أسباب متلازمة ثرثرة الحليب والسيلان المستمرة ومسبباتها

إن نشأة فرط برولاكتين الدم المرضي غير متجانسة. ويُفترض أن متلازمة استمرار إفراز الحليب وانقطاع الطمث، الناتجة عن تلف أولي في الجهاز الوطائي النخامي، ترتكز على خلل في التحكم المثبط للدوبامين في إفراز البرولاكتين.

يشير مفهوم التكوين الأولي للوطاء إلى أن انخفاض أو غياب التأثير المثبط للوطاء على إفراز البرولاكتين يؤدي أولًا إلى فرط تنسج البرولاكتوتروف، ثم إلى تكوّن أورام برولاكتينية نخامية. ويُسمح باستمرار فرط التنسج أو الورم البرولاكتيني الدقيق دون أن يتحول إلى مرحلة لاحقة من المرض (أي إلى ورم برولاكتيني كبير - وهو ورم يمتد إلى ما وراء السرج التركي). حاليًا، الفرضية السائدة هي وجود آفة عضوية أولية في الغدة النخامية (ورم غدي)، لا يتم اكتشافها في مراحلها المبكرة بالطرق التقليدية. هذا الورم الغدي وحيد النسيلة، وهو ناتج عن طفرة تلقائية أو مستحثة؛ ويمكن أن تعمل الهرمونات المُفرِزة، وعوامل النمو العديدة (عامل النمو المُحوِّل ألفا، عامل نمو الخلايا الليفية، إلخ)، واختلال التوازن بين التأثيرات التنظيمية، كمحفزات لنمو الورم. في هذه الحالة، يؤدي فرط البرولاكتين إلى إنتاج زائد للدوبامين بواسطة الخلايا العصبية في الجهاز القمعي الحدبي.

نظرًا لأن متلازمة انقطاع الطمث المستمر تتطور غالبًا على خلفية ارتفاع ضغط الدم داخل الجمجمة المزمن، وكون العديد من المرضى يعانون من علامات التهاب بطانة الرحم، لا يمكن استبعاد دور العدوى العصبية أو الصدمة القحفية، بما في ذلك في الفترة المحيطة بالولادة، كسبب لضعف هياكل تحت المهاد.

يُدرس دور العوامل العاطفية في تكوّن متلازمة انقطاع الطمث وغزارة الحليب المستمرة. من المحتمل أن تُسبب المشاعر السلبية، خاصةً خلال فترة البلوغ، فرط برولاكتين الدم الناتج عن التوتر وانقطاع الإباضة.

على الرغم من وصف حالات معزولة من إفراز الحليب لدى الأخوات، إلا أنه لا يوجد دليل مقنع يدعم وجود استعداد وراثي،

بالإضافة إلى متلازمة انقطاع الطمث المستمر وثر اللبن كمرض مستقل، قد يتطور فرط برولاكتين الدم بشكل ثانوي في مختلف الأمراض الصماء وغير الصماء، ويكون قصور الغدد التناسلية في هذه الحالة مختلطًا، ولا يقتصر سببه على فرط برولاكتين الدم، بل يشمل أيضًا مرضًا مصاحبًا. قد تكون الآفات العضوية في منطقة ما تحت المهاد (داء زانثومات، داء الساركويد، كثرة الخلايا المنسجة X، الأورام غير النشطة هرمونيًا، إلخ) سببًا لضعف تخليق أو إطلاق الدوبامين من الخلايا العصبية الحدبية القمعية. أي عملية تُعطل نقل الدوبامين على طول المحاور العصبية إلى الأوعية البوابية أو تُعيق نقله على طول الشعيرات الدموية تُؤدي إلى فرط برولاكتين الدم. يُعد ضغط ساق الغدة النخامية بسبب ورم، أو حدوث التهاب في هذه المنطقة، أو قطعها، إلخ، عوامل مسببة لتطور فرط برولاكتين الدم.

يعاني بعض المرضى من متلازمة السرج الفارغ أو كيس في منطقته. من المحتمل وجود متلازمة السرج الفارغ وورم غدي صغير في الغدة النخامية.

