المناعة الفطرية

تستخدم المناعة الفطرية (المقاومة الطبيعية، الوراثية، غير المحددة) عوامل وقائية غير محددة لتحييد المستضد، على عكس المناعة المكتسبة، التي تحمي ضد مستضدات محددة بدقة.

عوامل الدفاع غير النوعية، كونها أقدم من الناحية التطورية، تنضج أكثر وتساهم في الاستجابات الدفاعية التكيفية، متفوقةً على عوامل المناعة. وتتولى هذه العوامل الوظيفة الرئيسية للدفاع حتى النضج النهائي لآليات المناعة الأكثر تقدمًا، وهو أمر بالغ الأهمية لكل من الجنين والأطفال في الأيام والأشهر الأولى من الحياة.

تشمل المناعة الفطرية وجود حواجز تشريحية تمنع اختراق العدوى - الجلد بأجهزته الإفرازية ومكوناته القاتلة للبكتيريا من إفرازات العرق والغدد الدهنية، وحواجز الأغشية المخاطية ذات التصفية المخاطية الهدبية في القصبات الهوائية، وحركة الأمعاء، والمسالك البولية. وتتمتع العديد من الأنسجة والخلايا البلعمية المنتشرة، بالإضافة إلى الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا اللمفاوية التائية داخل الظهارة، بتأثير وقائي غير محدد. وتنشط الخلايا البلعمية المنتشرة في الدم بشكل خاص في وجود الأوبسونينات وعوامل المتممة. كما يمكن تصنيف البروتينات الرابطة للمعادن في مصل الدم، والليزوزيم، والبروبردين، والإنترفيرونات، والفيبرونيكتين، والبروتين التفاعلي-سي، وغيرها من "متفاعلات الطور الحاد" كمواد ذات حماية غير محددة مضادة للعدوى.

عوامل الحماية غير النوعية هي أول من يتفاعل مع المستضد ويساهم في تكوين المناعة المكتسبة (النوعية). وبالتالي، تعمل المناعة الفطرية والمكتسبة بشكل متزامن، مكملةً ومعززةً بعضها البعض بتناغم.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

المناعة الفطرية والليزوزيم (الموروميداز)

هو إنزيم يُدمّر (يُحلّل) عديدات السكاريد المخاطية في الأغشية البكتيرية، وخاصةً موجبة الجرام. يوجد في الدموع واللعاب والدم والأغشية المخاطية في الجهاز التنفسي والأمعاء وأنسجة الأعضاء المختلفة. لدى البشر، تُعدّ الكريات البيضاء (10) والدموع (7) الأكثر غنىً بالليزوزيم (بالجرام لكل 1 كجم من وزن الجسم)، بينما يكون اللعاب (0.2) وبلازما الدم (0.2) أقل غنىً. يلعب الليزوزيم دورًا هامًا في المناعة الموضعية، حيث يعمل بالتعاون مع الغلوبولينات المناعية الإفرازية. وقد ثبت وجود مستويات عالية من الليزوزيم في مصل الدم منذ الولادة، وهي مستويات تتجاوز مستواه لدى البالغين.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

بروبيردين

يُعدّ البروبرودين أحد العوامل المهمة التي تضمن مقاومة الجسم، ويساهم في المسار البديل لتنشيط التفاعل التكميلي. يكون مستوى البروبرودين منخفضًا عند الولادة، ولكنه يرتفع بسرعة خلال الأسبوع الأول من الحياة، ويبقى مرتفعًا طوال فترة الطفولة.

يلعب الإنترفيرون دورًا رئيسيًا في الحماية غير النوعية. وهناك عدة أنواع منه، حسب الخلايا المنتجة الرئيسية. وهناك مجموعتان من الإنترفيرونات: النوع الأول (الإنترفيرون-α، والإنترفيرون-β، والإنترفيرون-ω) والنوع الثاني (الإنترفيرون-γ). الإنترفيرون من النوع الأول هو إنترفيرونات "ما قبل مناعية" تساهم في الحماية المضادة للفيروسات والأورام. أما الإنترفيرون من النوع الثاني (الإنترفيرون-γ) فهو إنترفيرون "مناعي" ينشط الخلايا الليمفاوية التائية والبائية، والبلعميات، والخلايا القاتلة الطبيعية.

