الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية

ينبغي للمريض أن يبدأ في تناول الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية بناءً على المؤشرات السريرية والمخبرية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

ما هو دور هيدروكسي يوريا؟

يُعدّ هيدروكسي يوريا ذا أهمية كبيرة، وستستمر الأبحاث لتقييم دوره المحتمل كعامل مساعد في العلاج المضاد للفيروسات. وقد استُخدم هيدروكسي يوريا كمكوّن في العديد من أنظمة العلاج المضاد للفيروسات القهقرية عالية الفعالية (HAART)، وخاصةً تلك التي تحتوي على ديدانوزين (ddl)، الذي يتمتع بنشاط تآزري مضاد لفيروس نقص المناعة البشرية.

يُطوّر هذا النهج الجديد للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية تثبيطًا انتقائيًا لإنزيم اختزال الريبونوكليوتيد الخلوي بواسطة هيدروكسي يوريا. يُقلّل تثبيط إنزيم اختزال الريبونوكليوتيد بشكل ملحوظ من تجمعات DNTP داخل الخلايا. على سبيل المثال، على الرغم من أن هيدروكسي يوريا ليس عاملًا مضادًا للفيروسات القهقرية رئيسيًا، إلا أنه يُثبّط تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية بشكل غير مباشر عن طريق تثبيط إنزيم النسخ العكسي، الذي يعتمد على DNTP داخل الخلايا كركيزة.

أثبتت العديد من الدراسات السريرية فعالية هيدروكسي يوريا في المختبر وفي الجسم الحي في تثبيط تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية عند استخدامه مع ddl ومثبطات إنزيم النسخ العكسي النوكليوسيدية الأخرى. كما تشير الدراسات إلى أن قدرة هيدروكسي يوريا على الحد من أعداد الخلايا الليمفاوية التائية المستهدفة CD4+ قد تساهم أيضًا في نشاطها الحيوي عند استخدامه مع مضادات الفيروسات القهقرية.

تشير الدراسات الأولية إلى أن الأنظمة العلاجية المحتوية على هيدروكسي يوريا تُثبط تكاثر الفيروس بشكل قوي عند البدء بها أثناء التحول المصلي الأولي لفيروس نقص المناعة البشرية (انظر أدناه). أظهر مريض واحد على الأقل في سلسلة صغيرة من الدراسات مخزونًا منخفضًا جدًا من الفيروس في الدم المحيطي عند علاجه بهيدروكسي يوريا، و ddl، ومثبطات البروتياز، وحافظ على حمل فيروسي غير قابل للكشف بعد التوقف عن العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. أفادت سلسلة أخرى أن مريضين تناولا ddl وهيدروكسي يوريا وحدهما عانوا من متلازمة الانسحاب بعد التوقف عن العلاج. مع ذلك، وجدت سلسلة ثالثة أن الحمض النووي الريبوزي لفيروس نقص المناعة البشرية في البلازما عاد بسرعة إلى مستويات عالية بعد التوقف عن العلاج المضاد للفيروسات القهقرية مع أو بدون هيدروكسي يوريا أثناء الإصابة الأولية بفيروس نقص المناعة البشرية. مع ذلك، كان لدى مريض واحد في هذه الدراسة أقل من 50 نسخة من الحمض النووي الريبوزي لفيروس نقص المناعة البشرية لكل مل من البلازما بعد 46 أسبوعًا من التوقف عن العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. تشير هذه الحالة إلى أن العلاج المبكر قد يُحفز أحيانًا "هدأة" تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية.

من المفيد أيضًا دراسة التأثيرات المحتملة لهيدروكسي يوريا على مستودع فيروس نقص المناعة البشرية لدى المرضى الذين بلغت مستويات الحمض النووي الريبوزي في البلازما لديهم مستويات غير قابلة للكشف عند استخدام العلاج المضاد للفيروسات القهقرية عالي الفعالية. يُعد هيدروكسي يوريا جزيئًا صغيرًا نسبيًا يمكنه اختراق الحاجز الدموي الدماغي، وبالتالي عبور حاجز الدم والخصيتين.

بالإضافة إلى ذلك، قد تُثبِّط هذه الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية بشكل ملحوظ عملية النسخ العكسي الجزئي داخل إنزيم النسخ العكسي كامل الطول، وهي خطوة ضرورية لاندماج الفيروس في جينوم المضيف. إذا احتُفِظَ بالنسخ العكسي عادةً في بعض مستودعات الخلايا في الجهاز التناسلي، كما هو الحال في مستودعات خلوية أخرى، فقد يُؤخِّر هيدروكسي يوريا النسخ العكسي ويُقلِّل من اندماج الفيروس في خلايا الجهاز التناسلي. تُشير هذه الفرضية إلى أن هيدروكسي يوريا قد يكون مُرشَّحًا رئيسيًا لتقليل أو القضاء على مستودعات الفيروس وتكاثر الفيروس.

قيّمت دراسات حديثة استخدام هيدروكسي يوريا، وddl، ومثبطات البروتياز أثناء الإصابة الحادة بفيروس نقص المناعة البشرية. أدى هذا العلاج إلى وجود فيروس في الدم غير قابل للكشف (في التجارب السريرية) وانخفاض ملحوظ في الخلايا التائية CD4+ المصابة كامنة لدى بعض هؤلاء المرضى. مع ذلك، أظهرت دراسات أخرى أن العلاج المضاد للفيروسات القهقرية عالي الفعالية (HAART) بدون هيدروكسي يوريا في حالات الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية يسمح أيضًا لنسبة أكبر من المرضى بتحقيق RNA فيروسي غير قابل للكشف في البلازما، وقد يقلل من مخزون الخلايا التائية الكامنة. قد يؤدي نهج مماثل باستخدام نظير النوكليوسيد أباكافير ومثبط تكاثر الخلايا الليمفاوية حمض الميكوفينوليك إلى تعديل تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية المتبقي.

إحدى طرق العلاج المناعي خلال فترة انقطاع العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية (HAART) هي طريقة PANDAS، التي تتضمن هيدروكسي يوريا، الذي لا يُسبب طفرة في فيروس نقص المناعة البشرية، وddl التعويضي، الذي يُسببها. وبالتالي، يُحكم التحكم في العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية المتقطعة. وقد لاحظ الباحثون (Lor F. et al., 2002) زيادة في مستوى الإنترفيرون. يمكن مقارنة هذه الطريقة بلقاح "علاجي"، والذي يُحفز الخلايا التائية، بصفته مستضدًا محددًا.

