وخاصة الغيبوبة الكبدية، هناك عجز كامل للخلايا الليمفاوية للخضوع للتحول الانفجاري تحت تأثير فيتوهيماجلوتينين، والسموم العنقودية الذهبية، وHBsAg من نقصها الوظيفي، يمكن الاستنتاج أنه في التهاب الكبد الفيروسي، وخاصة في الشكل الخبيث، هناك ضرر جسيم للخلايا الليمفاوية.

تشير البيانات المعروضة إلى اضطرابات كبيرة في الرابط الخلوي للمناعة لدى مرضى التهاب الكبد الفيروسي، مصحوبة بنخر كبدي حاد. لا تزال طبيعة الاضطرابات المكتشفة غير واضحة. قد تشير إلى وجود خلل في الرابط الخلوي للمناعة لدى مرضى الأشكال الخبيثة من التهاب الكبد الفيروسي، ولكن من المرجح أن تحدث هذه التغييرات نتيجة تلف الخلايا المناعية في الدم المحيطي بواسطة المستقلبات السامة. في هذا الصدد، يُطرح السؤال: كيف يمكن للخلايا الليمفاوية المتغيرة تنكسيًا ذات الأغشية المتغيرة مرضيًا، غير القادرة على التحول والهجرة الانفجارية، مع هذا الانخفاض الكمي الحاد فيها، أن يكون لها تأثير مدمر على أنسجة الكبد، حتى نخرها وانحلالها الكامل؟ ولهذا السبب فإن فرضية العدوان المناعي الذاتي بمشاركة الخلايا المناعية تتطلب دراسة متعمقة.

دور الأجسام المضادة الذاتية في التسبب في نخر الكبد في التهاب الكبد الفيروسي

تستند الأفكار الحديثة حول الطبيعة المناعية الذاتية لتلف الكبد إلى كثرة اكتشاف الأجسام المضادة للأعضاء في التهاب الكبد الفيروسي. ويعتقد العديد من الباحثين أن الأجسام المضادة الذاتية تُكتشف بشكل أكثر شيوعًا في الحالات الشديدة من المرض.

ومع ذلك، فإن الكشف البسيط عن الأجسام المضادة للأعضاء المنتشرة في الدم لا يحدد بعد دورها الحقيقي في التسبب في المرض. والأكثر وعدًا في هذا الصدد هي طرق دراسة التغيرات المناعية الشكلية مباشرة في أنسجة الكبد. في أحد الأعمال الأولى حول الدراسة المناعية الكيميائية لأنسجة الكبد في التهاب الكبد، تم استخدام الأجسام المضادة الموسومة بأصباغ فلورية ضد الجلوبيولين البشري Y. وقد تبين أنه في التهاب الكبد الفيروسي الحاد، توجد الخلايا التي تحتوي على الجلوبيولين Y باستمرار في أنسجة الكبد، وتقع بشكل رئيسي في المسالك البوابية والجيوب الأنفية داخل الفصيصات. وفقًا لـ F. Paronetto (1970)، فإن الخلايا التي تصنع الجلوبيولين Y ليست مرتبطة بالفيروس؛ يرتبط عددها بدرجة تدمير أنسجة الكبد. وقد تم تأكيد نتائج هذه الدراسات بشكل رئيسي من خلال أعمال السنوات الأخيرة، حيث تم استخدام مصل أحادي التكافؤ موسوم يحتوي على أجسام مضادة ضد IgA و IgG و IgM.

لتحديد دور العدوان الذاتي في تطور نخر الكبد الشامل لدى الأطفال، أُجريت دراسات نسيجية كيميائية ومناعية فلورية لأنسجة الكبد لدى 12 طفلاً توفوا بغيبوبة كبدية (أُصيب 8 منهم بنخر كبدي شامل، واثنان بنخر شبه شامل، واثنان بالتهاب الكبد الصفراوي النشط ذو الخلايا العملاقة شبه الحاد). بالإضافة إلى الطرق المتعارف عليها للدراسات المورفولوجية والنسيجية الكيميائية، استُخدمت نسخة مباشرة من طريقة كونز.

دُرست عوامل المناعة الخلطية (الغلوبولينات المناعية والأجسام المضادة الذاتية) لدى 153 مريضًا مصابًا بالتهاب الكبد الفيروسي. وُجدت أعراض حادة لدى 12 مريضًا، ومتوسطة لدى 48 مريضًا، وخفيفة لدى 80 مريضًا؛ بينما عانى 13 طفلًا من التهاب الكبد الفيروسي الكامن أو عديم اليرقان.

تم تحديد الأجسام المضادة المنتشرة للأعضاء بشكل متكرر في سياق المرض. دُرست مستويات IgA وIgM في المصل نفسه.

تم تحديد الأجسام المضادة العضوية للكبد والعضلات الملساء للأمعاء في تفاعل PGA، ووفقًا لبويدن، تم تحديد محتوى الغلوبولينات المناعية بطريقة الانتشار الشعاعي البسيط في الأجار. أُجريت المعالجة الإحصائية للنتائج باستخدام نظام متعدد القنوات للتفاعلات المصلية المفردة والمتعددة، مع مراعاة النتائج السلبية.

تعتمد طريقة المعالجة الإحصائية التي استخدمناها على التوزيع الطبيعي اللوغاريتمي لعيارات الأجسام المضادة؛ حيث تُوزّع الأعداد الترتيبية للتخفيفات في سلسلة من أنابيب الاختبار وفقًا للقانون الطبيعي. أُجري حساب المتوسط على السلسلة بعد تحديد موقع أنبوب الاختبار مع تقييم التفاعل 2+ في كل صف، مع مراعاة النتائج السلبية، مما أدى إلى إشراك المادة بأكملها في المعالجة.

تم حساب موثوقية الفرق بين ارتفاع مستويات الأجسام المضادة في مجموعات مختلفة من المرضى باستخدام معيار الطالب. وتم تحديد الارتباط بين مستويات الأجسام المضادة للأنسجة ومحتوى الغلوبولينات المناعية في المصل باستخدام برنامج حاسوبي قياسي.

أظهرت نتائج الدراسات أنه في الأفراد الأصحاء، نادرًا ما تُكتشف أجسام مضادة للأعضاء بمعيار 1:16 فأكثر؛ حيث وُجدت أجسام مضادة لأنسجة الكبد لدى شخصين من أصل 20 مريضًا، وأجسام مضادة لأنسجة الكلى لدى شخصين، وأجسام مضادة للعضلات الملساء المعوية لدى شخص واحد. من بين مرضى التهاب الكبد الفيروسي، وُجدت أجسام مضادة لأنسجة الكبد بمعيار تشخيصي (1:16) فأكثر لدى 101 مريض (66%) من أصل 153 مريضًا، وأجسام مضادة لأنسجة الكلى لدى 13 مريضًا (21.7%) من أصل 60 مريضًا، وأجسام مضادة للعضلات الملساء المعوية لدى 39 مريضًا (26.4%) من أصل 144 مريضًا. وُجدت أجسام مضادة لأنسجة الكبد لدى المرضى المصابين بأشكال متوسطة وخفيفة من المرض بنفس الوتيرة تقريبًا (في 36 مريضًا من أصل 48 و52 مريضًا من أصل 80 على التوالي)، وبنسبة أقل بكثير لدى المرضى المصابين بأشكال حادة (في 4 مرضى من أصل 12).

في الدورة الدورية لالتهاب الكبد الفيروسي، شهد منحنى عيارات الأجسام المضادة للكبد في الحالات الخفيفة والمتوسطة من المرض ارتفاعًا ملحوظًا خلال فترة تراجع المظاهر السريرية والكيميائية الحيوية للمرض. وكرر منحنى عيارات الأجسام المضادة للعضلات الملساء المنحنى السابق، ولكن بمستوى أقل. يوضح الشكل أنه مع ازدياد شدة المرض، تنخفض عيارات الأجسام المضادة للأعضاء بشكل ملحوظ، وكانت أقل عيارات للأجسام المضادة في الحالات الشديدة من التهاب الكبد الفيروسي. أما في المرضى المصابين بالشكل الخبيث، فكانت عيارات الأجسام المضادة لأنسجة الكبد منخفضة بشكل خاص، ولم تُكتشف الأجسام المضادة الذاتية خلال فترة الغيبوبة الكبدية العميقة.

وقد تم الحصول على النتائج التالية خلال دراسة متزامنة لمستوى الغلوبولينات المناعية في مصل الدم.