كان يُعتقد سابقًا أن الإنترفيرون-α (إنترفيرون الكريات البيضاء) تُنتجه الخلايا البالعة وحيدة النواة. وقد ثبت الآن أن الخلايا الشجيرية اللمفاوية من نوع DC2 هي المسؤولة بشكل رئيسي عن تخليق هذا النوع. يُشكل الإنترفيرون-β، أو "الأرومات الليفية"، هياكل بروتينية مشابهة جدًا للإنترفيرون-α. لا يشترك الإنترفيرون-γ، أو الإنترفيرون المناعي، في بنيته مع النوعين الأولين إلا في القليل جدًا. ينشأ (يُنتج) في الخلايا اللمفاوية التائية (الخلايا اللمفاوية السامة للخلايا Thl وCD8+) والخلايا القاتلة الطبيعية. يمكن تصنيف الإنترفيرونات بحق كعوامل دفاعية غير نوعية، إذ يمكن أن يُحفزها نطاق واسع جدًا من العوامل المعدية ومولدات الصفائح الدموية، كما أن المقاومة التي تُحقق بعد التحفيز تكون أيضًا ذات طبيعة غير نوعية واسعة النطاق.

تتميز الإنترفيرونات بخاصية تثبيط تكاثر الفيروسات المُعدية والسرطانية. وتتميز بنوعية خاصة بها ونشاط مستضدي منخفض. عادةً ما يحدث تكوينها في الجسم بالتوازي مع اختراق الفيروس وبدء رد فعل حموي. تُنتجها الخلايا المتأثرة بالفيروسات بشكل رئيسي. أكثر خلايا إنتاج الإنترفيرونات نشاطًا هي كريات الدم البيضاء. تمارس الإنترفيرونات تأثيرها في المرحلة داخل الخلوية من تكاثر الفيروسات. وقد ثبت تحديدًا أن الإنترفيرونات قادرة على منع تكوين الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وهو ضروري لتكاثر الفيروسات.

بالإضافة إلى تأثيره المضاد للفيروسات، يُؤثر الإنترفيرون أيضًا على الطفيليات داخل الخلايا (التراخوما، الكلاميديا، الملاريا، التوكسوبلازما، الميكوبلازما، والريكتسيا)، وله خصائص وقائية ضد السموم الخارجية والداخلية. تُعزز الجرعات المنخفضة من الإنترفيرون تكوين الأجسام المضادة، وتُنشط، إلى حد ما، الرابط الخلوي للمناعة. كما يُعزز الإنترفيرون البلعمة، ويُغير بشكل كبير ردود فعل المناعة النوعية.

تكون قدرة تكوين الإنترفيرون عاليةً بعد الولادة مباشرةً، ولكنها تتناقص لدى الأطفال بعمر سنة واحدة، ولا تزداد تدريجيًا إلا مع التقدم في السن، لتصل إلى ذروتها بين 12 و18 عامًا. وتُعدّ خصوصية ديناميكيات تكوين الإنترفيرون المرتبطة بالعمر أحد أسباب زيادة قابلية الأطفال الصغار للإصابة بالعدوى الفيروسية وتفاقم مسارها، وخاصةً التهابات الجهاز التنفسي الحادة.

