العلاج المثبط للمناعة في الزرع

مثبطات المناعة قمع رفض الزرع والاستجابة الأولية لعملية الزرع نفسها. ومع ذلك ، فإنها تقمع جميع أنواع الاستجابة المناعية وتلعب دورا في تطوير العديد من مضاعفات ما بعد الزرع ، بما في ذلك الوفيات الناجمة عن الالتهابات الشديدة. باستثناء تلك الحالات، عند استخدام HLA-متطابقة زرع، وتستخدم مناعة لفترة طويلة بعد الزرع، ولكن يمكن تخفيض الجرعة العالية الأولية في غضون بضعة أسابيع بعد العملية، ويمكن أن تدار جرعات ثم خفض إلى أجل غير مسمى، ما لم يكن هناك تهديد الرفض زرع.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glyukokortikoidы

عادة ما يتم وصف الجرعات العالية أثناء الزرع ، ثم يتم تخفيض الجرعة تدريجيا إلى جرعة داعمة ، والتي يتم أخذها بشكل لا نهائي. بعد بضعة أشهر من الزرع ، يمكنك الذهاب إلى نظام أخذ الجلايكورتيكويد كل يوم. مثل هذا النظام يساعد على منع اضطرابات النمو لدى الأطفال. إذا كان هناك تهديد للرفض ، يعين المريض مرة أخرى جرعات عالية.

مثبطات الكالسينيورين

هذه الأدوية (السيكلوسبورين tacrolimus) تمنع عملية النسخ اللمفية للخلايا اللمفاوية المسؤولة عن إنتاج السيتوكينات ، مما يؤدي إلى تثبيط انتقائي للانتشار وتفعيل الخلايا اللمفاوية التائية.

يستخدم السيكلوسبورين بشكل شائع لزراعة القلب والرئة. ويمكن أن تدار وحدها، ولكن عادة ما تستخدم جنبا إلى جنب مع أدوية أخرى (الآزوثيوبرين بريدنيزون)، والسماح لادارته في أقل جرعة أقل سمية. يتم تقليل الجرعة الأولية إلى جرعة داعمة بعد فترة وجيزة من الزرع. يتم استقلاب هذا الدواء بواسطة انزيم السيتوكروم P-450 في ويتأثر مستوى الدم من خلال العديد من الأدوية الأخرى. السمية الكلوية هي أخطر الآثار الجانبية. السيكلوسبورين يسبب تضيق الأوعية تحمل (predklubochkovyh) الشرايين، مما يؤدي إلى هزيمة الجهاز الكبيبي ليس قابلة للتصويب نقص انسياب الدم الكبيبي والواقع المزمن الفشل الكلوي. في المرضى الذين يتلقون السيكلوسبورين جرعة عالية أو مجموعة السيكلوسبورين مع تأثير مناعة الآخرين على الخلايا اللمفاوية التائية، الكشف قد تكون مرتبطة اللمفاوية B-الخلية واضطرابات بولكلونل B-خلية تكاثري لمفي مع فيروس ابشتاين بار. وتشمل الآثار السلبية الأخرى الكبد وارتفاع ضغط الدم المقاوم، وزيادة في نسبة حدوث الأورام وغيرها من الآثار الجانبية أقل خطورة (تضخم اللثة، الشعرانية). لا يرتبط مستوى السيكلوسبورين المصل بفعاليته أو سُميته.

غالبا ما يستخدم Tacrolimus في زرع الكلى والكبد والبنكرياس والأمعاء. يمكن البدء بالعلاج باستخدام التاكروليمس خلال عملية الزرع أو لعدة أيام بعد ذلك. يجب تعديل الجرعة اعتمادًا على مستوى الدواء في الدم ، والذي قد يتأثر بالتفاعل مع أدوية أخرى ، وهي نفس تلك التي تؤثر على محتوى الدم من السيكلوسبورين. يمكن أن يكون Tacrolimus مفيدًا إذا كان السيكلوسبورين غير فعال أو تتطور آثار جانبية لا تطاق. الآثار الجانبية لل tacrolimus مماثلة لتلك التي cyclosporine ، إلا أن tacrolimus أكثر عرضة لتطوير مرض السكري. تضخم اللثة والشعرانية أقل شيوعًا. يبدو أن الاضطرابات التكاثرية اللمفية أكثر شيوعا في المرضى الذين يتلقون tacrolimus ، حتى بعد عدة أسابيع من الزرع. إذا حدث هذا ، وتطلب إعطاء مثبط للكالينيورين ، يتم إعطاء إدارة التاكروليموس والسيكلوسبورين.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

