^

الصحة

A
A
A

النمذجة التجريبية لهشاشة العظام في الحيوانات

 
،محرر طبي
آخر مراجعة: 07.07.2025
 
Fact-checked
х

تتم مراجعة جميع محتويات iLive طبياً أو التحقق من حقيقة الأمر لضمان أكبر قدر ممكن من الدقة الواقعية.

لدينا إرشادات صارمة من مصادرنا ونربط فقط بمواقع الوسائط ذات السمعة الطيبة ، ومؤسسات البحوث الأكاديمية ، وطبياً ، كلما أمكن ذلك استعراض الأقران الدراسات. لاحظ أن الأرقام الموجودة بين قوسين ([1] و [2] وما إلى ذلك) هي روابط قابلة للنقر على هذه الدراسات.

إذا كنت تشعر أن أيًا من المحتوى لدينا غير دقيق أو قديم. خلاف ذلك مشكوك فيه ، يرجى تحديده واضغط على Ctrl + Enter.

عرّف KRN Pritzker (1994) نموذج الحيوانات التجريبية لأي مرض بأنه "مجموعة متجانسة من الحيوانات تُظهر عملية بيولوجية وراثية، أو مكتسبة طبيعيًا، أو مُستحثة تجريبيًا، خاضعة للبحث العلمي، تُشبه في جانب أو أكثر المرض لدى الإنسان". تُفيد النماذج الحيوانية للفصال العظمي في دراسة تطور التغيرات الهيكلية في أنسجة المفاصل، لتحديد كيفية بدء أو تعزيز عوامل الخطر المختلفة لهذه التغيرات، وتقييم التدابير العلاجية. من المهم تذكر أن الفصال العظمي ليس مرضًا يصيب نسيجًا واحدًا فقط، وهو الغضروف المفصلي، بل يصيب جميع أنسجة المفصل المصاب، بما في ذلك العظم تحت الغضروفي، والغشاء الزليلي، والغضاريف الهلالية، والأربطة، والعضلات المحيطة بالمفصل، والأعصاب الواردة ذات النهايات الخارجية والداخلية لمحفظة المفصل. تُركز دراسات العوامل الدوائية في النماذج الحيوانية بشكل أساسي على آثارها على الغضروف المفصلي. من المستحيل تقييم العرض الرئيسي للفصال العظمي لدى البشر - ألم المفاصل - في النماذج التجريبية. في الوقت نفسه، عند نمذجة هشاشة العظام في الحيوانات، لا يتم أخذ عدد من العوامل المهمة التي تساهم في تطور وتقدم هشاشة العظام في الاعتبار (على سبيل المثال، الوضع الرأسي لجسم الإنسان، وضعف العضلات حول المفصل، وما إلى ذلك).

بالطبع، يُعدّ النموذج الأكثر توضيحًا للمرض هو النموذج الذي يُشبه إلى حد كبير التغيرات في هشاشة العظام لدى البشر. تُعدّ النماذج الحيوانية لهشاشة العظام الأكثر أهميةً لدراسة فعالية أدوية هشاشة العظام المُعدّلة للمرض (DMOAD). على الرغم من أن عددًا من أدوية هذه المجموعة يمنع تطور أو يُبطئ تطور هشاشة العظام المُستحثة تجريبيًا أو التلقائية لدى الحيوانات، إلا أن جميعها كانت غير فعّالة عند دراسة آثارها على البشر.

نماذج حيوانية لهشاشة العظام

آلية النمذجة

أنواع الحيوانات

العامل/العامل المحفز

مصدر

هشاشة العظام العفوية

خنازير غينيا

العمر/زيادة الوزن

بينديل إيه إم وآخرون، 1989

الفئران STR/ORT، STR/INS

الاستعداد الوراثي

داس-جوبتا إي بي وآخرون، 1993

دونهام جيه وآخرون، 1989 دونهام جيه وآخرون، 1990

الفئران السوداء C57

الاستعداد الوراثي

أوكابي تي، 1989 ستابيسي آر. وآخرون، 1993 تاكاهاما أ.. 1990 فان دير كران بي إم وآخرون، 1990