نظام المكمل

يتكون نظام المتمم من ثلاثة أنظمة متوازية: الكلاسيكية، والبديلة (نظام البروبيردين الفرعي)، والليكتين. للتنشيط المتتالي لهذه الأنظمة وظيفة متعددة الاتجاهات. تُعزز المكونات المُنشَّطة لنظام المتمم تفاعلات البلعمة وتحلل الخلايا البكتيرية، سواءً بشكل مستقل عن الحماية المناعية غير النوعية، أو بالاشتراك مع عمل الأجسام المضادة الخاصة بالمستضد. يتكون النظام من 20 مكونًا بروتينيًا، و5 بروتينات تنظيمية غشائية، و7 مستقبلات غشائية. يحدث التنشيط غير النوعي للمسار الكلاسيكي تحت تأثير البروتين التفاعلي-سي والإنزيمات الشبيهة بالتربسين، بينما يُنشَّط المسار البديل بواسطة السموم الداخلية ومستضدات الفطريات. يبدأ مسار تنشيط الليكتين بواسطة بروتين رابط المانوز - وهو ليكتين دموي مشابه في بنيته لمكون المتمم C1q. يؤدي اتصال سطح المانوز الميكروبي مع ليكتين الدم إلى تكوين إنزيم تحويل C3 (C4β2a) عبر المسار الكلاسيكي لتنشيط نظام المتمم. يبدأ نظام المتممات بتكوينه الرئيسي بين الأسبوع الثامن والخامس عشر من الحمل، ولكن حتى عند الولادة، لا يتجاوز محتوى المتممات الكلي في دم الحبل السري نصف محتواه في دم الأم. تُصنع الخلايا البلعمية المكونان C2 وC4، بينما تُصنع C3 وC4 في الكبد والرئتين والخلايا البريتونية، وC1 وC5 في الأمعاء، ومثبط C في الكبد.

بروتينات النظام المكمل قادرة على تطوير تفاعلات متسلسلة للتنشيط المتبادل، تُشبه تقريبًا التفاعلات المتسلسلة في بروتينات نظام تخثر الدم، في نظام انحلال الفيبرين أو تكوين الحركة. يُشار إلى المشاركين الرئيسيين في مسار التنشيط التقليدي بـ"مكونات" النظام - بالحرف "C"؛ بينما يُطلق على المشاركين في مسار التنشيط البديل "عوامل". وأخيرًا، تُميز مجموعة من البروتينات التنظيمية للنظام المكمل.

المكونات والعوامل والبروتينات التنظيمية لنظام المكمل المصلي

مكونات المكملة	الكمية، ملغ/لتر
مكونات المسار الكلاسيكي:
	70
سي 1 كيو	34
سي 1 آر	31
سي 4	600
سي 2	25
سز	1200
عوامل المسار البديل:
بروبيردين	25
العامل ب	1
العامل د	1
مجمع هجوم الغشاء:
سي 5	85
سي 6	75
سي 7	55
سي 8	55
سي 9	60
البروتينات التنظيمية:
مثبط C1	180
العامل H	500
العامل الأول	34

يتضمن المكون الأول للمتممة ثلاثة مكونات فرعية: C1q، وC1r، وCβ. توجد مكونات المتممة في الدم كسلف لا تتحد مع المستضدات والأجسام المضادة الحرة. يُحفز التفاعل بين C1q والغلوبولينات المناعية المجمعة B أو M (مركب المستضد + الجسم المضاد) تنشيط المسار التقليدي لتفاعل المتممة. هناك نظام آخر لتنشيط المتممة وهو المسار البديل، الذي يعتمد على البروبردين.

نتيجةً لتنشيط نظام المتممة بأكمله، يتجلى تأثيره الانحلالي الخلوي. في المرحلة النهائية من تنشيط نظام المتممة، يتشكل مُركب هجوم غشائي يتكون من مكونات المتممة. يخترق مُركب الهجوم الغشائي غشاء الخلية، مُشكلاً قنوات قطرها 10 نانومتر. إلى جانب المكونات الانحلالية الخلوية، يُعدّ C3a وC5a من السموم المُؤقّتة، إذ يُسببان إطلاق الهيستامين بواسطة الخلايا البدينة ويُعززان الانجذاب الكيميائي للعدلات، بينما يُعزز C3c بلعمة الخلايا المُحمّلة بالمتممة. يضمن مسار بديل لتنشيط نظام المتممة التخلص من الفيروسات وكريات الدم الحمراء المُعدّلة من الجسم.