في الحالات الشديدة من المرض، وفي ذروة الأعراض السريرية، لوحظت زيادة معتدلة (1.5-1.8 مرة مقارنةً بالمعدل الطبيعي) في تركيز الغلوبولينات المناعية من جميع الفئات، حيث تراوحت نسبة الغلوبولين المناعي M بين 1.72±0.15 غ/ل و13.87±0.77 غ/ل، والغلوبولين المناعي A بين 1.35±0.12 غ/ل. في فترة النقاهة المبكرة، كان انخفاض مستوى الغلوبولين المناعي M ذا دلالة إحصائية. بينما ظل التركيز المرتفع للغلوبولين المناعي A والغلوبولين المناعي G كما هو.

وفي المرضى المصابين بالشكل الخبيث، خلال فترة الغيبوبة الكبدية العميقة، كان محتوى الغلوبولين المناعي يميل إلى الانخفاض وبلغ متوسطه 1.58 مقابل 2.25 غم/ل في فترة ما قبل الغيبوبة.

وقد أتاحت نتائج تحليل الارتباط بين عيارات الأجسام المضادة للكبد والغلوبولينات المناعية إثبات وجود ارتباط مرتفع بين الأجسام المضادة للكبد وIgM (معاملات الارتباط 0.9 و 0.8).

بما أن الأجسام المضادة الذاتية (الأجسام المضادة للأنسجة، والأجسام المضادة لمكونات الخلايا، وعامل الروماتويد، وغيرها) تُكتشف في التهاب الكبد الفيروسي، فإن إجمالي الغلوبولينات المناعية قد يشمل أيضًا أجسامًا مضادة لأنسجة وخلايا الجسم المُضيف. ومن المعروف أيضًا أنه في التهاب الكبد الفيروسي الحاد، تكون الأجسام المضادة للعضلات الملساء المُتكونة هي أجسام مضادة من النوع IgM، لذا من المُحتمل أن يُعزى انخفاض مستوى IgM لدى مرضى التهاب الكبد الوبائي ب إلى انخفاض محتوى الأجسام المضادة للأعضاء في مصل الدم. أما في المرضى المصابين بالشكل الخبيث، والذين لم تُكتشف لديهم الأجسام المضادة الذاتية أو كانت مستوياتها منخفضة، فقد انخفض محتواها مع حدوث غيبوبة كبدية عميقة.

وهكذا، تؤكد بيانات البحث احتمالية حدوث تفاعلات مناعية ذاتية في التهاب الكبد الفيروسي لدى الأطفال. ويتأكد دور الأجسام المضادة الذاتية في التسبب بنخر الكبد بشكل غير مباشر من خلال انخفاض مستوى الأجسام المضادة الذاتية المنتشرة في الحالات الأكثر شدة من المرض، وخاصةً لدى المرضى المصابين بالأشكال الخبيثة. ويبدو أن عمق تلف الكبد في التهاب الكبد الفيروسي يرتبط بدرجة تثبيت الأجسام المضادة على العضو. وقد يعكس ارتفاع مستوى الأجسام المضادة للكبد والعضلات الملساء في الحالات الخفيفة من التهاب الكبد الفيروسي انخفاض درجة تثبيتها.

تشير الدراسات التي أُجريت باستخدام طريقة الأجسام المضادة الفلورية أيضًا إلى تورط الكبد في العملية المناعية المرضية في التهاب الكبد الفيروسي. وُجد الغلوبولين المناعي - وهو محتوى خلوي - في أنسجة الكبد والطحال والعقد اللمفاوية لدى جميع المرضى الذين توفوا بسبب نخر الكبد الضخم وشبه الضخم. وتمركزت هذه الخلايا بشكل فردي وفي مجموعات حول الخلايا الكبدية المتبقية، وكذلك في المناطق المركزية والوسيطة الخالية من خلايا الكبد. ومن السمات المميزة أن الخلايا التي تحتوي على IgA وIgG وIgM كانت متساوية العدد تقريبًا. كما رُصدت مجموعات من الخلايا الكبدية المضيئة التي تحتوي على الغلوبولين المناعي المثبت على سطحها.

بناءً على بيانات الأدبيات التي تشير إلى أن الكبد في فترة ما بعد الولادة، في الظروف الطبيعية، لا يشارك في عملية التولد المناعي، ولا يحتوي على خلايا بلازمية، ولا يُنتج الغلوبولينات المناعية، يُمكن القول إن الكبد في الحالة الخبيثة يُشارك في العملية المناعية المرضية، وأن التوهج النوعي لمجموعات خلايا الكبد يُعزى، على ما يبدو، إلى تكوين مُركبات المستضد-الجسم المضاد. من المعروف أن المُتممة أو بعض مكوناتها، عند تثبيتها على مُركب المستضد-الجسم المضاد، تُسبب عددًا من العمليات المرضية التي تُساهم في النخر (تخثر الدم داخل الأوعية الدموية، وتجمع كريات الدم البيضاء مع اختلال سلامة أغشيتها، وما يليه من إطلاق إنزيمات التحلل المائي للليزوزومات، وإطلاق الهيستامين، إلخ). ومن المُحتمل أيضًا أن يكون للأجسام المضادة المُثبتة تأثير ضار مباشر على خلايا الكبد.

وهكذا، تشير دراسة شاملة للعمليات المناعية لدى مرضى التهاب الكبد الفيروسي إلى أنه استجابةً للعديد من المستضدات التي تنشأ أثناء التحلل الذاتي، تتراكم الأجسام المضادة للأعضاء، وعلى الأرجح IgM، في مصل دم المرضى. ونظرًا لانخفاض عيار الأجسام المضادة للأعضاء مع ازدياد شدة المرض، ووجود معقدات مستضد-جسم مضاد في أقسام الكبد المعالجة بمصل أحادي التكافؤ مضاد لـ IgM وIgA وIg-fluorescent، يمكن افتراض أن الأجسام المضادة الذاتية تلتصق بأنسجة الكبد في التهاب الكبد الفيروسي. وتكون هذه العملية شديدة بشكل خاص في الحالات الشديدة من المرض. فالأجسام المضادة الذاتية الثابتة قادرة على تعميق العملية المرضية في الكبد. ومن المرجح أن هذا هو المكان الذي يتجلى فيه دور الأجسام المضادة للأعضاء في التسبب في نخر الكبد في التهاب الكبد الفيروسي.

فرضية التسبب في نخر الكبد الضخم في التهاب الكبد الفيروسي

إن نتائج الدراسة الشاملة لعمليات بيروكسيد الدهون، والعلامات، والهيدرولازات الليزوزومية بالاشتراك مع مثبطاتها، والحالة المناعية، والتحولات المناعية الذاتية تسمح لنا بتقديم مسببات نخر الكبد على النحو التالي.

بسبب توجهها نحو الخلايا الظهارية الكبدية، تخترق فيروسات التهاب الكبد الخلايا الكبدية، حيث تتشكل الجذور الحرة نتيجة تفاعلها مع الجزيئات الحيوية (ربما مع مكونات أغشية الشبكة الإندوبلازمية القادرة على المشاركة في عمليات إزالة السموم، بالقياس مع عوامل ضارة أخرى، كما هو موضح في حالة رابع كلوريد الكربون)، والتي تعمل كمحفزات لأكسدة الدهون في أغشية الخلايا. تؤدي الزيادة الحادة في أكسدة الدهون إلى تغيير في التركيب الهيكلي للمكونات الدهنية في الأغشية نتيجة لتكوين مجموعات هيدروبيروكسيد، مما يؤدي إلى ظهور "ثغرات" في الحاجز الكاره للماء للأغشية البيولوجية، وبالتالي زيادة نفاذيتها. ويصبح من الممكن للمواد النشطة بيولوجيًا أن تتحرك على طول تدرج التركيز. بما أن تركيز الإنزيمات داخل الخلايا أعلى بعشرات، بل آلاف المرات، منه في الفضاء خارج الخلوي، فإن نشاط الإنزيمات ذات الوظائف السيتوبلازمية والميتوكوندريا والليزوزومية وغيرها يزداد في مصل الدم، مما يشير بشكل غير مباشر إلى انخفاض تركيزها في البُنى داخل الخلوية، وبالتالي إلى انخفاض في نظام الطاقة الحيوية للتحولات الكيميائية. يؤدي استبدال البوتاسيوم داخل الخلايا بأيونات الصوديوم والكالسيوم إلى زيادة انهيار الفسفرة التأكسدية، ويعزز تطور الحماض داخل الخلايا (تراكم أيونات الهيدروجين).