التطعيم التلقائي

• المرضى الذين لا يتلقون العلاج بسبب الحمل الفيروسي المرتفع دون استجابة مناعية لفيروس نقص المناعة البشرية
• على خلفية العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، لا يمكن لمستوى فيروس نقص المناعة البشرية الذي يقل عن الحد الأدنى تحفيز المناعة الخاصة بفيروس نقص المناعة البشرية
• قد يزيد المرضى خلال فترة انقطاع العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية من استجابتهم المناعية بسبب التأثير المعزز
• يحفز الباندا استجابة مناعية محددة لأن عدد فيروس نقص المناعة البشرية أعلى من مستوى العتبة الذي يمكنه إثارة استجابة مناعية خلوية، ولكن الحمل الفيروسي أقل من مستوى العتبة.

مثبطات النسخ العكسي غير النوكليوسيدية

مثبطات النسخ العكسي غير النووية (NNRTIs) هي فئة جديدة من الأدوية التي توقف تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية. تعمل هذه الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية في نفس مراحل عملية مثبطات النسخ العكسي النوكليوسيدية، ولكن بطريقة مختلفة. فهي لا تدخل في سلسلة الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) المتنامية، بل ترتبط مباشرةً بإنزيم النسخ العكسي، بالقرب من موقعه التحفيزي، مما يمنع تحويل الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (RNA) لفيروس نقص المناعة البشرية إلى الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA). يتميز كل دواء في هذه الفئة بتركيب فريد، ولكن جميعها تثبط تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية-1 فقط، ولكنها ليست فعالة ضد فيروس نقص المناعة البشرية-2.

يرتبط القيد الأساسي لاستخدام مثبطات مستقبلات النيوكليوزيدات (MPIOTs) كعلاج وحيد بالتطور السريع للمقاومة الفيروسية؛ إذ من الممكن أن يتطور الفيروس مقاومة متبادلة لمختلف مثبطات النسخ العكسي غير النيوكليوزيدية (ولكن ليس لمثبطات النسخ العكسي النوكليوسيدية)، وهو ما يرتبط بحدوث طفرات في النسخ العكسي. تتعاون مثبطات النسخ العكسي غير النيوكليوزيدية مع معظم نظائر النوكليوزيد ومثبطات البروتياز، مما يسمح باستخدامها بفعالية أكبر في العلاج المركب.

في الوقت الحالي، يتم استخدام ثلاثة أدوية NMIOTs في الممارسة العالمية لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية: ديلافيردين، وبيفارابين، وإيفافيربيك (ستوكريب).

ديلافيردين (رسكريبتور، أبجون) - أدوية مضادة للفيروسات القهقرية، متوفرة في أقراص 100 ملغ، الجرعة اليومية هي 1200 ملغ (400 ملغ × 3)؛ يتم إفراز 51٪ من الدواء في البول، و 44٪ في البراز.

يُستقلب دواء ديلافيردين بواسطة نظام السيتوكروم P450، مما يُثبط إنزيماته. ونظرًا لارتباط استقلاب العديد من الأدوية الشائعة بنظام السيتوكروم، فإن ديلافيردين يُسبب تفاعلات دوائية ملحوظة، على سبيل المثال مع الفينوباربيتال، والسيميتيدين، والرانيتيدين، والسيزانرين، وغيرها. عند تناول ديلافيردين مع دواء دي دي إل (DDL) في وقت واحد، تنخفض تركيزات كلتا المادتين في البلازما، لذا يجب تناول ديلافيردين قبل ساعة من تناول دي دي إل أو بعدها بساعة. على العكس، فإن تناول ديلافيردين مع إندينافير أو ساكوينافير يزيد من مستوى مثبطات البروتياز في البلازما، لذا يُنصح بتقليل جرعات هذه الأدوية عند استخدامها مع ديلافيرديب. لا يُنصح باستخدام ريفابوتين وريفامبين مع ديلافيرديب.

المظهر الأكثر تميزًا لسمية ديلافيردين هو الطفح الجلدي.

نيفيرابين (فيرامون، بوهرينغر إنجلهايم) - شكل جرعة - أقراص 200 ملغ ومعلق فموي. يرتبط نيفيرابين مباشرةً بإنزيم النسخ العكسي، مما يُدمر الموقع التحفيزي للإنزيم، ويُثبط نشاط البوليميراز المعتمد على الحمض النووي الريبوزي (RNA) والحمض النووي الريبوزي (DNA). لا يتنافس نيفيرابين مع ثلاثي فوسفات النوكليوسيد. تتغلغل الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية في جميع الأعضاء والأنسجة، بما في ذلك المشيمة والجهاز العصبي المركزي. يُؤخذ وفقًا للمخطط التالي: أول 14 يومًا: 200 ملغ مرة واحدة يوميًا، ثم 200 ملغ مرتين يوميًا. يُستقلب بواسطة نظام السيتوكروم P450، مُحفزًا إنزيماته؛ يُطرح 80% من المادة في البول، و10% مع البراز.

من المعروف أن العلاج الأيوني بالنيفيرابين يُكوّن بسرعة سلالات مقاومة من فيروس نقص المناعة البشرية، لذلك يُنصح باستخدام هذه الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية فقط بالتزامن مع الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية. تتوفر بيانات حول الاستخدام المشترك للنيفيرابين (ddl) أو مع AZT/ddl لدى الأطفال المصابين بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية المصحوبة بأعراض. أظهرت نتائج الدراسة أن العلاج المركب كان جيدًا بشكل عام، ومع ذلك، اضطر بعض المرضى الذين يتلقون النيفيرابين إلى إيقاف العلاج بسبب طفح جلدي شديد. تُجرى تجارب سريرية لمزيد من دراسة فعالية النيفيرابين في الوقاية من عدوى فيروس نقص المناعة البشرية في الفترة المحيطة بالولادة.

يُعدّ فيرامون (نيفيرابين) فعالاً للغاية في العلاج المركب المضاد للفيروسات القهقرية، سواءً في العلاج الأولي أو العلاج الداعم. من المهم جدًا أن يكون فيرامون فعالاً للغاية لدى المرضى الذين طوروا مقاومة لمثبطات البروتياز، وكذلك لدى المرضى الذين يعانون من عدم تحمل هذه المجموعة من الأدوية. تجدر الإشارة إلى أن هذه الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية، التي تُحسّن عملية التمثيل الغذائي للدهون، تُقلل من الآثار الجانبية لمثبطات البروتياز.