الفئران

طفرة الكولاجين الثاني

جاروفالوس وآخرون، 1991

الفئران

طفرة الكولاجين التاسع

ناكاتا ك. وآخرون، 1993

الكلاب

خلل تنسج الورك

سميل جي وآخرون، 1995

الرئيسيات

الاستعداد الوراثي

ألكسندر سي جيه، 1994 كارلسون سي إس وآخرون، 1994 شاتوفيرت جيه إم وآخرون، 1990

هشاشة العظام الناجمة عن المواد الكيميائية

دجاج

يودو أسيتات ممتاز*

كالبين دي ايه، 1987

الأرانب

قسط البابين

مارسيلون جي وآخرون، 1976 كوليه واي وآخرون، 1983 كوليه واي وآخرون، 1984

خنازير غينيا

قسط البابين

تاناكا هـ. وآخرون، 1992

الكلاب

كيموبابين مقابل

ليبولد إتش آر وآخرون، 1989

الفئران

قسط البابين

فان دير كران PM وآخرون، 1989

الفئران

كولاجيناز بريميوم

فان دير كران PM وآخرون، 1989

الفئران

معدل الخصوبة الإجمالي مقابل معدل الخصوبة الإجمالي

فان دن بيرج WB. 1995

الأرانب

محلول كلوريد الصوديوم عالي التوتر

فاسيليف وآخرون 1992

هشاشة العظام الناجمة عن الجراحة (الجسدية)

الكلاب

قطع الرباط الصليبي الأمامي (أحادي الجانب)

مارشال جيه إل وآخرون، 1971 براندت كيه دي، 1994

الكلاب

قطع الرباط الصليبي الأمامي (ثنائي)

مارشال كيه دبليو تشان، 1996

الأرانب

قطع الرباط الصليبي الأمامي

كريستنسن س.ب، 1983 فيجنون إي. وآخرون، 1991

غنم

استئصال الغضروف المفصلي

غوش ب. وآخرون، 1993

الأرانب

استئصال الغضروف المفصلي

FamA.G. وآخرون، 1995 Moskowitz RW، Goldberg VM، 1987

خنازير غينيا

استئصال الغضروف المفصلي

بينديل AM، 1987

خنازير غينيا

استئصال العضلة

ArseverC.L، BoleG.G.، 1986 LaytonM.W. وآخرون، 1987 Dedrick DK وآخرون، 1991

الأرانب

كدمة الرضفة

أويجيما تي آر جيه وآخرون، 1993 مازيريس بي وآخرون، 1990

الأرانب

التثبيت

لانجينسكيولد أ. وآخرون، 1979 فيدمان ت.، 1982

الكلاب

التثبيت

هاول دي إس وآخرون، 1992 راتكليف أ. وآخرون، 1994 بالموسكي إم، براندت كيه دي، 1981

الكلاب

إزالة العصب متبوعًا بقطع الرباط الصليبي الأمامي

فيلينسكي وآخرون، 1994

* داخل المفصل - داخل المفصل.

تحظى نماذج الفصال العظمي المُستحثّة فيزيائيًا وكيميائيًا بشعبية كبيرة حاليًا، إلا أنها تعكس العمليات المُلاحظة في الفصال العظمي الثانوي لدى البشر، وليس الفصال العظمي مجهول السبب. ومن البدائل لها نماذج الفصال العظمي التلقائي لدى الرئيسيات ثنائية القدمين ورباعية الأرجل.

يشكك بعض المؤلفين في جدوى نمذجة هشاشة العظام لدى الحيوانات عمومًا. لذا، ووفقًا لمجلة إم إي جيه بيلينجهام (1998)، فإن استخدام النماذج لاكتشاف أدوية تعديل هشاشة العظام يُعد "مقامرة باهظة الثمن".