يؤدي تغير تفاعل البيئة في خلايا الكبد واختلال التنظيم الهيكلي للأغشية تحت الخلوية إلى تنشيط وإطلاق هيدروليزات حمضية (RNAse، DNAse، cathepsins، إلخ) من فجوات الليزوزومات. ويسهل ذلك إلى حد ما انخفاض نشاط مثبطات البروتيناز - ألفا 2-ماكروغلوبولين وألفا 1-أنتيتريبسين. يؤدي عمل الإنزيمات المحللة للبروتين في النهاية إلى تفكك خلايا الكبد مع إطلاق مكونات البروتين. يمكن أن تعمل هذه الإنزيمات كمستضدات ذاتية، وإلى جانب الفيروس الكبدي، تحفز تكوين أجسام مضادة محددة مضادة للكبد قادرة على مهاجمة أنسجة الكبد. يمكن أن تصبح هذه المرحلة النهائية في حدوث تغيرات لا رجعة فيها في أنسجة الكبد. تتطلب مسألة تحسس الخلايا الليمفاوية التائية والبائية ومشاركتها في التسبب في نخر الكبد الضخم دراسة إضافية.

تُحفّز نواتج بيروكسيد الدهون، التي ثَبُتَ الآن قدرتها على التحكم في نفاذية الأغشية الخلوية، العملية المرضية. وقد أظهرت نتائج الأبحاث زيادةً حادةً في عمليات بيروكسيد الدهون منذ الأيام الأولى للإصابة بالتهاب الكبد الفيروسي.

طرح يو. أ. فلاديميروف وأ. أ. أرتشاكوف (1972) فرضيةً حول دور بيروكسيد الدهون وموت الخلايا بشكل عام، وأثبتاها. ووفقًا لهذه الفرضية، في ظل توفر الأكسجين الكافي، فإن أي نوع من تلف الأنسجة في مرحلة ما يتضمن أكسدة جذرية متسلسلة للدهون، مما يُلحق الضرر بالخلية نتيجةً لانتهاك حاد لنفاذية أغشية الخلايا وتعطيل الإنزيمات والعمليات الحيوية. ومن بين عواقب التكوين المفرط لبيروكسيدات الدهون، وفقًا للباحثين، تراكم أيونات الكالسيوم Ca2+ في الخلايا، والانفصال المبكر للفسفرة التأكسدية، وتنشيط هيدروليزات الليزوزومات، والتي قد تكون ذات أهمية كبيرة.

أظهرت الدراسات أنه في التهاب الكبد الفيروسي هناك زيادة حادة في نشاط الهيدروليات الحمضية ويتم ملاحظة حركة طبيعية للكهارل على طول تدرج التركيز.

في الفرضية المقترحة حول آلية نخر الكبد، فإن السبب المباشر لموت خلايا الكبد في المراحل المبكرة من المرض هو تفاعلات الفسفرة التأكسدية المتفككة. تحدث هذه العملية بمشاركة هيدروليزات الليزوزومات، ومن المرجح أن تكون محدودة في المرحلة الأولية مع التحلل الذاتي لخلايا الكبد الفردية وإطلاق معقدات المستضد. ومع ذلك، تكتسب العملية لاحقًا طابعًا انزلاقيًا. هناك عدة أسباب لهذه الآلية في تطور العملية.

أولاً، يتميز بيروكسيد الدهون بطبيعته بتدفق متسلسل، مما يؤدي إلى تراكم كمية كافية من نواتج البيروكسيد السامة في ذروة المرض. تُسبب هذه النواتج بلمرة البروتينات، وتدمر مجموعات السلفهيدريل من الإنزيمات، وتُعطل التنظيم الهيكلي لأغشية الخلايا، مما يؤدي في النهاية إلى فك ارتباط الفسفرة التأكسدية تمامًا. ثانيًا، في ذروة المرض، يُلاحظ نشاط مرتفع بشكل خاص لهيدروليزات الليزوزومات: يُسهّل الخلل الهيكلي الكامل للخلية وانخفاض حاد في نشاط مثبطات التحلل البروتيني عملها المرضي. وأخيرًا، في هذه الفترة، تتراكم مستويات عالية من الأجسام المضادة للكبد في الدم، مما يؤثر على أنسجة الكبد.

يسبق تطور نخر الكبد الحاد إنتاجٌ مكثفٌ للفيروسات، كما يتضح من وجود المستضدين HBsAg وHBeAg في الدم في المراحل المبكرة من تطور الشكل الخبيث من التهاب الكبد. في الوقت نفسه، يتناقص عدد الخلايا الليمفاوية التائية باطراد، مع زيادة واضحة في محتوى الخلايا البائية، ويُلاحظ إطلاق تركيزات عالية من الغلوبولينات المناعية، وخاصةً IgM، في مجرى الدم. تتوافق هذه البيانات تمامًا مع البيانات التي تشير إلى أن العديد من مرضى التهاب الكبد الخبيث B لديهم فائض من الأجسام المضادة لـ HBg-IgM، بينما في المسار الإيجابي للمرض، نادرًا ما يتم اكتشاف الأجسام المضادة لـ HBe في الفترة الحادة.

يصعب تفسير الكشف غير الكافي وقصير الأمد لمستضدات فيروس التهاب الكبد "ب" في الدم في حالات التهاب الكبد الخاطف بالتوقف المفاجئ لإنتاجها؛ إذ يُرجّح أن تكون بكميات كافية، إلا أنها تُحجب في الدم والكبد بسبب زيادة الأجسام المضادة، كما يتضح من اكتشاف معقدات HBsAg-anti-HBs في الدم، وانخفاض عيارات الأجسام المضادة الذاتية الخلطية، وتثبيت الغلوبولينات المناعية على خلايا الكبد لدى المتوفين بنخر كبدي حاد. ويُعتقد أنه نتيجةً للغزو الواسع للعامل المُعدي (عادةً لدى المرضى الذين تلقوا نقل دم ومكوناته)، يحدث رد فعل مناعي قوي من نوع IgM في الجسم، والذي يعتمد بشكل طفيف على تأثير الخلايا التائية، ويؤدي إلى حجب الفيروس في موقعه، وبالتالي إلى موت الخلية المصابة. ونظرًا للغزو الواسع للفيروس، يحدث أيضًا تدمير واسع النطاق للأنسجة الظهارية نتيجةً للآليات الموضحة في الرسم التخطيطي.

انخفاض عدد الخلايا التائية، وخاصة في المرضى في غيبوبة، فضلا عن شلل القدرة الوظيفية للخلايا الليمفاوية (تكوين الوردة في الخبز المحمص RBTL وRTML، ونقص إعادة التوزيع في التنظيمات الفرعية للخلايا الليمفاوية التائية؛ وزيادة نفاذية أغشية الخلايا الليمفاوية تصبح ظواهر ثانوية بسبب التأثير السام للمستقلبات والجذور الأيضية الوسيطة غير المكتملة على الخلايا المناعية.

في الختام، تجدر الإشارة إلى أن الفرضية المذكورة أعلاه حول مسببات الأشكال الحادة من المرض يمكن تطبيقها على حالات التهاب الكبد الفيروسي ذات المسار الإيجابي، مع فارق وحيد يتمثل في اختلاف مستوى جميع روابط التسبب في المرض نوعيًا. فعلى عكس الشكل الخبيث، ذي المسار الإيجابي لالتهاب الكبد الفيروسي، لا تتعزز عمليات أكسدة الدهون بشكل ملحوظ: إذ يؤدي تنشيط هيدروليزات الحمض إلى انحلال ذاتي محدود فقط مع إطلاق ضئيل لمركب المستضد، وبالتالي، دون حدوث عدوان ذاتي كبير. أي أن جميع روابط التسبب في المرض ذات النتيجة الإيجابية تتحقق في إطار التنظيم الهيكلي المحفوظ لنسيج الكبد وكفاية أجهزة الدفاع، وبالتالي لا تتمتع العملية بقوة تدميرية كما هو الحال في التهاب الكبد الخاطف.

أعراض التهاب الكبد الخبيث

تعتمد الأعراض السريرية لالتهاب الكبد الخبيث على مدى انتشار نخر الكبد الجسيم، ومعدل تطوره، ومرحلة العملية المرضية. ومن المعتاد التمييز بين الفترة الأولية للمرض، أو فترة السلائف، ولحظة تطور نخر الكبد الجسيم (الذي يتوافق عادةً مع حالة ما قبل الغيبوبة)، وفترة تراجع وظائف الكبد السريع، والذي يتجلى سريريًا في الغيبوبة الأولى والثانية.