يتحمل المرضى دواء فيرامون بشكل جيد مع الاستخدام طويل الأمد، وهناك خبرة في الاستخدام لأكثر من 7 سنوات:

• إن مجموعة التأثيرات السلبية يمكن التنبؤ بها.
• لا يؤثر على الحالة العقلية ولا يسبب ضمور الشحم.
• الجرعة اليومية للعلاج المركب الصيانة هي 2 قرص مرة واحدة أو قرص واحد مرتين في اليوم.
• لا يعتمد تناول الطعام على نوعيته أو نوعه.
• يعتبر دواء فيرامون فعالاً للغاية في العلاج المركب المضاد للفيروسات القهقرية الأولي والصيانة عند الأطفال والبالغين، مع كل من الحمل الفيروسي المنخفض والعالي؛ وهو فعال للغاية وأكثر فعالية من حيث التكلفة في منع انتقال عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 أثناء الولادة؛ وهو فعال في المرضى الذين لديهم مقاومة متطورة لمثبطات البروتيناز؛ ولا توجد لديه مقاومة متبادلة لمثبطات البروتيناز ومثبطات النسخ العكسي للنوكليوسيد.

يتمتع Viramun® بتوافر حيوي فريد من نوعه - أكثر من 90٪؛ ويتغلغل بسرعة في جميع الأعضاء والأنسجة، بما في ذلك المشيمة والجهاز العصبي وحليب الثدي.

إمكانيات واسعة للجمع في الأنظمة العلاجية مع جميع الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية تقريبًا والأدوية المستخدمة لعلاج العدوى الانتهازية.

في دراسات أجراها ب. باريرو وآخرون عام 2000، تم تقييم فعالية وسلامة التحول من مثبطات البروتياز إلى النيفيرابين لدى المرضى الذين يقل حملهم الفيروسي عن 50 خلية لكل مل. من بين 138 مريضًا رُصدوا لديهم مثل هذا الحمل الفيروسي وتلقوا أنظمة علاجية تتضمن مثبطات البروتياز لمدة 6 أشهر، نُقل 104 منهم إلى النيفيرابين، بينما استمر 34 منهم في تلقي العلاج السابق. خلص الباحثون إلى أن استبدال مثبطات البروتياز بالنيفيرابين آمن من الناحيتين الفيروسية والمناعية، ويُحسّن جودة الحياة بشكل ملحوظ، ويُحسّن تغيرات شكل الجسم المرتبطة بالضمور الشحمي لدى نصف المرضى بعد 6 أشهر من دخولهم المستشفى، على الرغم من بقاء مستوى اضطرابات الدهون في المصل دون تغيير. وفي دراسة أخرى أجراها رويز إل وآخرون عام 2001، وُجد أن النظام العلاجي المرتبط بـ PI والذي يتضمن النيفيرابين كان بديلاً فعالاً للمرضى. حقق العلاج الثلاثي القائم على النيفيرابين تحكمًا مستدامًا في مستويات الحمض النووي الريبوزي لفيروس نقص المناعة البشرية، وحسّن الاستجابة المناعية بعد 48 أسبوعًا من المراقبة لدى المرضى. أدى التحول إلى النيفيرابين إلى تحسين ملحوظ في مستوى الدهون في المجموعة (أ)، على الرغم من عدم وجود فروق بين المجموعتين في نهاية الدراسة.

يُعدّ نيفيرابين فعالاً للغاية ومنخفض التكلفة في منع الانتقال الرأسي لفيروس نقص المناعة البشرية من الأم إلى الجنين. تكلفة دورة العلاج الواحدة أقل بحوالي 100 مرة من أنظمة العلاج الأخرى (انظر أدناه). في الوقت نفسه، ينخفض معدل انتقال فيروس نقص المناعة البشرية بمقدار 3-4 مرات. لا تُبدي هذه الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية مقاومة متبادلة مع مثبطات البروتياز ونظائر النوكليوسيد، وهي جيدة التحمل مع الاستخدام طويل الأمد.

لا يتطلب تفاعل نيفيرابين مع نظائر النوكليوسيد (أزيدوثيميدين، فيديكس أو هيفيد)، وكذلك مع مثبطات البروتيناز (ساكينافير وإندينافير) تعديل الجرعة.

عند استخدام نيفيرابين مع مثبطات البروتياز، وموانع الحمل الفموية، والريفابوتين، والريفامبيسين، تنخفض تركيزات هذه المواد في البلازما، لذا فإن المراقبة الدقيقة ضرورية.

في المؤتمر السابع للفيروسات القهقرية والالتهابات الانتهازية (سان فرانسيسكو، 2000)، أُفيدَ بفائدة استخدام مزيج من النيفيرابين والكومبيفير. وتبيّن أن فعالية مزيج النيفيرابين/الكومبيفير أعلى بكثير من فعالية النظام العلاجي الذي يحتوي على النيفيرابين والنيفيرابين. لدى المرضى الذين تلقوا مزيج النيفيرابين والكومبيفير، انخفض مستوى الحمل الفيروسي بشكل ملحوظ، حتى أصبح غير قابل للكشف، وارتفع مستوى خلايا CD بعد 6 أشهر من بدء العلاج. في هذه الحالة، وُصف العلاج لمرضى تجاوزت حمولتهم الفيروسية الأولية 1500 نسخة من الحمض النووي الريبوزي لكل مل، حتى قبل ظهور الإيدز. تجدر الإشارة إلى أن 39% من الذين تلقوا العلاج كانوا مدمنين على المخدرات بالحقن، ولم يتلقوا علاجًا مضادًا للفيروسات القهقرية قبل هذا العلاج. بالمقارنة مع المرضى الذين تلقوا النيفيرابين مع الكومبيفير، كان لمزيج النيفيرابين/الكومبيفير آثار جانبية أقل، وكان من الأقل ضرورةً لإلغاء العلاج نظرًا لتحمله الأفضل. ومع ذلك، ووفقًا للبيانات المقبولة عمومًا، فإن آثار نلفينافير الجانبية، على عكس نيفارابين، أقل وضوحًا. وبناءً على ذلك، يُمكن التوصية بخطتين علاجيتين بالتناوب أو بالتتابع.

توجد مثبطات النسخ العكسي غير النووية الأخرى في مرحلة التجارب السريرية، ومن بينها النيكلوفيرايدات وهي أدوية مضادة للفيروسات القهقرية غير تنافسية، ومثبطات فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1، وهي فريدة من نوعها في البنية، ولها نفس آلية العمل لجميع مثبطات النسخ العكسي غير النووية، وتتميز بالتطور السريع للمقاومة الفيروسية.

طورت شركة دوبونت-ميرك مثبطًا جديدًا للنسخ العكسي غير النوكليوسيدي، وهو إيفافيرينز (سوستيفا، DMP-266، ستوكرين)، يتميز بعمر نصف طويل (40-55 ساعة)، مما يجعل جرعة واحدة 600 ميكروغرام/سيتوترون ممكنة (الرعاية السريرية لالإيدز، 1998). إيفافيرينز معتمد حاليًا للاستخدام في روسيا.