يؤدي نظام المتممات وظيفة وقائية، ولكنه قد يُسهم أيضًا في تلف أنسجة الجسم، كما هو الحال في التهاب كبيبات الكلى، والذئبة الحمامية الجهازية، والتهاب عضلة القلب، وغيرها. يُعبَّر عن النشاط الكلي للمتممات بوحدات انحلال الدم. يكون نشاط نظام المتممات لدى حديثي الولادة منخفضًا، ووفقًا لبعض البيانات، يُمثل حوالي 50% من نشاطه لدى البالغين (ينطبق هذا على C1، C2، C3، C4). ومع ذلك، في الأسبوع الأول من الحياة، يزداد محتوى المتممات في مصل الدم بسرعة، ولا يختلف عن مستواه لدى البالغين ابتداءً من عمر شهر واحد.

حاليًا، وُصفت العديد من الأمراض التي تُعزى إلى نقص وراثي مُحدد في مكونات مُتممة مُختلفة. غالبًا ما يكون الوراثة جسمية متنحية (C1r، C2، C3، C4، C5، C6، C7، مثبطات بيتا C3)؛ بينما يُعد نقص مثبطات C1 فقط جسميًا سائدًا.

يتجلى نقص مثبط C1 سريريًا بالوذمة الوعائية، والتي عادةً ما تكون غير مؤلمة. وكقاعدة عامة، لا يحدث احمرار في الجلد. إذا كانت الوذمة موضعية في الحنجرة، فقد تسبب فشلًا تنفسيًا بسبب الانسداد. إذا حدثت صورة مماثلة في الأمعاء (عادةً في الأمعاء الدقيقة)، يعاني المريض من الألم والقيء (غالبًا مع الصفراء) وبراز مائي متكرر. مع نقص C1r وC2 وC4 وC5، تظهر مظاهر سريرية مميزة للذئبة الحمامية الجهازية (متلازمة الذئبة الحمامية الجهازية)، والتهاب الأوعية الدموية النزفية (مرض شونلاين-هينوخ)، والتهاب العضلات، والتهاب المفاصل. يتجلى انخفاض محتوى C3 وC6 في التهابات قيحية متكررة، بما في ذلك الالتهاب الرئوي، وتسمم الدم، والتهاب الأذن.

فيما يلي سوف ننظر في هياكل المخاطر لمختلف الأمراض المرتبطة بنقص العوامل أو المكونات أو البروتينات التنظيمية لنظام المكمل.

البلعمة والمناعة الطبيعية

ترتبط نظرية البلعمة باسم العالم ميتشنيكوف. من الناحية التطورية، تُعد البلعمة من أقدم ردود الفعل الدفاعية للجسم. مع التطور، أصبح رد الفعل البلعمي أكثر تعقيدًا وتطورًا بشكل ملحوظ. يبدو أن البلعمة آلية دفاع مبكرة للجنين. يتمثل الجهاز المناعي غير النوعي في الخلايا البلعمية، المنتشرة (الكريات البيضاء متعددة الأشكال، والوحيدات، والحمضات)، والمثبتة في الأنسجة (الخلايا البلعمية، وخلايا الطحال، والخلايا الشبكية البطانية النجمية في الكبد، والخلايا البلعمية السنخية في الرئتين، والخلايا البلعمية في العقد اللمفاوية، والخلايا الدبقية الصغيرة في الدماغ). تظهر خلايا هذا الجهاز في مرحلة مبكرة نسبيًا من نمو الجنين - من الأسبوع السادس إلى الأسبوع الثاني عشر من الحمل.

يُفرّق بين الخلايا البلعمية والخلايا الميكروفاجية. الخلايا الميكروفاجية هي خلايا مُتعادلة، بينما الخلايا البلعمية هي خلايا وحيدة النواة كبيرة، إما نسيجية ثابتة أو دائرية، وترتبط بالخلايا الوحيدة. يتشكل تفاعل الخلايا البلعمية في الجنين بعد ذلك بقليل.