غالبًا ما يبدأ المرض بشكل حاد - ترتفع درجة حرارة الجسم إلى 38-39 درجة مئوية، والخمول، وضعف الحركة، وأحيانًا يظهر النعاس، تليها نوبات من القلق أو الهياج الحركي. يتم التعبير عن اضطرابات عسر الهضم: الغثيان والقيء (غالبًا ما يتكرر)، وأحيانًا الإسهال. ومع ذلك، لا تظهر جميع هذه الأعراض في اليوم الأول من المرض. من بين المرضى الذين لاحظناهم، لوحظت بداية حادة في ما يقرب من 70٪، ولوحظ القيء المتكرر في النصف، والقلق مع نوبات النعاس - في 40٪، والإسهال - في 15٪ من المرضى. في بعض الحالات، في بداية المرض، كانت أعراض التسمم غائبة تمامًا، واعتُبر ظهور المرض ظهور اليرقان. مدة فترة ما قبل اليرقان في الشكل الخبيث قصيرة: تصل إلى 3 أيام - في 50٪، تصل إلى 5 أيام - في 75٪ من المرضى.

مع ظهور اليرقان، تتدهور حالة المرضى بسرعة: تزداد أعراض التسمم، ويكثر القيء، ويصاحبه اختلاط الدم. يصاحب اليرقان متلازمة نزيفية سريعة التطور، ويتقلص حجم الكبد، وتظهر أعراض قصور القلب والأوعية الدموية.

اضطرابات عصبية نفسية. العلامة السريرية الرئيسية والأولى لتطور الشكل الخبيث لدى الأطفال الصغار هي الهياج النفسي الحركي، الذي يتميز بقلق شديد وبكاء غير مبرر وصراخ. تستمر النوبات لساعات وتحدث عادةً ليلاً. يندفع الطفل هنا وهناك، ويطلب أن يُحمل، ويبحث عن ثدي أمه، ويحاول الرضاعة بشراهة، لكنه يرفض الثدي فورًا مع صراخ، ويركل بساقيه، ويدير رأسه. يُرجّح أن يكون سبب هذا الهياج تلفًا في المراكز تحت القشرية، والذي يتجلى في المراحل المبكرة من المرض باختلال تثبيط العقد تحت القشرية والقاعدية. مع تطور فشل الكبد وتفاقمه ونشوء غيبوبة كبدية، تحدث عملية تثبيط، تنتشر إلى العقد تحت القشرية وجذع الدماغ والقشرة المخية.

معدل ظهور الأعراض السريرية في فترات مختلفة من التهاب الكبد الفيروسي الخبيث (%)

الأعراض السريرية	فترة
	بداية المرض	ما قبل الغيبوبة	غيبوبة
الخمول	100	100	100
انخفاض الشهية، anssheksia	42.2	100	100
القيء المتكرر أو المتعدد	44.4	66.6	97.7
القيء مع الدم	17.7	66.6	86.6
قلق	64.4	86.6	95.5
عكس النوم	26.6	42.2	64.4
صرخات	26.6	44.4	66.6
متلازمة التشنج	22,22	53.3	84.6
ارتفاع درجة حرارة الجسم	48.8	31.3	46.6
تسرع القلب	45.4	81.5	85.2
التنفس السام	13 3	55.5	86.6
الطفح الجلدي النزفية	40	62.2	66.6
نسيج عجينة	17.7	33.3	41.5
الانتفاخ	26.6	64.4	91.5
الاستسقاء	-	4.4	8.8
رائحة الكبد	-	28.8	40.0
أعراض نقص تنسج المراق	-	6.8	60.4
انقطاع البول	-	_	31.1
ميلينا	-	-	15.5
الوذمة الرئوية	-	-	13.5

لدى الأطفال الأكبر سنًا والبالغين، تشمل الأعراض التي تشير إلى تلف الجهاز العصبي المركزي عدم الاستقرار العقلي، والانفعال، واضطرابات الزمان والمكان. قد يشكو الأطفال الأكبر سنًا من نوبات من الكآبة، وفقدان الذاكرة، واضطرابات في الكتابة اليدوية. قد يصاحب تفاقم الأعراض المذكورة ذهان حاد وحالة هذيان مصحوبة باضطراب حركي، وهذيان، وهلوسة. في المرحلة الأخيرة من المرض، تُلاحظ حالة من الهياج والتشنجات.

وفقًا لبيانات الأبحاث، تميزت التغيرات في الجهاز العصبي المركزي لدى الأطفال في الأشهر الأولى من الحياة بظهور أعراض مثل القلق والصراخ والنعاس وارتعاش الذقن ونوبات التوتر والارتعاش، وفي الحالات المتقدمة، لوحظ انخفاض في ردود الفعل الوترية وضعف الوعي، وغالبًا ظهور ردود الفعل المرضية المختلفة (الخرطوم، أعراض بابينسكي، ارتعاش القدمين).

الرعشة "الرفرفة" المميزة للشكل الخبيث لدى البالغين، والتي يُنسبها العديد من الباحثين إلى أهمية حاسمة لتشخيص غيبوبة الكبد الوشيكة، لا تُلاحظ لدى الأطفال الصغار. عادةً ما يُعانون من ارتعاشات لا إرادية فوضوية في الأصابع، ونادرًا في اليدين. تظهر العديد من الأعراض المذكورة التي تُشير إلى تلف الجهاز العصبي المركزي حتى قبل بدء حالة ما قبل الغيبوبة، ولكنها غالبًا ما تظهر بشكل كامل في فترة الغيبوبة.

يُعدّ القيء من الأعراض المميزة لالتهاب الكبد الخبيث. إذا حدث القيء في فترة ما قبل اليرقان في الحالات الخفيفة من التهاب الكبد الفيروسي، فإنه يتكرر لدى مرضى الشكل الخبيث طوال فترة المرض. بالإضافة إلى ذلك، يُلاحظ ارتجاع متكرر باستمرار لدى الأطفال الصغار. في بداية المرض، يحدث القيء عادةً بعد الأكل أو الشرب أو تناول الأدوية، ثم يظهر تلقائيًا، وغالبًا ما يكون لونه مثل لون القهوة المطحونة. يُلاحظ وجود دم في القيء فقط لدى مرضى الشكل الخبيث. يشير هذا العرض إلى حدوث اضطرابات شديدة في جهاز تخثر الدم. قد يكون اختلاط الدم في البداية ضئيلًا، ويُلاحظ لون بني داكن فقط في أجزاء فردية من القيء، لذلك لا يُسجّل هذا العرض المهم أحيانًا. مع النزيف المعوي الغزير، والذي يحدث عادةً في ذروة المظاهر السريرية للشكل الخبيث، يزداد لون القيء ويكتسب لونًا بنيًا داكنًا. كما يظهر براز داكن اللون. ومن بين الأطفال الذين قمنا بمراقبتهم، لوحظ التقيؤ المتكرر لدى الجميع، والتقيؤ المصحوب بالدم لدى 77%، والبراز القطراني (البراز الأسود) لدى 15%.

بالإضافة إلى ذلك، تم ملاحظة نزيف الأنف، ونزيف بسيط، وحتى كدمات على جلد الرقبة والجذع، ونادراً على الأطراف.

قد يُلاحظ نزيف في الغشاء المخاطي للبلعوم الفموي ونزيف رحمي. تعتمد متلازمة النزف على اضطراب حاد في تخليق عوامل تخثر الدم في الكبد، وتلف سمي للأوعية الدموية. وتُعطى أهمية كبيرة لاعتلال تخثر الدم الاستهلاكي (تخثر الدم داخل الأوعية الدموية)، والذي يحدث على خلفية زيادة نشاط عوامل التخثر. يُعتقد أن عملية اعتلال التخثر تحدث بشكل رئيسي بسبب إفراز الثرومبوبلاستين من خلايا الكبد الميتة، وربما بسبب تأثير الفيروس على الخلايا البطانية والصفائح الدموية.

يمكن اعتبار متلازمة النزف علامة نموذجية للشكل الخبيث من التهاب الكبد B. ووفقًا لبيانات البحث، كانت الطفح الجلدي النزفي على الجلد والأغشية المخاطية المرئية موجودة في 66.6٪ من المرضى، وخلال الفحص المورفولوجي، تم الكشف عن نزيف في الأعضاء الداخلية في جميع الحالات بنتيجة قانونية: في كثير من الأحيان - تحت غشاء الجنب، في التامور، مادة الدماغ، الرئتين، الكبد، المعدة والأمعاء، أقل في كثير من الأحيان - في الكلى والطحال والغدة الزعترية، وأحيانًا في الغدد الكظرية والبنكرياس وعضلة القلب والمساريقا.