طُرِحَت هذه الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية عام ١٩٩٨. وبالاشتراك مع مثبطين لإنزيم النسخ العكسي، ثبت أن إيفافيرينز أكثر فعالية من مثبطات البروتياز والنيفيرابين. يثبط إيفافيرينز فيروس نقص المناعة البشرية بسرعة أكبر ولمدة أطول، تصل إلى ١٤٤ أسبوعًا.

يتميز دواء إيفافيرينز عن غيره من الأدوية بعمره النصفي الطويل (48 ساعة). يُتحمل إيفافيرينز جيدًا. ينخفض التأثير الجانبي الأولي على الجهاز العصبي المركزي بشكل ملحوظ بعد الأسابيع القليلة الأولى من العلاج. يقترح ج. فان لونزن (2002) شكلًا جديدًا من الدواء - 600 ملغ في قرص واحد، يُؤخذ مرة واحدة يوميًا، بدلًا من 3 أقراص من 200 ملغ. يُسهّل هذا تناول الدواء ويُقلل من عامل النسيان، مما يُحسّن الالتزام بالعلاج.

تقترح دراسة خاصة (تجربة مونتانا، ANRS 091) تركيبةً دوائيةً جديدةً - إيمتريسيتابين (إيمتريسيتابين) 200 ملغ، و400 ملغ من دي دي إل، و600 ملغ من إيفافيرينز مرةً واحدة. تُعطى جميع الأدوية قبل النوم. في هذه الحالة، انخفض مستوى الحمل الفيروسي لدى 95% من المرضى بعد 48 أسبوعًا، وارتفع مستوى الخلايا الليمفاوية التائية CD4 بمقدار 209 خلايا.

الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية المحلية

يُنتج أزيدوثيميدين (تيمزيد) محلي الصنع في كبسولات، وزن كل منها 0.1 غرام، ويُنصح باستخدامه في الحالات التي يُستطب فيها استخدام ريجروفير أو زيدوفودين (جلاكسو ويلكوم). يُعد فوسفازيد، الذي تُنتجه "جمعية AZT" تحت الاسم التجاري نيكافير (ملح الصوديوم 5'-H-فوسفونات أزيدوثيميدين)، أقراصًا، وزن كل منها 0.2 غرام. ينتمي نيكافير إلى فئة مثبطات إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية. الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية محمية ليس فقط ببراءات الاختراع الروسية، بل أيضًا ببراءات الاختراع الأجنبية.

نيكافير يشبه الأزيدوثيميدين (ثيمازيد، ريتروفير)، والذي يستخدم على نطاق واسع لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية، في تركيبه الكيميائي، وآلية عمله، ونشاطه المضاد للفيروسات، ومع ذلك، فهو أقل سمية للجسم بشكل ملحوظ (6-8 مرات)، وله أيضًا تأثير مطول، أي أنه يبقى في الدم لفترة أطول عند تركيز علاجي، مما يجعل من الممكن افتراض نظام مرة واحدة يوميًا.

في مرحلة الاختبارات ما قبل السريرية، تبيّن أيضًا أن التوافر الحيوي والتكافؤ الحيوي لنيكافير يُضاهيان الأزيدوثيميدين: فهو لا يُسبب أي تأثيرات مُطفرة أو مُضرة بالحمض النووي أو مُسرطنة أو مُسببة للحساسية. ولم تُلاحظ أي آثار جانبية على نمو الحمل إلا عند استخدام جرعات علاجية أكبر بعشرين ضعفًا (مع عدم ملاحظة أي آثار جانبية عند استخدام جرعات علاجية أكبر بعشرة أضعاف).

أظهرت نتائج التجارب فعالية علاجية عالية لنيكافير لدى المرضى الذين يتناولون أدوية مضادة للفيروسات القهقرية، سواءً كعلاج وحيد أو كجزء من علاج مركب. ولوحظت زيادة في مستوى الخلايا الليمفاوية CD4 بمعدل 2-3 مرات، وانخفاض في متوسط مستوى الحمض النووي الريبوزي لفيروس نقص المناعة البشرية (الحمل الفيروسي) بمعدل 3-4 مرات (أكثر من 0.5 لوغاريتم/لتر) لدى الغالبية العظمى من المرضى (73.2%) الذين تناولوا نيكافير. وكان التأثير العلاجي الإيجابي (استعادة الحالة المناعية وانخفاض خطر الإصابة بالأمراض الانتهازية) ثابتًا في جميع الجرعات اليومية المدروسة: من 0.4 غرام إلى 1.2 غرام في جرعتين إلى ثلاث جرعات.

النظام العلاجي المُوصى به هو تناول نيكافير بجرعة 0.4 غرام مرتين يوميًا. للأطفال: 0.01-0.02 غرام لكل كيلوغرام من الوزن على جرعتين. يُنصح بتناول الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية قبل الوجبات مع كوب من الماء. في حالة إصابات الجهاز العصبي المركزي الناتجة عن فيروس قهقري، يُوصف الدواء بجرعة يومية مقدارها 1.2 غرام. في حالة حدوث آثار جانبية شديدة (غير مُحتملة)، تُخفّض الجرعة اليومية إلى 0.4 غرام للبالغين، وإلى 0.005 غرام لكل كيلوغرام من الوزن للأطفال. مدة العلاج غير محدودة، ويمكن تناولها على فترات متقطعة لمدة ثلاثة أشهر على الأقل عند الحاجة.

يتمتع نيكافير بتحمل جيد، ليس فقط لدى البالغين، بل أيضًا لدى الأطفال. ولم تُلاحظ أي آثار جانبية شائعة لأدوية أخرى مضادة للفيروسات القهقرية، مثل الغثيان، والتقيؤ، والصداع، والإسهال، وآلام العضلات، وفقر الدم، وقلة الصفيحات الدموية، وقلة العدلات، لدى المرضى طوال فترة استخدام نيكافير. إضافةً إلى ذلك، تُظهر نتائج الدراسات إمكانية استخدام نيكافير للمرضى الذين أصيبوا بعدم تحمل للأزيدوثيميدين (ريتروفير، ثيمازيد) خلال العلاج السابق. ولم يُلاحظ أي تطور لمقاومة نيكافير مع الاستخدام طويل الأمد (أكثر من عام). وتُتيح سمية الدواء المنخفضة آفاقًا واسعة لاستخدامه كإجراء وقائي من خطر الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية.