trusted-source[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

نماذج من هشاشة العظام العفوية

تُصاب جميع سلالات الفئران المُهجنة تقريبًا بهشاشة العظام بدرجات متفاوتة من الشدة والتوطين. ولوحظ أعلى معدل للإصابة بهشاشة العظام وأشد مسار للمرض لدى فئران سلالتي STR/ORT وSTR/INS. يُعد المرض أكثر شيوعًا لدى فئران STR/ORT، وهو أشد لدى الذكور منه لدى الإناث. يتطور التلف الأولي للغضروف المفصلي في الجزء الإنسي من الصفيحة الظنبوبية. كان يُفترض أن ظهور التغيرات في الغضروف يسبقه انزياح الرضفة، إلا أن آر جي إيفانز وآخرون (1994) وسي كولينز وآخرون (1994) وجدوا أن تلف الغضروف يتطور لدى جميع فئران هذه السلالة بعمر 11 شهرًا، ولكن لم يُظهر جميعها انزياحًا للرضفة. وجد الباحثون أنفسهم أن التغيرات في الغضروف المفصلي لدى فئران STR/ORT غالبًا ما تسبقها عملية تنسج غضروفي-عظمي لخلايا الأوتار والأربطة حول مفاصل الركبة المصابة، مما يشير إلى أن هذه التغيرات أساسية في مسببات هشاشة العظام في هذا النموذج. من الممكن أن يُغير التكلس الأولي للأربطة والأوتار الضغط الميكانيكي على الهياكل داخل المفصل، وأن تعكس التغيرات اللاحقة في الغضروف المفصلي محاولةً للحفاظ على التحميل الطبيعي للمفصل. بخلاف نماذج خنزير غينيا والمكاك، حيث يسبق تنكس الغضروف تغيرات في العظم تحت الغضروفي، يظهر التصلب تحت الغضروفي لاحقًا لدى فئران STR/ORT وSTR/INS.

ميزة هذا النموذج لمرض هشاشة العظام هي صغر حجم الحيوانات، مما يتطلب استهلاكًا محدودًا للعامل الدوائي المُختبر. ومع ذلك، يُعدّ الحجم عيبًا أيضًا، نظرًا لصعوبة إجراء التحليل الكيميائي الحيوي والهيستولوجي المرضي للغضاريف لدى الفئران.

أثارت دراسات كل من إيه إم بينديل، وجي إي هولمان (1988)، وإيه إم بينديل وآخرون (1989)، وإس سي آر ميكوك وآخرون (1990)، والمخصصة لدراسة المسار الطبيعي للفصال العظمي العفوي لدى خنازير غينيا، الاهتمام بهذا النموذج من المرض. بدءًا من عمر 13 شهرًا، يُصاب جميع ذكور خنازير غينيا دانكن هيرتلي بتدهور في الغضروف المفصلي. وتظهر تغيرات مماثلة لدى الإناث في وقت لاحق نسبيًا، وتكون أخف. في عمر عام واحد، يُلاحظ فقدان كامل للغضروف المفصلي في منطقة اللقمة الإنسية لعظم الفخذ والصفيحة الظنبوبية. تؤدي زيادة وزن خنازير غينيا دانكن هيرتلي إلى تفاقم مسار المرض، بينما يُحسّن انخفاض وزن الجسم إلى 900 غرام أو أقل مسار الفصال العظمي. في عمر 8 أسابيع، تُرصد تغيرات في العظم تحت الغضروفي في هذا النموذج، أي أن هذه الأخيرة تسبق تلف الغضروف. يمكن للتغيرات في الأربطة الصليبية لمفاصل الركبة أن تُسرّع عملية إعادة تشكيل العظام.

يتطور الفصال العظمي التلقائي لدى قرود المكاك الريسوسية والسنومولجية. ومن أهم مزايا الرئيسيات مقارنةً بالحيوانات الأخرى المستخدمة في إنشاء نموذج تجريبي للفصال العظمي قدرتها على المشي على قدمين. يتطور المرض لدى الأفراد في منتصف العمر/الأكبر سنًا. تتضمن النتائج النسيجية المبكرة سماكة العظم تحت الغضروفي، يليها تآكل الغضروف المفصلي في منطقة الصفيحة الإنسية لعظم الظنبوب. لاحقًا، تشارك الصفيحة الجانبية أيضًا في هذه العملية. والجدير بالذكر أن تنكس الغضروف المفصلي يبدأ بالتطور فقط بعد أن يصل سمك العظم تحت الغضروفي إلى 400 ميكرومتر. يزداد انتشار الفصال العظمي وشدته لدى قرود المكاك مع التقدم في السن، ولكن هذه المؤشرات لا تتأثر بالجنس ووزن الجسم. حتى الآن، لم تُستخدم نماذج الرئيسيات للفصال العظمي لدراسة فعالية DMOADs.