يمكن أيضًا اعتبار رائحة الكبد (رائحة خوخية) علامةً مميزةً للشكل الخبيث من المرض. عادةً ما تشبه رائحة الكبد الطازج النيء. يُكتشف هذا المرض بشكل أفضل من خلال أنفاس المريض، ولكن رائحة البول والقيء والملابس المتسخة تتشابه تقريبًا. يُعتقد أن هذه العلامة ناتجة عن اضطراب في استقلاب الميثيونين، مما يؤدي إلى تراكم ميثيل ميركابتان في الدم، مُنتجًا رائحةً مميزة. يشير ظهور هذه الرائحة دائمًا تقريبًا إلى تلف شديد في الكبد، ولكنها لا تحدث في جميع حالات التهاب الكبد الخبيث. يُلاحظ هذا العرض لدى ثلث المرضى فقط.

عادةً ما تحدث الحمى في المرحلة النهائية من الأشكال الخبيثة، ولكنها تظهر أحيانًا في لحظة انخفاض حاد في حجم الكبد، مما يسمح لنا بالتفكير في العلاقة بين ارتفاع درجة حرارة الجسم وتفكك أنسجة الكبد. في المرضى المصابين بالشكل الخبيث من المرض الذين راقبناهم، لوحظت الحمى في 46.6% من الحالات. وصلت درجة حرارة الجسم إلى 40 درجة مئوية فأكثر. في المرحلة النهائية، كانت الحمى مستمرة ولم تستجب للأدوية الخافضة للحرارة. يمكن اعتبار ارتفاع الحرارة لدى هؤلاء المرضى نتيجة لضرر بالغ في منطقة الدماغ البيني مع انتهاك وظيفة مركز تنظيم الحرارة.

قد يظهر المرض لدى بعض المرضى في درجة حرارة الجسم الطبيعية. أحيانًا، يرتبط ظهور الحمى بظهور أمراض أخرى متزامنة، مثل أمراض الجهاز التنفسي الحادة، والالتهاب الرئوي، وغيرها.

بطبيعتها، لا تتميز الحمى الخبيثة بأعراض محددة. غالبًا ما ترتفع درجة حرارة الجسم تدريجيًا أو تدريجيًا. وهناك حالات ترتفع فيها بسرعة إلى مستويات عالية.

يمكن أن تُعزى متلازمة الألم إلى العلامات المبكرة لتطور شكل خبيث من المرض. عادةً ما يشكو البالغون من ألم خفيف ومؤلم في المراق الأيمن. أحيانًا تحدث آلام حادة، تشبه في بعض الحالات نوبة حصوة المرارة أو التهاب الزائدة الدودية الحاد. يُشير ظهور الألم لدى الأطفال الصغار بشكل رئيسي إلى القلق الحاد والصراخ المتكرر، وعند محاولة جس الكبد، يحدث اضطراب حركي ويزداد الصراخ حدة.

من المرجح أن يكون سبب الألم نخرًا وتحللًا ذاتيًا في أنسجة الكبد. ويبدو أن تلف القنوات الصفراوية والمحفظة والبنكرياس أقل أهمية.

يعد الانخفاض الحاد في حجم الكبد أحد أكثر العلامات المميزة للشكل الخبيث النامي. في المرضى المتوفين، يتم الكشف عن انخفاض في كتلة العضو بمقدار 1.5-2 أو حتى 3 مرات. من المهم الانتباه إلى معدل انخفاض حجم الكبد وقوامه. في المراحل المبكرة من المرض، لا يزال الكبد متضخمًا عادةً، لكن قوامه يصبح أقل كثافة، حتى عجينيًا. ثم يبدأ انخفاض سريع في الكبد، ويعكس معدله ديناميكيات تطور نخر هائل في أنسجة الكبد، وتحلله وانحلاله الذاتي. في حالات الشكل الخبيث الحاد، ينخفض حجم الكبد عادةً بسرعة كبيرة، حرفيًا في غضون 12-24 ساعة، مع مسار رعدي أجوف للمرض - تدريجيًا، على شكل نوبات، مع كل انخفاض لاحق في العضو مصحوبًا بزيادة في أعراض التسمم. في بعض الأحيان، مع المسار الحاد للمرض، لا يكون انخفاض حجم الكبد بهذه السرعة - في غضون 2-3 أيام؛ في بعض الحالات، مع مسار سريع للغاية، لا يمكن اكتشاف هذه العملية، لأن حجم الكبد يكون صغيرًا عند الدخول إلى المستشفى (يتم جس حافته عند القوس الضلعي ويكون قوامه عجينيًا). عادةً ما يُلاحظ انخفاض في حجم الكبد أيضًا في حالات الغيبوبة الكبدية في التهاب الكبد المزمن. يجب مراعاة هذا الظرف عند تشخيص الأشكال الخبيثة.

اليرقان، عند حدوث الشكل الخبيث من المرض، يزداد بسرعة ويصل إلى أقصى تعبير له في فترة الغيبوبة. ومع ذلك، تحدث الأشكال الخبيثة أيضًا مع يرقان ضعيف نسبيًا. يحدث هذا عادةً مع مسار خاطف للمرض، عندما يحدث نخر هائل في الفترة الأولية جدًا، أي الفترة التي تسبق اليرقان، ولكن يحدث أحيانًا يرقان ضعيف في المسار شبه الحاد للأشكال الخبيثة. صحيح أن اليرقان يكون واضحًا لدى هؤلاء المرضى في بداية المرض، ثم قبل بدء الغيبوبة، يبدأ في الانخفاض وقد يكون ضعيفًا بالفعل في فترة الغيبوبة. في حالات نادرة، مع الأشكال الخبيثة، قد يُلاحظ أيضًا تكرار اليرقان.

عند تقييم اليرقان كمؤشر على شدته، من الضروري التأكيد على أن متوسط محتوى البيليروبين في الدم لدى الأطفال في السنة الأولى من العمر المصابين بالأشكال الخبيثة أقل بكثير منه لدى الأطفال الأكبر سنًا المصابين بأشكال مماثلة من المرض. وبالتالي، ووفقًا لبياناتنا، تراوح هذا المؤشر لدى الأطفال الصغار في ذروة الشكل الخبيث بين 137 و222 ميكرومول/لتر، بينما تجاوز 250 ميكرومول/لتر لدى الأطفال الأكبر سنًا المصابين بالأشكال نفسها.

تُلاحظ تغيرات في الجهاز القلبي الوعائي لدى جميع مرضى الشكل الخبيث من المرض. تتميز هذه التغيرات عادةً بظهور تسرع القلب وانخفاض ضغط الدم - أقل شيوعًا انقباضيًا، وأكثر شيوعًا انبساطيًا. في فترة الغيبوبة، قد يكون هناك انخفاض في النشاط القلبي الوعائي بسبب نوع من الانهيار. في ذروة المظاهر السريرية، يُلاحظ أحيانًا انتهاك لإيقاع النبض على شكل انقباضة خارجية مصحوبة بتسرع القلب. يُعتقد أن الظهور المبكر للنغمة الثانية بسبب تسارع إفراغ القلب ("طرقة نقار الخشب") هو سمة مميزة للأشكال الخبيثة. تحدث هذه الظاهرة نتيجة لانتهاكات جسيمة لعملية الانقباض في عضلة القلب.

ومع تقدم الشكل الخبيث في مرحلته النهائية، فإن التغيرات في الجهاز القلبي الوعائي تكون مصحوبة في كثير من الأحيان بأعراض قصور القلب والرئة، كما يتضح من زيادة الشحوب، والزرقة، والوذمة الرئوية.

يمكن تفسير التغيرات في الجهاز القلبي الوعائي لدى المرضى المصابين بالأشكال الخبيثة، من ناحية، من خلال التأثيرات خارج القلب بسبب تلف الجهاز العصبي المركزي (الدماغ المتوسط والنخاع المستطيل)، وكذلك الجهاز العصبي اللاإرادي؛ ومن ناحية أخرى، من خلال تطور ما يسمى متلازمة الكبد القلبية في فشل الكبد بسبب الاضطرابات الأيضية في عضلة القلب (فشل القلب الديناميكي للطاقة الناجم عن اضطرابات التمثيل الغذائي لـ ATP).

ومع ذلك، وبغض النظر عن آلية الضرر الذي يلحق بالجهاز القلبي الوعائي، فمن المهم عمليًا معرفة أن ظهور عدم انتظام دقات القلب في التهاب الكبد الفيروسي يعد علامة غير مواتية من الناحية التشخيصية.