وبناء على ما سبق، هناك كل الأسباب لاعتبار نيكافير دواء واعداً لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية، والذي يتمتع بمزايا كبيرة مقارنة بالأدوية المماثلة المستخدمة حالياً في الممارسة السريرية العالمية، كما أن إنشاء نيكافير هو إنجاز لا شك فيه للعلوم والتكنولوجيا المحلية.

الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية المحلية "نيكافير" أرخص بمرتين أو ثلاث مرات من الأدوية الأجنبية ("ريتروفير"، "أباكافير"، "إبيفير"، جلاكسو ويلكوم إل إن سي، "فيدكس"، "زيريت"، بريستول مايرز سكويت كورن وغيرها).

أظهرت نتائج استخدام نيكافير في علاج مركب ثلاثي المكونات مضاد للفيروسات القهقرية مع مثبطات إنزيم النسخ العكسي: نيكافير، وفيديكس، وفيرامون، المثبط غير النوكليوسيدي، لدى 25 مريضًا بالغًا فعاليةً كبيرةً ولم تُصاحبه أي آثار جانبية. في السنوات الأخيرة، ازداد عدد مضادات الفيروسات القهقرية باستمرار، وأصبح علاج المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية معقدًا ويشهد تحسنًا مستمرًا. عند وصف العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، يُميز المرضى المصابين بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية بدون أعراض والمصابين بها، ومن بين هؤلاء المرضى فئة الأشخاص الذين يعانون من مرحلة متقدمة من المرض. وتُناقش بشكل منفصل مناهج وصف العلاج المضاد للفيروسات القهقرية في المرحلة الحادة من المرض، بالإضافة إلى المبادئ الأساسية لتغيير الأنظمة العلاجية غير الفعالة أو مكوناتها الفردية.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

مثبطات النسخ العكسي - نظائر النوكليوسيد

تتميز نظائر النوكليوسيدات ببنية مُعدّلة قليلاً للنوكليوسيدات الطبيعية - الثيميدين، السيتيدين، الأدينوزين، أو الغوانوزين. داخل الخلايا، وتحت تأثير الإنزيمات الخلوية، تتحول هذه الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية إلى أشكال ثلاثية الفوسفات نشطة، يستخدمها إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) عن طريق الخطأ بدلاً من ثلاثي فوسفات النوكليوسيد الطبيعي لتمديد سلسلة الحمض النووي. ومع ذلك، فإن الاختلافات في بنية النظائر والنوكليوسيدات الطبيعية تجعل من المستحيل ربط النوكليوتيد التالي في سلسلة الحمض النووي الفيروسي المتنامية، مما يؤدي إلى إنهائها.

الدواء المضاد للفيروسات القهقرية الأكثر دراسة والذي يدخل في مجموعة العوامل المضادة للفيروسات هو الأزيدوثيميدين.

أزيدوثيميدين (3'-أزيدو، 2'3'-ديدوكسي ثيميدين، AZT، زيدوفودين، ريتروفير؛ جلاكسو سميث كلاين) - وهو دواء مضاد للفيروسات القهقرية الاصطناعي، نظائر النوكليوسيد الطبيعي ثيميدين - تم اقتراحه لعلاج المرضى المصابين بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية في عام 1985 وكان لفترة طويلة أحد أكثر العوامل المضادة للفيروسات فعالية.

في روسيا، يُنتَج AZT تحت الاسم التجاري تيمازيد. أما النظير المحلي الثاني للنوكليوسيد، فوسفازيد، فهو أيضًا مشتق من أزيدوثيميدين، وهو معتمد للاستخدام على نطاق واسع.

داخل الخلية، يُفسفر AZT إلى مستقلبه النشط، ثلاثي فوسفات AZT، الذي يُثبط بشكل تنافسي إضافة الثيميدين إلى سلسلة الحمض النووي النامية عن طريق التأين الإشعاعي. باستبدال ثلاثي فوسفات الثيميدين، يمنع ثلاثي فوسفات AZT إضافة النوكليوتيد التالي إلى سلسلة الحمض النووي، لأن مجموعته 3'-أزيدو لا تستطيع تكوين رابطة فوسفودايستر.

AZT هو مثبط انتقائي لتكاثر فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 وفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 2 في الخلايا الليمفاوية التائية CD4 والبلعميات والوحيدات، ولديه القدرة على اختراق الجهاز العصبي المركزي من خلال حاجز الدم في الدماغ.

يُنصح باستخدام عقار AZT لعلاج جميع البالغين والمراهقين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) الذين يقل عدد خلايا CD4 لديهم عن 500/مم3، وكذلك الأطفال المصابين بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية. في السنوات الأخيرة، استُخدم عقار AZT على نطاق واسع للوقاية الكيميائية من عدوى فيروس نقص المناعة البشرية في الفترة المحيطة بالولادة.

تُمتص هذه الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية جيدًا عند تناولها عن طريق الفم (حتى 60%). يبلغ عمر النصف من الخلية حوالي 3 ساعات. أظهرت التجارب المتراكمة أن الجرعة المثلى للبالغين هي 600 ملغ يوميًا: 200 ملغ 3 مرات أو 300 ملغ مرتين يوميًا، ولكن يمكن تخفيضها إلى 300 ملغ يوميًا، وذلك حسب مرحلة الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ومدى تحمل الجسم للدواء. ووفقًا لمعظم الباحثين الأوروبيين، تُعتبر جرعة 500 ملغ يوميًا من عقار AZT هي الجرعة المثلى أيضًا. يُفرز عقار AZT عن طريق الكلى، لذا يجب تخفيض الجرعات لدى مرضى الفشل الكلوي المزمن.

بالنسبة للأطفال، يتم وصف الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية بمعدل 90-180 ملغم/م2 من سطح الجسم كل 6 ساعات.

أظهرت الدراسات أن عقار AZT يُبطئ بشكل ملحوظ تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية وتطور العدوى لدى المرضى المصابين بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) سواءً كانت مصحوبة بأعراض أو بدون أعراض، ويُحسّن جودة الحياة من خلال تقليل شدة العدوى الانتهازية والاختلالات العصبية. في الوقت نفسه، يزداد عدد خلايا CD4 T في الجسم وينخفض مستوى الحمل الفيروسي.

ترتبط الآثار الجانبية لدواء AZT بشكل رئيسي بالحاجة إلى جرعات عالية وسمية نخاع العظم. من بينها فقر الدم، وقلة الكريات البيض، وأعراض أخرى كالتعب، والطفح الجلدي، والصداع، واعتلال العضلات، والغثيان، والأرق.

تتطور مقاومة لدواء AZT لدى معظم المرضى مع الاستخدام طويل الأمد (أكثر من 6 أشهر). وللحد من تطور السلالات المقاومة، يُنصح باستخدام AZT مع أدوية أخرى مضادة للفيروسات القهقرية.