تُلاحظ الأشكال الثانوية المصحوبة بأعراض لفرط برولاكتين الدم في الحالات المصحوبة بإفراط في إنتاج الستيرويدات الجنسية (متلازمة شتاين ليفينثال، والخلل الخلقي في قشرة الغدة الكظرية)، وقصور الغدة الدرقية الأولي ، وتناول أدوية مختلفة، والتأثيرات المنعكسة (وجود موانع حمل داخل الرحم، والحروق وإصابات الصدر)، والقصور الكلوي والكبدي المزمن. حتى وقت قريب، كان يُعتقد أن البرولاكتين يُصنع حصريًا في الغدة النخامية. ومع ذلك، كشفت طرق البحث المناعية الكيميائية عن وجود البرولاكتين في أنسجة الأورام الخبيثة، والغشاء المخاطي المعوي، وبطانة الرحم، والخلايا السوطية، والحبيبية، والأنابيب الكلوية القريبة، والبروستاتا، والغدد الكظرية. يُفترض أن البرولاكتين خارج الغدة النخامية يمكن أن يعمل كسيتوكين، وأن تأثيراته الباراكرينية والأوتوكرينية لا تقل أهمية في ضمان الوظائف الحيوية للجسم عن تأثيراته الغدد الصماء المدروسة جيدًا.

ثبت أن الخلايا القاعدية في بطانة الرحم تُنتج هرمون البرولاكتين، وهو مُشابه للغدة النخامية في خصائصه الكيميائية والمناعية والبيولوجية. يُحدَّد هذا التركيب الموضعي للبرولاكتين منذ بدء عملية تكوينه، ويزداد بعد انغراس البويضة المُلقحة، ويصل إلى ذروته بين الأسبوعين 20 و25 من الحمل، ثم ينخفض مُباشرةً قبل الولادة. العامل المُحفِّز الرئيسي لإفراز هرمون البروجسترون هو البروجسترون، بينما المُنظِّمات التقليدية لبرولاكتين الغدة النخامية - الدوبامين، وVIP، والثيروليبيرين - ليس لها تأثير يُذكر في هذه الحالة.

توجد جميع الأشكال الجزيئية للبرولاكتين تقريبًا في السائل الأمنيوسي، ومصدر تكوينه هو النسيج القاعدي. نظريًا، يمنع البرولاكتين القاعدي رفض الكيسة الأريمية أثناء الانغراس، ويُثبط انقباض الرحم أثناء الحمل، ويعزز نمو الجهاز المناعي وتكوين المواد الخافضة للتوتر السطحي لدى الجنين، ويشارك في التنظيم الأسموزي.

لا تزال أهمية إنتاج البرولاكتين بواسطة خلايا عضلة الرحم غير واضحة. ومن المثير للاهتمام بشكل خاص أن للبروجيستيرون تأثيرًا مثبطًا على نشاط إفراز البرولاكتين في خلايا الطبقة العضلية.

يوجد البرولاكتين في حليب ثدي الإنسان وعدد من الثدييات. ويعود تراكمه في إفرازات الغدد الثديية إلى انتقاله من الشعيرات الدموية المحيطة بالخلايا السنخية، وتخليقه موضعيًا. في الوقت الحالي، لم يُعثر على أي ارتباط مقنع بين مستوى البرولاكتين المتداول ومعدل الإصابة بسرطان الثدي، إلا أن وجود إنتاج موضعي للهرمون لا يسمح باستبعاد دوره تمامًا في تطور هذه الأورام، أو على العكس من ذلك، تثبيط تطورها.

يُحدَّد وجود البرولاكتين في السائل النخاعي حتى بعد استئصال الغدة النخامية، مما يشير إلى إمكانية إنتاج البرولاكتين بواسطة الخلايا العصبية في الدماغ. ويُفترض أن للهرمون وظائف عديدة في الدماغ، منها ضمان ثبات تركيب السائل النخاعي، وتأثيره على الخلايا النجمية، والتحكم في إنتاج عوامل مُطلقة ومثبطة مُختلفة، وتنظيم تغير دورات النوم واليقظة، وتعديل سلوك الأكل.

يُنتج الجلد والغدد الصماء المرتبطة به هرمون البرولاكتين؛ وتُعدّ الخلايا الليفية في النسيج الضام مصدرًا محتملًا للتخليق الموضعي. في هذه الحالة، يعتقد الباحثون أن البرولاكتين قادر على تنظيم تركيز الأملاح في العرق والدموع، وتحفيز تكاثر الخلايا الظهارية، وتعزيز نمو الشعر.

ثبت أن الخلايا التيموسية واللمفاوية البشرية تُصنّع وتُفرز البرولاكتين. تُعبّر جميع الخلايا المناعية الكفؤة تقريبًا عن مستقبلات البرولاكتين. غالبًا ما يُصاحب فرط برولاكتين الدم أمراض المناعة الذاتية، مثل الذئبة الحمامية الجهازية، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والتهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي، وتضخم الغدة الدرقية السام المنتشر، والتصلب اللويحي. كما يتجاوز مستوى الهرمون المعدل الطبيعي لدى معظم مرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد. تُشير هذه البيانات إلى أن البرولاكتين يلعب دور مُعدّل المناعة.