تتجلى التغيرات الكهربية للقلب في الشكل الخبيث في تسطيح وتقلص الموجة T، وإطالة فترة QT، وغالبًا في انخفاض فترة ST.

تتميز التغيرات المرضية في القلب بتوسع تجاويفه والعمليات الضمورية الكبيرة في عضلة القلب.

تشمل تغيرات الجهاز التنفسي لدى مرضى الشكل الخبيث ضيق التنفس (التنفس الصاخب السام)؛ ومع تفاقم حالة الغيبوبة، يصبح التنفس متقطعًا، كما هو الحال في متلازمة كوسماول أو متلازمة تشاين-ستوكس. في المرحلة النهائية، قد يصبح التنفس أبطأ بكثير. تظهر الوذمة الرئوية وتتطور بسرعة. في مثل هؤلاء المرضى، تُسمع أصوات خرخرة رطبة بأحجام مختلفة، ويخرج سائل رغوي من الفم والأنف، مصحوبًا أحيانًا بمزيج من الدم (الوذمة الرئوية النزفية).

بالنسبة للتشخيص، من المهم بشكل خاص أن تظهر التغيرات في الجهاز التنفسي لدى المرضى المصابين بالشكل الخبيث في شكل ضيق التنفس السام غالبًا في المراحل الأولى من نخر الكبد.

تُلاحظ تغيرات في الكلى لدى جميع مرضى النوع الخبيث. تنخفض كمية البول اليومية المُفرَزة بشكل ملحوظ في المراحل المبكرة من المرض، وهو أمر ذو أهمية تشخيصية. في بعض الأحيان، مع تقدم المرض، قد يحدث انقطاع البول. في هذه الحالات، عادةً ما يكون تشخيص المرض سيئًا. في المقابل، تُعتبر زيادة إدرار البول، وخاصة كثرة التبول، علامة تشخيصية إيجابية، وهي نوع من الأزمات، يبدأ بعدها التعافي التدريجي.

إلى جانب انخفاض إدرار البول، يُلاحظ في الشكل الخبيث زيادة معتدلة في محتوى النيتروجين المتبقي مع انخفاض متزامن في محتوى الإينولين والكرياتينين، وتفاقم نقص صوديوم الدم ونقص بوتاسيوم الدم، وانخفاض في تدفق البلازما الكلوية، وخاصةً الترشيح الكبيبي. يمكن تفسير هذه التغيرات على أنها متلازمة كبدية كلوية. يُعطى التنظيم الهرموني، وخاصةً نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون، أهمية كبيرة في اختلال الحالة الوظيفية للكلى. ووفقًا لبيانات الأبحاث، يعاني مرضى الشكل الخبيث من اختلال حاد في تخليق بعض الهرمونات وتحللها وتعطيلها.

في قشرة الغدة الكظرية، لوحظ تركيز واضح للكورتيكويدات الأولية المعدنية مع علامات فرط الألدوستيرونية. يؤدي تراكم الألدوستيرون في الدم إلى احتباس الصوديوم والبوتاسيوم، مما يؤدي إلى زيادة إعادة امتصاص الماء في الكلى، مما يؤدي إلى احتباسه في الجسم. سريريًا، يتجلى ذلك في تصلب الأنسجة وحتى الاستسقاء. ومع ذلك، لاحظنا متلازمة الاستسقاء الوذمي حصريًا في المسار شبه الحاد للشكل الخبيث. في الحالات ذات المسار الحاد للمرض، كان الخلل الكلوي واضحًا أيضًا، ولكن لم تحدث متلازمة الاستسقاء الوذمي.

يجب افتراض أن اختلال وظائف الكلى لدى مرضى الأورام الخبيثة ناتج عن عوامل عديدة. من بينها، تلعب التغيرات المورفولوجية في النسيج الكلوي دورًا هامًا، والتي يبدو أنها ناجمة عن تفاعلات مناعية مرضية يسببها الفيروس نفسه، بالإضافة إلى التأثير السام للعديد من نواتج اختلال التمثيل الغذائي. كما تُعدّ الاضطرابات الوظيفية (خاصةً خارج الكلى) المرتبطة بتراكم الألدوستيرون وهرمون الغدة النخامية المضاد لإدرار البول في الدم عوامل مهمة. ويلعب الحماض الأيضي واضطرابات توازن الماء والكهارل، بالإضافة إلى نقص بروتين الدم المتسارع، دورًا هامًا.

لذلك، لدى مرضى الشكل الخبيث، تكون الأعراض السريرية الأكثر ثباتًا هي الهياج النفسي الحركي، والتقيؤ المتكرر المصحوب بالدم، وتسرع القلب، ورائحة النفس الكريهة، وانتفاخ البطن، ومتلازمة النزف الشديد، وارتفاع درجة حرارة الجسم، وقلة إدرار البول. تجدر الإشارة إلى أن أعراضًا مثل القيء الشبيه بمسحوق القهوة، وانقلاب النوم، ومتلازمة التشنج، وفرط الحرارة، وتسرع القلب، ورائحة النفس الكريهة، ورائحة الكبد الكريهة، وانكماش الكبد، لا تُلاحظ إلا في الأشكال الخبيثة من المرض. بعد هذه الأعراض أو بالتزامن معها، يحدث تشوش في الوعي مصحوبًا بصورة سريرية مميزة لغيبوبة كبدية.

تشخيص التهاب الكبد الخبيث

للتشخيص المبكر للشكل الخبيث، فإن معدل تطور اليرقان ومستوى البيليروبين في مصل الدم مهمان. في الشكل الخبيث، يزداد محتوى البيليروبين في الدم بسرعة كبيرة ويصل إلى أقصى قيمه بالفعل في اليوم الثالث إلى الخامس من ظهور اليرقان. ومن الأهمية بمكان الزيادة السريعة في مستوى البيليروبين غير المقترن في مصل الدم. ونتيجة لذلك، تقترب نسبة كمية البيليروبين الحر إلى محتوى الجزء المقترن من الواحد، وأحيانًا تكون أكبر من واحد، بينما في المرضى الذين يعانون من شكل حاد دون تطور نخر كبدي هائل، يكون هذا المؤشر دائمًا أقل من واحد. ومع ذلك، فإن قيمته لها أهمية تنبؤية فقط في حالات ارتفاع محتوى البيليروبين الكلي في مصل الدم؛ في هذه الحالة، من الضروري مراعاة شدة الصورة السريرية.

يتميز الشكل الخبيث أيضًا بتفكك البيليروبين عن الإنزيم - فمع ارتفاع نسبة البيليروبين في مصل الدم، يُلاحظ انخفاض في نشاط الإنزيمات السيتوبلازمية والميتوكوندريا والليزوزومية وغيرها. ترتبط هذه العملية بتفكك نسيج الكبد، وبالتالي، من خلال تحديد نشاط الإنزيمات ذات المواقع الفرعية المختلفة، يُمكن تحديد ليس فقط موقع الضرر الأولي في بنية الخلايا الكبدية، بل أيضًا المرحلة التي تصبح فيها اضطرابات وظائف الخلايا غير قابلة للإصلاح.

وفقًا لبيانات البحث، يكون نشاط جميع الإنزيمات السيتوبلازمية والميتوكوندريا والليزوزومية في أعلى مستوياته عند بداية الشكل الخبيث من المرض، ثم ينخفض بسرعة مع ازدياد أعراض التسمم وانكماش الكبد. في الوقت نفسه، تختلف ديناميكيات انخفاض النشاط بشكل كبير في مجموعات الإنزيمات التي تعكس حالة مختلف البنى تحت الخلوية. يكمن جوهر هذا الاختلاف في أن نشاط الإنزيمات الليزوزومية ينخفض بسرعة خاصة مع انكماش الكبد ولا يتحدد على الإطلاق أثناء الغيبوبة الكبدية العميقة، بينما ينخفض نشاط الإنزيمات الميتوكوندريا والليزوزومية بشكل أبطأ، وحتى قبل الوفاة مباشرة، يتم تحديد زيادة نشاط هذه الإنزيمات في مصل الدم. تسمح لنا بياناتنا بالاعتقاد بأن موت الخلايا الكبدية في الأشكال الخبيثة يحدث بسبب استنفاد أنظمة إنزيمات الليزوزوم، حيث تصبح أنظمة إنزيمات الميتوكوندريا لاحقًا غير منظمة تمامًا، وتظل القدرة الوظيفية للمصفوفة السيتوبلازمية محفوظة لأطول فترة.