في الوقت الحاضر، إلى جانب AZT، يتم استخدام أدوية أخرى مضادة للفيروسات القهقرية النوكليوسيدية ونظائرها في علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية - ديدانوزين، زالسيتابين، ستافودين، لاميفودين، أباكافير وكومبيفير.

ديدانوزين (2',3'-ديديوكسيينوزين، ddl، videx؛ بريستول-مايرز سكويب) هو دواء مضاد للفيروسات القهقرية الاصطناعي، وهو نظير لنيوكليوسيد البيورين ديوكسيدينوزين، وكان ثاني عامل مضاد للفيروسات القهقرية تمت الموافقة عليه لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية في عام 1991.

بعد اختراق الخلية، يتم تحويل الديدانوزين بواسطة الإنزيمات الخلوية إلى ثلاثي فوسفات ديديوكسي أدينوسين النشط، والذي يظهر نشاطًا واضحًا مضادًا لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 وفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 2.

في البداية، استُخدم دواء ddl لعلاج البالغين المصابين بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية المصحوبة بأعراض، بالتزامن مع علاج AZT الذي بدأ سابقًا. لاحقًا، استُخدم مع مضادات فيروسات أخرى، بالإضافة إلى العلاج الأحادي. الجرعات الموصى بها للبالغين: ٢٠٠ ملغ مرتين يوميًا لمن يزيد وزنهم عن ٦٠ كجم، ١٢٥ ملغ مرتين يوميًا لمن يقل وزنهم عن ٦٠ كجم، ٩٠-١٥٠ ملغ لكل متر مربع من سطح الجسم كل ١٢ ساعة.

في الوقت الحاضر، يقترح وصف دواء ddl (videx) مرة واحدة يوميًا بجرعة 400 ملغ للبالغين و180-240 ملغ/كغ يوميًا للأطفال.

فعالية العلاج الأحادي بـ ddl المُستهل حديثًا لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية تُقارب فعالية العلاج الأحادي بـ AZT. ومع ذلك، ووفقًا لـ Spruance SL وآخرون، كان الانتقال إلى العلاج الأحادي بـ ddl أكثر فعالية لدى المرضى الذين يتلقون علاجًا أحاديًا بـ AZT من الاستمرار في استخدام AZT. ووفقًا لـ Englund J. وآخرون، كان ddl، سواءً بمفرده أو مع AZT، أكثر فعالية من AZT وحده في علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية لدى الأطفال.

تم الحصول على بيانات تفيد بأن الديدانوزين في المختبر (وكذلك نظائر السيتيدين - زالسيتابين ولاميفودين) أكثر نشاطًا ضد الخلايا النووية الوحيدة غير المنشطة في الدم المحيطي مقارنة بالخلايا المنشطة، على عكس الزيدوفودين والستافودين، لذلك من المنطقي استخدام التركيبات.

من أخطر الآثار الجانبية لدواء DDL التهاب البنكرياس، الذي قد يصل إلى نخر البنكرياس المؤدي إلى الوفاة، بالإضافة إلى اعتلالات الأعصاب الطرفية، التي يزداد تواترها بزيادة الجرعة. من بين الأعراض الجانبية الأخرى، اختلال وظائف الكلى، وتغيرات في فحوصات الكبد. ظهور أعراض مثل الغثيان، وآلام البطن، وارتفاع مستوى الأميليز أو الليباز، مؤشر على توقف العلاج بدواء DDL حتى استبعاد التهاب البنكرياس.

يجب تناول الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية، مثل دابسون وكيتوكونازول، قبل ساعتين من تناول دواء دي دي إل، لأن أقراص دي دي إل قد تمنع امتصاص الدابسون والكيتوكونازول في المعدة. يجب توخي الحذر عند تناول غانسيكلوفير فمويًا مع دي دي إل، لأنه يزيد من خطر الإصابة بالتهاب البنكرياس.

يحدث تطور سلالات فيروس نقص المناعة البشرية المقاومة لـ ddl مع الاستخدام طويل الأمد. وقد أظهرت الدراسات أن مزيج ddI/AZT لا يمنع تطور المقاومة الفيروسية (Scrip World Pharmaceutical News، 1998)، ويحدث انخفاض في الحساسية لـ AZT بنفس الوتيرة لدى المرضى الذين يتلقون علاج AZT أو مزيج A3T/ddl.

زالسيتابين (2',3'-ديديوكسيسيتيدين، ddC، هايفيد؛ هوفمان-لا روش) هو نظير بيريميديني للسيتيدين النوكليوسيدي، حيث تُستبدل فيه ذرة هيدروجين بمجموعة الهيدروكسيل في موضع السيتيدين. بعد تحويله إلى ثلاثي فوسفات 5' النشط بواسطة الكينازات الخلوية، يصبح مثبطًا تنافسيًا لإنزيم النسخ العكسي.

تمت الموافقة على استخدام DdC مع AZT للمرضى الذين لم يتلقوا علاجًا مضادًا للفيروسات القهقرية سابقًا، وكعلاج وحيد بديلًا عن AZT لدى الأفراد المصابين بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية المتقدمة أو الذين يعانون من عدم تحمل AZT. أظهرت الدراسات أن الجمع بين زالسيتابين وزيدوفودين أدى إلى زيادة ملحوظة في عدد خلايا CD4+ بأكثر من 50% عن خط الأساس، وخفض معدل الإصابة بالحالات المُحددة لمرض الإيدز والوفيات لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا، ولدى المرضى الذين يتلقون علاجًا مضادًا للفيروسات. بلغ متوسط مدة العلاج 143 أسبوعًا (فريق دراسة مجموعة التجارب السريرية لمرض الإيدز، 1996).

ومع ذلك، وعلى الرغم من أن التجارب السريرية الكبيرة أظهرت تأثيرات علاجية جيدة مع الاستخدام المشترك لـ ddC وAZT، فمن المستحسن حاليًا استخدام ddC في العلاج الثلاثي بما في ذلك مثبط البروتياز.

الجرعة الموصى بها للبالغين والمراهقين هي 0.75 ملغ × 3 مرات يوميًا، وللأطفال أقل من 13 عامًا 0.005-0.01 ملغ / كجم من وزن الجسم كل 8 ساعات.

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الصداع والضعف واضطرابات الجهاز الهضمي. وتُسبب هذه الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية المضاعفات الأكثر شيوعًا، وهي اعتلالات الأعصاب الطرفية، التي تصيب حوالي ثلث المرضى المصابين بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية المتقدمة. ويُصاب 1% من الأشخاص الذين يتلقون علاج ddC بالتهاب البنكرياس. وتشمل المضاعفات النادرة تدهن الكبد، وقرحة الفم أو المريء، واعتلال عضلة القلب.