يتراوح عمر النصف للكريات البيضاء متعددة النوى بين 6 و10 ساعات فقط. وتتمثل وظيفتها في التقاط البكتيريا المُقيحية، وبعض الفطريات، والمركبات المناعية، وهضمها داخل الخلايا. إلا أن تحقيق هذه الوظيفة يتطلب مجموعة متكاملة من العوامل التي تُنظم وتُوجه أو تُوجه هجرة الكريات البيضاء متعددة النوى. ويشمل هذا المُركب جزيئات الالتصاق: السيلكتينات، والإنتجرينات، والكيموكينات. وتتم عملية تدمير الكائنات الدقيقة عن طريق تفعيل أنظمة الأوكسيديز، بما في ذلك الأكاسيد الفائقة والبيروكسيدات، بالإضافة إلى إنزيمات التحلل المائي للحبيبات: الليزوزيم والميلوبيروكسيديز. كما تلعب الببتيدات القصيرة، المعروفة باسم "الديفينسينات"، دورًا هامًا. يتكون جزيئها من 29 إلى 42 حمضًا أمينيًا. وتُساهم الديفينسينات في زعزعة سلامة أغشية الخلايا البكتيرية وبعض الفطريات.

طوال فترة الجنين وحتى تلك التي تم الحصول عليها من دم الحبل السري المحيطي، فإن كريات الدم البيضاء عند حديثي الولادة لديها قدرة منخفضة على البلعمة وحركة منخفضة.

إذا كانت قدرة الامتصاص لدى الخلايا البلعمية لدى حديثي الولادة مكتملة بشكل كافٍ، فإن المرحلة النهائية من البلعمة لا تكون مثالية بعد، وتتشكل في مرحلة لاحقة (بعد شهرين إلى ستة أشهر). وينطبق هذا بشكل رئيسي على الكائنات الدقيقة المسببة للأمراض. لدى الأطفال في الأشهر الستة الأولى من العمر، يكون محتوى البروتينات الكاتيونية غير الإنزيمية المشاركة في المرحلة النهائية من البلعمة منخفضًا (1.09+0.02)، ثم يرتفع (1.57±0.05). تشمل البروتينات الكاتيونية الليزوزيم واللاكتوفيرين والميلوبيروكسيديز، إلخ. تتقلب نسبة البلعمة بشكل طفيف طوال الحياة، بدءًا من الشهر الأول من العمر، لتصل إلى حوالي 40. وقد تبين أن المكورات الرئوية، والكلبسيلا الرئوية، والمستدمية النزلية لا تخضع للبلعمة، مما يفسر على الأرجح ارتفاع معدل الإصابة بالالتهاب الرئوي لدى الأطفال، وخاصة في سن مبكرة، مع مساره الأكثر شدة، والذي غالبًا ما يسبب مضاعفات (تدمير الرئتين). بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن المكورات العنقودية والبنية تحتفظان بالقدرة على التكاثر في بروتوبلازم الخلايا البلعمية. في الوقت نفسه، تُعد البلعمة آلية فعالة للغاية للحماية من العدوى. وتحدد هذه الفعالية أيضًا بالعدد المطلق الكبير لكل من الخلايا البلعمية والميكروبات النسيجية والدائرية. يُنتج نخاع العظم ما يصل إلى (1...3)×10 ¹⁰ من العدلات يوميًا، وتبلغ فترة نضجها الكامل حوالي أسبوعين. أثناء العدوى، قد يزداد إنتاج كريات الدم البيضاء العدلة بشكل ملحوظ، وقد تقل فترة نضجها. بالإضافة إلى ذلك، تؤدي العدوى إلى "تجنيد" كريات الدم البيضاء المتراكمة في نخاع العظم، والتي يزيد عددها بمقدار 10-13 مرة عن عددها في الدورة الدموية. يتجلى نشاط العدلات المُحفَّزة في إعادة تنظيم عمليات الأيض، والهجرة، والالتصاق، وإطلاق شحنة بروتينات السلسلة القصيرة - الديفينسينات، وتحقيق "انفجار" الأكسجين، وامتصاص الجسم، وتكوين فجوة هضمية (جسيم يبلعمي)، وإزالة التحبب الإفرازي. يزيد نشاط البلعمة من تأثير عملية الطهارة، التي تتعاون فيها الخلية البلعمية نفسها، وهي هدف البلعمة، والبروتينات ذات خصائص الطهارة. يمكن أن يؤدي الغلوبولين المناعي G، وC3، والبروتين التفاعلي-C، وبروتينات أخرى من "المرحلة الحادة" - مثل الهابتوغلوبين، والفيبرونيكتين، والبروتين السكري ألفا الحمضي، وماكروغلوبولين ألفا 2- دور هذا الأخير. ويُعد الدور المُطهِّر للعامل H في نظام المتممة بالغ الأهمية. ويرتبط نقص هذا العامل بضعف فعالية الحماية البلعمية لدى حديثي الولادة. كما تلعب بطانة الأوعية الدموية دورًا هامًا في تنظيم تفاعلات البلعمة. وتعمل جزيئات الالتصاق، مثل: السيلكتينات، والإنتجرينات، والكيموكينات، كمنظمين لمشاركتها في هذه العملية.