مؤشرات مخطط الدهون مفيدة للغاية أيضًا. لدى المرضى المصابين بالشكل الخبيث، ينخفض محتوى البروتينات الدهنية بيتا، والدهون الثلاثية، والكوليسترول الحر والمرتبط بالأثير بشكل حاد. ينخفض معامل استرة الكوليسترول. البروتينات الدهنية بيتا ذات دلالة خاصة، حيث يبدأ محتواها بالانخفاض في المراحل المبكرة من نخر الكبد الشديد، عندما لا تشير المظاهر السريرية والمؤشرات البيوكيميائية الطبيعية بعد إلى شدة تلف الكبد.

قد تكون تغيرات الدم المحيطي ذات أهمية إضافية لتشخيص التهاب الكبد الخبيث. في الأشكال الخبيثة، غالبًا ما يُلاحظ فقر دم صغير الكريات متوسط الشدة في المراحل المبكرة، مع ميل واضح نحو انخفاض كمية الهيموغلوبين والصفائح الدموية. يُلاحظ كثرة الكريات البيضاء في الدم الأبيض، وتكون أكثر وضوحًا في مرحلة ما قبل الغيبوبة؛ ومن السمات المميزة زيادة العدلات مع تحولها إلى خلايا خيطية (أحيانًا إلى أشكال حديثة وخلايا نخاعية)، وقلة اللمفاويات وقلة الحمضات؛ وعادةً ما يكون معدل ترسيب كرات الدم الحمراء منخفضًا.

للتشخيص المبكر للأشكال الخبيثة، يُعدّ الكشف عن الأجسام المضادة لمستضد السطح - مضادات التهاب الكبد الوبائي - في الدورة الدموية الحرة أمرًا بالغ الأهمية. ووفقًا لبيانات الأبحاث، غالبًا ما تُكتشف مضادات التهاب الكبد الوبائي في المراحل المبكرة من الأشكال الخبيثة، بينما في المسار الحميد للمرض، لا يُكتشف إلا بعد شهرين إلى ثلاثة أشهر من ظهور التهاب الكبد.

[ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]

علاج الأشكال الخبيثة من التهاب الكبد الفيروسي والغيبوبة الكبدية

يجب علاج المرضى المصابين بالتهاب الكبد الوبائي الشديد والغيبوبة الكبدية في وحدة العناية المركزة في عيادة الأمراض المعدية أو في مركز متخصص في أمراض الكبد.

يُحدَّد محتوى البروتين في النظام الغذائي للمرضى بشكل كبير عند 0.5 غ/كغ يوميًا، مع زيادة لاحقة إلى 1.5 غ/كغ مع تحسُّن الحالة. مع ظهور غيبوبة الكبد، تُستثنى البروتينات والدهون تمامًا من النظام الغذائي. بعد خروج المريض من الغيبوبة، يُزاد محتوى البروتين في النظام الغذائي اليومي تدريجيًا إلى 20 غ، ثم إلى 40-50 غ، ويعود ذلك أساسًا إلى منتجات الألبان. تتراوح القيمة الغذائية للنظام الغذائي اليومي بين 900 و1200 سعر حراري. يُنصح بتناول عصائر الفاكهة والخضراوات، ومغلي ثمر الورد، والبسكويت، والهلام، والعسل، والحساء اللزج، والجبن القريش المُصفَّى، والزبدة غير المملحة. يجب إطعام المريض كل ساعتين؛ ويُقدَّم الطعام مُصفَّىً.

لضمان احتياجات الجسم من الطاقة أثناء الغيبوبة، يُعطى المريض محلول جلوكوز بتركيز 10% عن طريق الحقن. في حال استمرار البلع، يُوصف للمريض محلول جلوكوز بتركيز 20-40%، بالإضافة إلى عصائر فواكه وخضراوات للشرب.

للتغذية المعوية، تُستخدم تركيبات تحتوي على الأرجينين، ونيوكليوتيدات البيورين، وأحماض أوميغا 3 الدهنية. تُساعد التغذية المعوية على الحفاظ على الحاجز الواقي للغشاء المخاطي المعوي، مما يمنع انتقال الميكروبات المُمرضة إلى الأوعية الدموية.

يُجرى تطهير الأمعاء. لهذا الغرض، يُعطى المرضى حقن شرجية عالية التطهير، ويُغسلون المعدة بشكل متكرر، وتُوصف لهم مضادات حيوية معوية: البنسلينات شبه الاصطناعية، والأمينوغليكوزيدات، والميترونيدازول، وغيرها. يُقلل تطهير الأمعاء لدى مرضى التهاب الكبد الوبائي الخاطف من احتمالية حدوث مضاعفات معدية بنسبة 20%.

لا يوجد علاج مُسبب لالتهاب الكبد الفيروسي الخاطف. استخدام مُستحضرات إنترفيرون ألفا المُعاد تركيبها في التسبب المناعي في نخر الكبد الحاد دون الكتلة أو الكتلة غير فعال.

تُعدّ إزالة السموم من أهمّ الأولويات في علاج مرضى اعتلال الدماغ الكبدي والغيبوبة. في هذه الحالة، يُجمع بين إعطاء محاليل الجلوكوز منخفضة التركيز ومحاليل البلورات متعددة الأيونات عن طريق الحقن. يُعدّ الجمع بين تكون الدم ومحلول الجلوكوز ومحاليل البلورات متعددة الأيونات فعالاً. مع الأخذ في الاعتبار اضطرابات الدورة الدموية الدقيقة التي تتطور أثناء نخر الكبد الحادّ الضخم، والتي تُهيئ ظروفاً لتكوين "رواسب" كريات الدم الحمراء، وما يليه من تجلط منتشر وزيادة التحلل الذاتي، يُضاف إعطاء محلول منخفض الوزن الجزيئي من دكستران - ريوبوديجلوسين إلى علاج مرضى الغيبوبة الكبدية. ووفقاً لـ AA Mikhailenko وVI Pokrovsky (1997)، فإنّ إدراج ريوبوديجلوسين في برنامج علاج مرضى الغيبوبة الكبدية ساهم في تعافي 4 من أصل 5 مرضى عولجوا، مقارنةً بـ 3 من أصل 14 لم يتلقوا هذا الدواء.

يتم مكافحة الوذمة الدماغية بمساعدة الإعطاء الوريدي لمحلول مانيتول بنسبة 20٪ - حيث أدى إعطاؤه للمرضى الذين يعانون من غيبوبة الكبد إلى زيادة نسبة المرضى الباقين على قيد الحياة من 5.9 إلى 47.1٪.

مع الأخذ بعين الاعتبار اضطرابات الماء والكهارل في حالة نقص البوتاسيوم، فمن الضروري مراقبة مستويات البوتاسيوم وتصحيح نقص بوتاسيوم الدم.

من المهم أن نتذكر أن العلاج بالتسريب في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الخبيث يجب أن يتم مع التحكم الصارم في إدرار البول، لأن الإفراط في تناول السوائل يصبح أحد أسباب الوذمة الدماغية التي تحدث مع فشل الكبد الخبيث.

بسبب تراجع وظيفة الكبد في إزالة السموم، يجب تعويض ذلك بالأدوية. أحدها هو دواء ريمبرين المنزلي. وهو دواء تسريب من الجيل الرابع - محلول تسريب متوازن متساوي التوتر لإزالة السموم، مصنوع من حمض السكسينيك. يتميز بتأثيرات مضادة لنقص الأكسجين ومضادة للأكسدة. يُنشّط ريمبرين نظام إنزيم مضادات الأكسدة، ويُثبّط عمليات أكسدة الدهون في الأعضاء المصابة بنقص التروية، مما يُثبّط أغشية خلايا الدماغ والكبد والكلى؛ بالإضافة إلى تأثيره المُدرّ للبول.

يُعد استخدام الجلوكوكورتيكويدات أحد الجوانب المثيرة للجدل في العناية المركزة في حالات الغيبوبة. منذ نشر أبحاث هـ. دوتشي وك. كاتز عام ١٩٥٢، أصبح وصف الجلوكوكورتيكويدات لعلاج فشل الكبد الغيبوبي إلزاميًا. ويشير العديد من الباحثين إلى ارتفاع خطر الإصابة بالآثار الجانبية للجلوكوكوكورتيكويدات، مثل تحفيز هدم البروتين مع زيادة آزوتيمية الدم، وتطور المضاعفات الإنتانية، وقرح الجهاز الهضمي.

يعتقد ك. ماير (2000) أن الجلوكوكورتيكويدات هي موانع الاستعمال في التهاب الكبد الوبائي.