غالبًا ما يكون فرط برولاكتين الدم، والذي من المحتمل أن يكون من أصل خارج الغدة النخامية، موجودًا في عدد من الأمراض الأورامية، بما في ذلك سرطان المستقيم واللسان وعنق الرحم والرئتين.

يُعطّل فرط برولاكتين الدم المزمن الإطلاق الدوري للهرمونات المُوجّهة للغدد التناسلية، ويُقلّل من تواتر وسعة "ذروات" إفراز الهرمون المُلوتن، ويُثبّط تأثيرها على الغدد التناسلية، مما يُؤدي إلى تكوّن متلازمة قصور الغدد التناسلية. يُعدّ ثر اللبن عرضًا شائعًا، ولكنه ليس إلزاميًا.

التشريح المرضي. على الرغم من كثرة البيانات التي تشير إلى انتشار الأورام الغدية الدقيقة في التغيرات السليمة شعاعيًا أو الطفيفة، والتي يصعب تفسيرها، في السرج التركي، يُقرّ عدد من الباحثين باحتمالية وجود ما يُسمى بأشكال وظيفية مجهولة السبب من فرط برولاكتين الدم، ناجمة عن فرط تنسج البرولاكتوتروف الناتج عن تحفيز الوطاء. لوحظ فرط تنسج البرولاكتوتروف دون تكوّن أورام غدية دقيقة في النخامية النخامية المُستأصلة لدى مريضات مُصابات بمتلازمة ثر اللبن وانقطاع الطمث المُستمر. هناك حالات معروفة لارتشاح لمفاوي بعد الولادة في النخامية النخامية، مما يؤدي إلى تطور متلازمة ثر اللبن وانقطاع الطمث المُستمر. يُحتمل وجود أشكال مُختلفة من تطور هذه المتلازمة من حيث الآلية.

وفقًا للمجهر الضوئي، تتكون معظم أورام البرولاكتين من خلايا بيضاوية أو متعددة الأضلاع متجانسة ذات نواة بيضاوية كبيرة ونوية محدبة. باستخدام طرق التلوين التقليدية، بما في ذلك الهيماتوكسيلين والإيوزين، غالبًا ما تبدو أورام البرولاكتين كارهة للصبغات. يكشف الفحص المناعي الكيميائي عن رد فعل إيجابي لوجود البرولاكتين. في بعض الحالات، تكون خلايا الورم إيجابية لمصل مضاد لهرمون سترومبتروبلازم، وهرمون قشر الكظر، وهرمون ملوتن (مع مستويات طبيعية من هذه الهرمونات في مصل الدم). بناءً على دراسات المجهر الإلكتروني، تم التمييز بين نوعين فرعيين من أورام البرولاكتين: النوع الأكثر تميزًا هو نادرًا ما يكون حبيبيًا بقطر حبيبي يتراوح بين 100 و300 نانومتر، والنوع الأكثر حبيبيًا بكثافة، ويحتوي على حبيبات يصل حجمها إلى 600 نانومتر. الشبكة الإندوبلازمية ومركب جولجي متطوران جيدًا. إن وجود شوائب الكالسيوم - الميكروكالسيفيريت - يساعد في كثير من الأحيان على توضيح التشخيص، حيث أن هذه المكونات نادرة للغاية في أنواع أخرى من الأورام الغدية.

قد تصاحب أورام الغدة النخامية الخاملة هرمونيًا (أورام الغدة النخامية غير النشطة هرمونيًا) متلازمة انقطاع الطمث وثر اللبن المستمر، وذلك بسبب فرط إفراز البرولاكتين من قِبل البرولاكتوتروفات المحيطة بالورم. يُلاحظ أحيانًا فرط برولاكتين الدم في أمراض الوطاء والنخامية، وخاصةً في ضخامة الأطراف وداء إيتسنكو-كوشينغ. في هذه الحالة، يُكتشف وجود أورام غدية تتكون من نوعين من الخلايا أو أورام غدية متعددة القدرات قادرة على إفراز عدة هرمونات. وفي حالات أقل شيوعًا، يُكتشف وجود ورمين غديين أو أكثر من أنواع خلايا مختلفة، أو يكون مصدر الإفراز الزائد للبرولاكتين هو النسيج المحيط بالغدة النخامية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]