التفاعلات الدوائية: يزيد الاستخدام المشترك لدواء ddC مع بعض الأدوية (مثل الكلورامفينيكول، الدابسون، الديدانوزين، الإيزونيازيد، الميترونيدازول، الريبافيرين، فينكريستين، وغيرها) من خطر الإصابة باعتلالات الأعصاب الطرفية. قد يُسبب إعطاء البنتاميدين عن طريق الوريد التهاب البنكرياس، لذا لا يُنصح باستخدامه بالتزامن مع دواء ddC.

تتطور مقاومة ddC خلال عام تقريبًا من العلاج. الاستخدام المتزامن لـ ddC مع AZT لا يمنع تطور المقاومة. من الممكن حدوث مقاومة متبادلة مع نظائر النوكليوسيد الأخرى (ddl، d4T، 3TC) (دليل علاج الإيدز/فيروس نقص المناعة البشرية التابع لـ AmFAR، 1997).

ستافودين (2'3'-ديدهيدرو-2',3'-ديوكسي ثيميدين، d4T، زيريت؛ بريستول-مايرز سكويب) دواء مضاد للفيروسات القهقرية، وهو نظير للثيميدين النوكليوسيد الطبيعي. له فعالية ضد فيروس نقص المناعة البشرية-1 وفيروس نقص المناعة البشرية-2. يُفسفر ستافودين إلى ستافودين-5'-ثلاثي الفوسفات بواسطة الكينازات الخلوية، ويمنع تكاثر الفيروس بطريقتين: عن طريق تثبيط إنزيم النسخ العكسي، وعن طريق قطع سلسلة الحمض النووي المُكوّنة.

لا يُنصح باستخدام ستافودين مع زيدوفودين (AZT)، نظرًا لتنافسهما على نفس الإنزيمات الخلوية. مع ذلك، يُمكن استخدام زيريت بنجاح في الحالات التي لا يُنصح فيها باستخدام زيدوفودين أو التي تتطلب استبداله. يتعزز التأثير العلاجي للستافودين عند وصفه مع ديدانوزين ولاميفودين ومثبطات البروتياز. يتميز زيريت بخاصية اختراق الجهاز العصبي المركزي، مما يمنع تطور الخرف المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية.

الجرعات للبالغين والمراهقين: أكثر من 60 كجم من الوزن - 40 ملغ × 2 مرات يوميًا، 30 - 60 كجم من الوزن - 30 ملغ × 2 مرات يوميًا.

وفي الآونة الأخيرة، تمت الموافقة على استخدام هذه الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية في علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية لدى الأطفال بجرعة 1 ملغم/كغم من وزن الجسم كل 12 ساعة للأطفال الذين يقل وزنهم عن 30 كجم.

تشمل الآثار الجانبية لدواء زيريت اضطرابات النوم، والطفح الجلدي، والصداع، واضطرابات الجهاز الهضمي. ومن أعراض السمية النادرة، وإن كانت الأكثر شدة، اعتلال الأعصاب المحيطية المرتبط بالجرعة. وفي بعض الأحيان، ترتفع إنزيمات الكبد.

وكانت حالات مقاومة d4T نادرة.

تمت الموافقة من قبل إدارة الغذاء والدواء على عقاري Zerit وVidex كعلاج أولي لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية.

وفقًا لس. مورينو (2002)، تتطور مقاومة d4T بشكل أبطأ من AZT. حاليًا، تُميّز ثلاثة آثار جانبية رئيسية مرتبطة باضطرابات استقلاب الدهون: ضمور الشحم، وضمور الشحم، وتضخم الشحم. أظهرت إحدى الدراسات فروقًا كبيرة بين d4T وAZT لدى المرضى المصابين بضمور الشحم دون تضخم، بينما أظهرت دراسة أخرى تواترًا مشابهًا لحدوث ضمور الشحم أثناء العلاج بـ d4T وAZT. يُعدّ تناول d4T مرة واحدة يوميًا (100 ملغ لكل قرص) (Zerit PRC) مناسبًا ومثاليًا للالتزام، ويمكن أن يُحسّن النتائج السريرية.

استُخدم لاميفودين (2',3'-ديدوكسي-3'-تاسيتيدين، 3TC، إبيفير؛ جلاكسو سميث كلاين) في علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية منذ عام 1995. داخل الخلايا، تُفسفر هذه الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية إلى ثلاثي فوسفات 5' النشط، بعمر نصف خلوي يتراوح بين 10.5 و15.5 ساعة. يتنافس ثلاثي فوسفات ديوكسيسيتيدين النشط مع ثلاثي فوسفات ديوكسيسيتيدين الطبيعي على الارتباط بالسلسلة المتنامية من الحمض النووي الفيروسي، مما يُثبط استجابة فيروس نقص المناعة البشرية للنسخ العكسي.

تتمتع الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية بتوافر حيوي مرتفع عند تناولها عن طريق الفم (86٪)، ويتم إفرازها عن طريق الكلى، ويتم تناولها بجرعة 150 ملغ مرتين في اليوم (للبالغين والمراهقين الذين يزيد وزنهم عن 50 كجم)، ويوصف للأطفال دون سن 13 عامًا 4 ملغ / كجم من الوزن كل 12 ساعة.

ثبت وجود تآزر بين اللاميفودين والريتروفير. يُؤخر العلاج المُركّب ظهور سلالات فيروس نقص المناعة البشرية المقاومة للعلاج الكيميائي. كما لوحظ تأثير مضاد للفيروسات جيد عند استخدام ZTS مع مثبطات d4T ومثبطات البروتياز. يُستخدم اللاميفودين بنجاح ليس فقط لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية، بل أيضًا لعلاج التهاب الكبد الفيروسي المزمن ب. وتتمثل ميزة اللاميفودين مقارنةً بمثبطات النسخ العكسي الأخرى في إمكانية استخدامه مرتين يوميًا، مما يُسهّل بشكل كبير تطبيق العلاج المُركّب.

يتم دراسة استخدام تركيبات AZT/ZTS وAZT/ZTS/إندينافير في علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية لدى الأطفال.

لاميفودين ذو سمية ضئيلة. عند تناوله، قد تظهر أعراض مثل الصداع، والغثيان، والإسهال، واعتلال الأعصاب، وقلة العدلات، وفقر الدم.

ومن المعروف أن مقاومة العلاج المضاد للفيروسات القهقرية قد تشكلت لدى المرضى الذين تناولوا أدوية مضادة للفيروسات القهقرية لمدة تزيد على 12 أسبوعا.