نماذج من هشاشة العظام الناجمة عن الجراحة (فيزيائيًا)

تُستخدم نماذج هشاشة العظام، القائمة على ارتخاء الركبة المُستحث جراحيًا، والذي يُغيّر الضغط الميكانيكي على مفصل الركبة، بشكل شائع لدى الكلاب والأرانب. النموذج الأكثر شيوعًا هو النموذج الذي يتضمن قطع الرباط الصليبي لدى الكلاب. تتضمن النماذج الجراحية لهشاشة العظام لدى الأرانب قطع الأربطة الصليبية مع أو بدون استئصال الأربطة الإنسية والجانبية، واستئصال الغضروف الهلالي كليًا أو جزئيًا، وتمزيق الغضروف الهلالي جراحيًا. وُصفت نماذج جراحية لهشاشة العظام لدى خنازير غينيا تتضمن قطع الأربطة الصليبية والجانبية واستئصال الغضروف الهلالي جزئيًا. يؤدي استئصال الغضروف الهلالي الجزئي لدى خنازير غينيا إلى تكوّن نتوءات عظمية خلال أسبوعين، وتنكس مفرط في الغضروف المفصلي خلال 6 أسابيع.

حتى وقت قريب، كان يُنظر إلى نموذج الكلاب لالتهاب المفاصل العظمي بعد قطع الرباط الصليبي الأمامي بعين الريبة نظرًا لغياب تقرح الغضروف والتقدم الملحوظ للمرض في التهاب المفاصل العظمي لدى البشر. وجد جيه إل مارشال وإس. إي. أولسون (1971) أن التغيرات في أنسجة مفاصل ركبة الكلاب بعد عامين من الجراحة كانت متطابقة تقريبًا مع تلك المسجلة فورًا بعد الجراحة. اقترح المؤلفون أن العوامل الميكانيكية (مثل تليف كبسولة المفصل وتكوين النتوءات العظمية) تعمل على تثبيت مفصل الركبة المرتخي بعد الجراحة وتمنع المزيد من تطور تدمير الغضروف المفصلي. كما اقترح أيضًا اعتبار هذا النموذج نموذجًا لتلف الغضروف وإصلاحه، بدلاً من نموذج لالتهاب المفاصل العظمي. ومع ذلك، فإن نتائج الدراسات التي أجراها كيه دي براندت وآخرون. (1991)، الذي درس ديناميكيات التغيرات في أنسجة مفاصل الركبة غير المستقرة بسبب تقاطع الأربطة الصليبية الأمامية لفترة أطول، دحض افتراضات المؤلفين السابقين.

وجد SA McDevitt وآخرون (1973، 1977) أنه خلال الأيام الأولى بعد قطع الرباط الصليبي، يزداد تخليق البروتيوغليكان بواسطة الخلايا الغضروفية للغضروف المفصلي. خلال 64 أسبوعًا بعد التحريض الجراحي لعدم استقرار مفصل الركبة، كان سمك الغضروف المفصلي أعلى من الطبيعي، على الرغم من أن التغيرات الكيميائية الحيوية والأيضية والنسيجية فيه تتوافق مع تلك الموجودة في هشاشة العظام. ارتبط هذا السماكة في الغضروف بزيادة تخليق البروتيوغليكان وتركيزها العالي في الغضروف المفصلي. باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، أظهر ME Adams وKD Brandt (1991) أنه بعد قطع الأربطة الصليبية، يستمر تضخم الغضروف لمدة 36 شهرًا، ثم يحدث فقدان تدريجي للغضروف، بحيث بعد 45 شهرًا تكون معظم الأسطح المفصلية خالية من الغضروف. أكد الفحص المورفولوجي للغضروف بعد 54 شهرًا من الجراحة نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي. وهكذا، أثبت إم. إي. آدامز وك. د. براندت (1991) أن عدم استقرار مفصل الركبة الناتج عن الجراحة لدى الكلاب يمكن اعتباره نموذجًا لهشاشة العظام.