وفقًا للملاحظات السريرية، في ممارسة طب الأطفال، يُعطي إعطاء الجلوكوكورتيكويدات لمرضى التهاب الكبد الفيروسي الخبيث، وخاصةً قبل دخولهم في غيبوبة، نتيجة إيجابية ويعزز بقاء المرضى على قيد الحياة. يُنصح بإجراء دورة علاج هرموني قصيرة (7-10 أيام)، مع وصف أقصى جرعة من الجلوكوكورتيكويدات في اليومين الأول والثاني، يليها تخفيض كبير في جرعة الدواء على مدى 4-7 أيام.

مع الأخذ بعين الاعتبار الدور الممرض للإنزيمات البروتينية في تطور التحلل الذاتي في التهاب الكبد الخاطف، يتم تضمين مثبطات التحلل البروتيني في علاج الأشكال الخبيثة من التهاب الكبد الفيروسي: أبروتينين (تراسيلول، جوردوكس، كونتريكال) في نظام جرعات مناسب للعمر.

إحدى طرق علاج غيبوبة الكبد هي الحماية التخديرية للجهاز العصبي المركزي، والتي تعتمد على استخدام أوكسي بيوتيرات الصوديوم. لا يقتصر هذا الدواء على تخفيف الاضطراب النفسي الحركي فحسب، بل يُبطئ أيضًا من وتيرة تطور حالة الغيبوبة. ولعل أساس الحماية التخديرية للجهاز العصبي المركزي يكمن في كسر الحلقة المفرغة من النبضات المرضية من المركز إلى الأطراف بواسطة التخدير، والتي تتطور في فشل الكبد الغيبوبي.

في حالات الغيبوبة، يُصحَّح الإرقاء باستخدام الهيبارين، والفيبرينوجين، وحمض الأمينوكابرويك، ونقل البلازما الطازجة المجمدة. ترتبط آلية التأثير العلاجي للبلازما بتأثيرها المُزيل للسموم، وتصحيح نقص بروتين البلازما، مما يُساعد على ضمان نقل الدم، ووظيفته العلاجية، وتطبيع العمليات الأيضية. كما يُمكن استخدام محاليل مُركَّزة من الألبومين والبروتين (مركب من جميع أجزاء البروتين في البلازما). تتفوق هذه المحاليل من حيث تأثيرها الديناميكي الدموي على البلازما الطبيعية، مما يجعلها مُفضَّلة في تصحيح اضطرابات الديناميكية الدموية، والوذمة الدماغية والرئوية.

استُخدمت طرق إزالة السموم خارج الجسم، مثل غسيل الكلى وحقن الدم بالمصاصات (الامتصاص الدموي)، لعلاج مرضى فشل الكبد الخاطف. تُقلل هذه الطرق بشكل ملحوظ من أعراض اعتلال الدماغ في أمراض الكبد المزمنة، لكنها غير فعالة لدى مرضى التهاب الكبد الخاطف.

يُحسّن استخدام البلازمافيريسيس عالي الحجم، مع استبدال لتر واحد من البلازما في الساعة لمدة 3 أيام، المؤشرات الديناميكية الدموية وتدفق الدم الدماغي، ويُقلل من أعراض اعتلال الدماغ، ومستويات البيليروبين في المصل، ويُعيد زمن البروثرومبين إلى طبيعته لدى مرضى فشل الكبد الخاطف. مع ذلك، لم يُلاحظ أي انخفاض في معدل الوفيات.

الكبد الاصطناعي لالتهاب الكبد الخبيث

تُستخدم خلايا الورم الكبدي البشري وخلايا الكبد الخنزيرية كأكباد صناعية. يُمرَّر بلازما أو دم مريض مصاب بفشل كبدي حاد عبر شبكة من الأنابيب الشعرية الرقيقة النفاذة، موضوعة في حجرة تحتوي على مزرعة خلايا كبدية. الغرض من استخدام الكبد الصناعي هو تهيئة الظروف لاستعادة وظائف الكبد لدى المريض أو استبداله استعدادًا لزراعة الأعضاء من متبرع.

بدأ استخدام الكبد الاصطناعي مؤخرًا، ويحتاج إلى تطوير العديد من الجوانب والمعايير التقنية. تشير التقارير إلى أنه عند استخدام نظام يحتوي على خلايا كبدية خنزيرية لدى مرضى فشل الكبد الخاطف، يُلاحظ انخفاض في الضغط داخل الجمجمة وتطور في مرحلة الاعتلال الدماغي.

يبقى أن نرى ما إذا كان من الممكن استعادة وظائف الكبد للمريض بمساعدة الكبد الاصطناعي أو ما إذا كان ذلك سيكون مجرد طريقة ملطفة لكسب الوقت للتحضير وتنفيذ عملية زرع الكبد.

[ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]

زراعة الكبد لالتهاب الكبد الوبائي الخطير

تُجرى عملية زراعة الكبد لمرضى التهاب الكبد الوبائي الخاطف، الذين يعانون من غيبوبة ولم يستجيبوا للعلاج. الهدف من عملية الزرع هو تعويض وظائف الكبد مؤقتًا خلال فترة تعافي العضو وتجديده.

أجريت أول عملية زراعة كبد على يد الدكتور ت. ستارزل في عام 1963. وفي الوقت الحاضر، يتم إجراء عمليات زراعة الكبد بانتظام في العديد من المراكز الطبية المتخصصة في الخارج وفي بلدنا.

في أغلب الحالات، نتحدث عن عملية زرع الكبد التقليدية، أي زرع كبد من متبرع في مكان كبد المتلقي الذي تمت إزالته.

إن عملية زراعة الكبد غير الطبيعية، والتي يتم فيها وضع الكبد المتبرع به في الحفرة الحرقفية اليسرى كعضو إضافي، لا تستخدم حالياً إلا في بعض المراكز لعلاج فشل الكبد المفاجئ.

وُضعت مؤشرات وموانع إجراء عملية زراعة الكبد، ومعايير استعجالها، ومعايير اختيار المتبرعين. بعد إتمام عملية زراعة الكبد، يُدخل المريض إلى جناح قسم زراعة الأعضاء، حيث يبلغ متوسط مدة الإقامة في فترة ما بعد الجراحة البسيطة ثلاثة أسابيع. بعد خروجه من قسم الجراحة، يُنقل إلى قسم المراقبة الخارجية تحت إشراف أخصائي أمراض الكبد.

يعتمد أساس العلاج في فترة ما بعد عملية الزرع على تثبيط المناعة بشكل كافٍ، مما يمنع رفض الكبد المزروع.

وفقًا لإس. في. غوتييه وآخرون (2007)، منذ أول عملية زراعة كبد في روسيا (14 فبراير 1990)، أُجريت أكثر من 200 عملية زراعة كبد، شملت 123 طفلًا تتراوح أعمارهم بين 6 أشهر و17 عامًا. أُجريت العديد من عمليات زراعة الكبد في حالات الطوارئ لمرضى التهاب الكبد الفيروسي الخاطف. ويشير الباحثون إلى ارتفاع معدل بقاء المرضى على قيد الحياة بعد زراعة الكبد، حيث وصل إلى 96.8%.

يجب التأكيد على أن عملية زراعة الكبد هي تدخل جراحي مكثف ومعقد من الناحية التقنية، وهي الإمكانية الحقيقية الوحيدة لإنقاذ حياة مريض يعاني من فشل الكبد المفاجئ في حالة عدم استجابة جسم المريض للتدابير العلاجية.

يبدو استخدام الأدوية الوقائية للكبد المحتوية على الفوسفوليبيدات في العلاج المعقد لمرضى التهاب الكبد الفيروسي الخبيث واعدًا. من الضروري أن تتمتع هذه الأدوية بتوافر حيوي عالٍ، أي أن تُحضّر باستخدام تقنية النانو. ومن أمثلة هذه الأدوية النانوفوسفوليبيد، الذي أُنتج في مختبر الأدوية النانوية بمعهد ف. ن. أوريخوفيتش لأبحاث الكيمياء الطبية الحيوية. في النانوفوسفوليبيد، تكون جزيئات الفوسفوليبيد في أصغر حبيبات يبلغ قطرها 20 نانومترًا، بينما تتكون جميع نظائر الدواء الحالية (مثل Essentiale) من جزيئات كبيرة الحجم أكبر بعدة مراتب من حيث الحجم. يمكن اعتبار استخدام النانوفوسفوليبيد بمثابة "غراء غشائي" لتقوية أغشية الخلايا ومنع تسمم الدم الداخلي على المستوى الخلوي في حالات التهاب الكبد الخاطف المُبرر مرضيًا.