تُنتج شركة جلاكسو سميث كلاين أيضًا أدويةً مُركّبة مضادة للفيروسات القهقرية - كومبيفير، الذي يحتوي قرصه الواحد على نظائر نيوكليوسيدية: ريتروفير (زيدوفودين) - 300 ملغ وإبيفير (لاميفودين) - 150 ملغ. يُؤخذ كومبيفير قرصًا واحدًا مرتين يوميًا، مما يُبسّط بشكل كبير تطبيق العلاج المُركّب. تُدمج الأدوية المُضادة للفيروسات القهقرية بشكل جيد مع أدوية أخرى، وتُظهر أقصى خصائص تثبيطية في العلاج الثلاثي، ويُوصى به لمرضى فيروس نقص المناعة البشرية الذين يبدأون العلاج المُضاد للفيروسات، أو الذين سبق لهم تلقي أدوية مُضادة للفيروسات القهقرية أخرى. يُبطئ كومبيفير بشكل واضح تطور مرض فيروس نقص المناعة البشرية ويُقلل من الوفيات.

الآثار الجانبية الأكثر شيوعا لـ Combivir هي الصداع (35٪)، والغثيان (33٪)، والتعب / التوعك (27٪)، والعلامات والأعراض الأنفية (20٪)، وكذلك المظاهر المرتبطة مباشرة بمكونه زيدوفودين، مثل نقص العدلات، وفقر الدم، ومع الاستخدام طويل الأمد، اعتلال عضلي.

لا يُنصح باستخدام Combivir للأطفال دون سن 12 عامًا، أو المرضى الذين يقل وزنهم عن 110 رطل (حوالي 50 كجم)، أو المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي.

تمت الموافقة على استخدام أزيدوثيميدين (ريتروفير)، وهيفيد (زالسيتابين)، وفيديكس (ديدانوزين)، ولاميفودين (إبيفير)، وستافودين (زيريت)، وكومبيفير في بلدنا.

يخضع دواء جديد آخر من مجموعة نظائر النوكليوسيد، وهو أباكافير، حاليًا للتجارب السريرية.

أباكافير أو زياجين (جلاكسو سميث كلاين) - دواءان مضادان للفيروسات القهقرية، وهما نظائر للغوانوزين الطبيعي، يتميزان بمسارات فسفرة خلوية فريدة، مما يميزهما عن نظائر النوكليوسيد السابقة. يُؤخذ بجرعة 300 ملغ مرتين يوميًا. يتميز بتوافر حيوي جيد عند تناوله عن طريق الفم، وقادر على اختراق الجهاز العصبي المركزي.

أظهرت الدراسات أن استخدام أباكافير بمفرده يُخفّض مستويات الحمل الفيروسي بشكل ملحوظ، وعند استخدامه مع AZT و3TC، وكذلك مع مثبطات البروتياز (ريتونافير، إندينافير، فورتوفاز، نلفينافير، أمبرينافير)، أصبحت مستويات الحمل الفيروسي غير قابلة للكشف. وأظهرت الدراسات السريرية أن المرضى الذين يتلقون علاج ddl أو d4T استجابوا بشكل أفضل لإضافة أباكافير مقارنةً بمن يتلقون AZT أو AZT/3TC.

يُتحمل أباكافير بشكل عام بشكل جيد. عند استخدامه، قد تحدث أحيانًا ردود فعل تحسسية (2-5%)، ونقص في العدلات، وطفح جلدي، وغثيان، وصداع، أو ألم في البطن، وإسهال. إلا أن تفاعلات فرط الحساسية المُكتشفة في وقت غير مناسب قد تؤدي إلى عواقب وخيمة، أو حتى الوفاة. لم تكشف التجارب السريرية عن أي تفاعل متبادل بين أباكافير وأدوية أخرى مضادة للفيروسات القهقرية.

تم الإبلاغ عن حالات نادرة من سلالات فيروس نقص المناعة البشرية المقاومة للعلاج الأحادي بالأباكافير لمدة تتراوح بين 12 و24 أسبوعًا، ومع ذلك، قد يؤدي العلاج بالأزت أو 3TC إلى مقاومة متبادلة للأباكافير.

أديفوفير ديبفوكسيل (بريفيون، جيلياد ساينسز) هو أول دواء مضاد للفيروسات القهقرية من نوع نظير النوكليوتيدات، والذي يحتوي بالفعل على مجموعة أحادي الفوسفات (أدينوزين أحادي الفوسفات)، مما يُسهّل مراحل إضافية من الفسفرة، مما يجعله أكثر فعالية ضد مجموعة واسعة من الخلايا، وخاصةً الخلايا الساكنة. يتميز أديفوفير بعمر نصف طويل في الخلية، مما يسمح باستخدام الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية مرة واحدة يوميًا بجرعة 1200 ملغ. يُفرز عن طريق الكلى. لم تُدرس تفاعلات أديفوفير مع العوامل المضادة للفيروسات الأخرى بشكل كافٍ حتى الآن. وقد ثبت أن أديفوفير يُظهر نشاطًا ضد عوامل فيروسية أخرى، مثل فيروس التهاب الكبد الوبائي ب والفيروس المضخم للخلايا (CMV)، مما يجعله واعدًا للاستخدام لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية المصابين بعدوى التهاب الكبد الفيروسي ب والفيروس المضخم للخلايا.

تم تطوير أدوية مضادة للفيروسات القهقرية جديدة من شركة جلاكسو سميث كلاين وتم إعدادها للاختبار السريري: تريزيفير، والذي يتضمن 300 ملغ من ريتروفير، و150 ملغ من إبيفير و300 ملغ من أباكافير، ويوصى باستخدامه بجرعة قرص واحد مرتين في اليوم.

إن إدخال أحد أقوى مثبطات النسخ العكسي للنوكليوسيد، وهو الأباكافير، في Combivir سيساعد في التغلب على تطور مقاومة Retrovir و Epivir.

أظهرت التجربة مع مجموعات من نظائر النوكليوسيد أن العلاج بالنوكليوسيد المركب (AZT/ddl، AZT/ddC أو AZT/3TC) بشكل عام أكثر فعالية من العلاج أحادي AZT أو ddl، ولكن نظائر النوكليوسيد لها عيوب: يتحور إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية بسرعة ويصبح غير حساس للأدوية، مما قد يسبب آثارًا جانبية، لذلك من الضروري استخدام مثبطات النسخ العكسي للنوكليوسيد مع مثبطات إنزيمات فيروس نقص المناعة البشرية الأخرى، وخاصة مثبطات البروتيناز C.