يتضح جليًا ظاهرة الإصلاح التضخمي للغضروف المفصلي من خلال النموذج الموصوف أعلاه للفصال العظمي لدى الكلاب. ومع ذلك، من المعروف أن هذه الظاهرة ليست مقتصرة عليه. فقد وُصف تضخم الغضروف المفصلي، الذي كان إصلاحيًا، لأول مرة لدى مرضى الفصال العظمي من قِبل إي جي إل بايوترز (1937)، ولاحقًا من قِبل إل سي جونسون. كما وُجد في نماذج أخرى للفصال العظمي - ففي الأرانب بعد استئصال جزئي للغضروف الهلالي (فيجنون إي وآخرون، 1983)، يتطور تضخم الغضروف تلقائيًا لدى قرود المكاك الريسوس.

تُركز الأوصاف الحديثة لتطور المرض بشكل رئيسي على "الفقدان" التدريجي للغضروف، إلا أن الباحثين غالبًا ما يغفلون عن ازدياد سماكته وزيادة تخليق البروتيوغليكان، وهو ما يُمثل المرحلة الثباتية من الفصال العظمي المُستقر. خلال هذه المرحلة، يُعوّض إصلاح الغضروف عن فقدانه، ويُحافظ على المفصل في حالة وظيفية لفترة طويلة. لكن النسيج المُصلح غالبًا ما لا يتحمل الحمل الميكانيكي الواقع عليه بنفس طريقة الغضروف المفصلي السليم، مما يؤدي إلى عدم قدرة الخلايا الغضروفية على الحفاظ على التركيب الطبيعي للمصفوفة وانخفاض تخليق البروتيوغليكان. وتتطور المرحلة الأخيرة من الفصال العظمي.

أدت دراسة اعتلال شاركو المفصلي إلى تطوير طريقة لتسريع نمذجة هشاشة العظام المُستحثة جراحيًا. يتميز اعتلال شاركو المفصلي بتدمير شديد للمفصل، و"متلازمة الفئران" المفصلية، وانصباب المفصل، وعدم استقرار الأربطة، وتكوين أنسجة عظمية وغضروفية جديدة داخل المفصل. يتمثل المفهوم العام لآلية اعتلال شاركو المفصلي (العصبي) في انقطاع الإشارات الحسية من مستقبلات الحس العميق ومستقبلات الألم في الأطراف إلى الجهاز العصبي المركزي. لتسريع تطور هشاشة العظام المُستحثة بقطع الأربطة الصليبية الأمامية لدى الكلاب، يُجرى استئصال العقد العصبية أو استئصال العصب المُعصب للمفصل قبل الجراحة، مما يؤدي إلى ظهور تآكلات غضروفية في الأسبوع الأول بعد الجراحة. ومن المثير للاهتمام أن ثنائي الأسيتيرين DMOAD الجديد كان فعالاً عند استخدامه في نموذج هشاشة العظام البطيء التقدم (السليم عصبياً)، لكنه كان غير فعال في هشاشة العظام التجريبية المتسارعة عصبياً.

في الختام، تجدر الإشارة إلى أنه من المستحيل تقييم هوية النموذج التجريبي لهشاشة العظام وهشاشة العظام لدى البشر تقييمًا كاملًا، نظرًا لعدم توضيح مسببات المرض وآليات تطوره الدقيقة حتى الآن. وكما ذُكر سابقًا، فإن الهدف الرئيسي من استخدام النماذج التجريبية لهشاشة العظام لدى الحيوانات هو استخدامها لتقييم فعالية الأدوية الجديدة، وخاصةً الأدوية "المُعدِّلة للمرض". كما أنه من المستحيل تحديد مدى تطابق نتائج العلاج لدى الحيوان مع نتائج استخدام عامل دوائي تجريبي لدى البشر. وقد أكد ن. س. دوهرتي وآخرون (1998) على الاختلافات الكبيرة بين أنواع الحيوانات المستخدمة في نمذجة هشاشة العظام من حيث اختلاف تطور علم الأمراض، والوسطاء، والمستقبلات، والإنزيمات، مما يؤدي إلى استقراء موضوعي للنشاط العلاجي للأدوية الجديدة المستخدمة في الحيوانات مقارنةً بالبشر. ومن الأمثلة على ذلك الفعالية العالية لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية في نمذجة التهاب المفاصل لدى القوارض. وقد أدى هذا إلى إعادة تقييم فعالية مضادات الالتهاب غير الستيرويدية في البشر، حيث لا تلعب البروستاجلاندينات الدور الأساسي في التسبب في المرض كما تفعل في القوارض، وتقتصر الفعالية السريرية لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية على علاج الأعراض بدلاً من تعديل المرض.