تُنشَّط الخلايا البلعمية النسيجية طويلة العمر، والمشتقة من الخلايا الوحيدة، بشكل أساسي بواسطة الإنترفيرون-γ والخلايا اللمفاوية التائية. تتفاعل الأخيرة مع المستضد المتصالب CD40 لغشاء الخلايا البلعمية، مما يؤدي إلى التعبير عن تخليق أكسيد النيتريك، وجزيئات CD80 وCD86، وإنتاج الإنترلوكين 12. هذه السلاسل ضرورية لعرض المستضد في سلسلة تكوين المناعة الخلوية النوعية. وبالتالي، لا يمكن اعتبار نظام البلعمة حاليًا مجرد خط بدائي تطوري للحماية الأولية غير النوعية.

قد يُصاب الأطفال باضطرابات البلعمة الأولية والثانوية. قد تُصيب الاضطرابات الأولية كلاً من الخلايا الدقيقة (العدلات) والخلايا البلعمية (الخلايا وحيدة النواة). قد تنتقل هذه الاضطرابات من جيل إلى جيل، أي وراثية. قد يرتبط انتقال اضطرابات البلعمة بالكروموسوم X (داء الحبيبات المزمن) أو بالصبغي الجسدي، وهو غالبًا من النوع المتنحي، والذي يتجلى في انخفاض خصائص الدم القاتلة للجراثيم.

عادة، تتجلى اضطرابات التفاعلات البلعمية في تضخم الغدد الليمفاوية، والتهابات الجلد والرئة المتكررة، والتهاب العظم والنقي، وتضخم الكبد والطحال، وما إلى ذلك. في هذه الحالة، يكون الأطفال عرضة بشكل خاص للأمراض التي تسببها المكورات العنقودية الذهبية، والإشريكية القولونية، والمبيضات البيضاء (القلاع).

دراسة العدد النسبي والمطلق للخصائص المورفولوجية للخلايا البلعمية، والخصائص الكيميائية الخلوية - نشاط الميلوبيروكسيديز، ونازعة هيدروجين الجلوكوز-6-فوسفات، والخصائص الوظيفية (مثل حركة الخلايا الدقيقة والبلعمية) يمكن أن تكون حجة لافتراض أن العملية المرضية تستند إلى اضطراب في البلعمة. عادةً ما يكون الاضطراب الثانوي في البلعمة مكتسبًا، ويتطور على خلفية العلاج الدوائي، مثل الاستخدام طويل الأمد للأدوية المثبطة للخلايا. يمكن تعريف كل من الاضطرابات الأولية والثانوية في البلعمة على أنها اضطرابات سائدة في الانجذاب الكيميائي، والالتصاق، والانقسام داخل الخلايا للجسم. يمكن أن تحدد اضطرابات نظام البلعمة، سواء كانت وراثية أو مكتسبة بعد أمراض شديدة أو تسمم، زيادة في وتيرة بعض الأمراض وخصوصية مظاهرها السريرية.