في الوقت نفسه، قد يؤدي الاستخفاف بالعوامل الدوائية الجديدة عند دراسة فعاليتها في النماذج الحيوانية إلى فقدان عوامل علاجية محتملة الفعالية لدى البشر. على سبيل المثال، أملاح الذهب، والبنسيلامين، والكلوروكين، والسلفاسالازين، والتي لها تأثير في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي، غير فعالة إطلاقًا في الحيوانات المستخدمة في فحص الأدوية المضادة للروماتيزم.

يعتمد الفرق في الاستجابة بين نموذج حيواني لهشاشة العظام ومريض مصاب بهشاشة العظام لعلاج DMOAD بشكل كبير على الكولاجيناز، وهو إنزيم يُعتقد أنه يشارك بنشاط في التسبب في هشاشة العظام. غالبًا ما توجد مثبطات الكولاجيناز الخلالي (كولاجيناز-1 أو ميتالوبروتيناز المصفوفة (MMP)-1) في القوارض المصابة بنموذج OA، ولكن لم يتم العثور على نظير للكولاجيناز-1 البشري في القوارض وقد لا يكون موجودًا. وبالتالي، لن تُظهر مثبطات الكولاجيناز-1 البشري المحددة فعالية علاجية في القوارض المصابة بهشاشة العظام التجريبية. معظم مثبطات MMP التي تم تطويرها حتى الآن غير انتقائية، وبالتالي فهي تثبط الكولاجيناز-3 (MMP-13)، الذي يشارك في التسبب في هشاشة العظام التجريبية في القوارض. علاوة على ذلك، وكما هو الحال في دراسات NRA Beeley وآخرون (1994)، وJMP Freije وآخرون. (1994) أظهر أن الكولاجيناز البشري 3 يتم التعبير عنه في الغضروف المفصلي للمرضى المصابين بهشاشة العظام وقد يلعب دورًا في التسبب في المرض.

يمكن افتراض أن هذه الوسائط أو المستقبلات أو الإنزيمات تلعب دورًا مشابهًا في التسبب في هشاشة العظام النموذجية في حيوان معين وفي البشر. ومن الأمثلة على ذلك القدرة الكيميائية الانجذابية لليوكوترايين B4، والتي تُعتبر متماثلة لدى البشر والفئران والأرانب، إلا أن نشاط مضادات هذه المادة النشطة بيولوجيًا يختلف بمقدار 1000 مرة بين أنواع الحيوانات. ولتجنب مثل هذه الأخطاء في التجارب، من الضروري ابتكار طرق تسمح بدراسة الديناميكية الدوائية في الجسم الحي. على سبيل المثال، من الممكن دراسة تأثير أي مواد على نشاط الإنزيمات أو الوسائط الخارجية لدى البشر. وقد استخدم V Ganu وآخرون (1994) هذه التقنية لتقييم نشاط مثبطات MMP من خلال تحديد قدرة الأدوية على تثبيط إطلاق البروتيوغليكان من الغضروف المفصلي بعد حقن ستروميليسين البشري في مفصل ركبة أرنب.

على الرغم من أن النتائج المُحصل عليها في النموذج التجريبي لهشاشة العظام قد تُؤدي إلى تقييم غير صحيح لتأثيرات DMOADs المُحتملة، إلا أن النماذج الحيوانية لهشاشة العظام تلعب دورًا هامًا في الأبحاث الأساسية. ولا يُمكن اتخاذ القرار النهائي بشأن فعالية العوامل الدوائية في علاج الأمراض البشرية إلا بعد إجراء التجارب السريرية من المرحلة الثالثة على البشر.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.