مثبطات استقلاب البيورين

لهذه المجموعة من الأدوية تشمل الآزويثوبرين و mofetil mycophenolate. العلاج باستخدام الآزوثيوبرين ، يبدأ antimetabolite عادة أثناء الزرع. معظم المرضى يتحملونه جيدًا لطالما أعجبك. الآثار الجانبية الأكثر خطورة هي قمع نشاط نخاع العظم الأحمر والتهاب الكبد أقل في كثير من الأحيان. وكثيرا ما يستخدم الآزوثيوبرين بالاشتراك مع جرعات منخفضة من السيكلوسبورين.

يتم استقلاب تمهيدا لmikofenolikovoy حمض يمنع عكسية إينوزين الأدينوزين نازعة - - كبت موفتيل (MMF) انزيم مسار guaninnukleotidnogo، الذي هو عبارة عن مادة التي تحد من سرعة انتشار الخلايا اللمفاوية. MMF معين في تركيبة مع السيكلوسبورين والقشرية لعمليات زرع الكلى والقلب والكبد. الآثار الجانبية الأكثر شيوعا هي الكريات البيض والغثيان والقيء والإسهال.

Rapamycin

هذه الأدوية (sirolimusus، everolimus) تمنع كيناز التنظيمي الرئيسي في الخلايا الليمفاوية ، مما يؤدي إلى وقف دورة الخلية وقمع استجابة الخلايا الليمفاوية لتحفيز السيتوكين.

عادة ما يوصف Sirolimusus للمرضى الذين يعانون من cyclosporine و glucocorticoids وأكثر فائدة في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي. تشمل الآثار الجانبية فرط شحميات الدم ، ضعف التئام الجروح ، قمع نشاط نخاع العظم الأحمر مع نقص الكريات البيض ، نقص الصفيحات وفقر الدم.

عادة ما يوصف Everolimus لمنع رفض زرع القلب. الآثار الجانبية لهذا الدواء هي نفسها كما هو الحال في sirolimusus.

مناعي المناعة

هذه المجموعة من الأدوية تشمل الجلوبيولين مضاد للمفاويات (ALG، ALG-غلوبولين مضاد للمفاويات) وantithymocyte الجلوبيولين (ATG، ATG - antithymocyte الجلوبيولين)، والتي هي جزء من أمصال الحيوانات التي تم الحصول عليها عن طريق التحصين من الخلايا الليمفاوية الإنسان أو thymocytes على التوالي. يقوم كل من ALG و ATH بقمع الاستجابة المناعية الخلوية ، على الرغم من استمرار الاستجابة المناعية الخلطية. يتم استخدام هذه الأدوية مع مثبطات المناعة الأخرى ، والتي تسمح باستخدام هذه الأدوية في جرعات أقل وأقل سمية. باستخدام ALG و ATG يسمح للسيطرة على الرفض الحاد ، وزيادة وتيرة بقاء الكسب غير المشروع ؛ يمكن استخدامها أثناء الزرع يقلل من حدوث الرفض والسماح في وقت لاحق لتعيين السيكلوسبورين ، مما يقلل من التأثير السام على الجسم. استخدام جزء مصل عالي النقاء إلى خفض كبير في حدوث آثار جانبية (مثل الحساسية المفرطة، داء المصل، التهاب كبيبات الكلى الناجم عن مجمع مستضد).

الأجسام المضادة أحادية النسيلة (mAb، mAds)

MAT ضد الخلايا الليمفاوية T توفر تركيز أعلى من الأجسام المضادة لمكافحة الخلايا اللمفاوية التائية، وكميات ضئيلة من البروتينات في الدم الأخرى بالمقارنة مع ALG وATG. في الوقت الحاضر ، يتم استخدام الماوس فقط MAT - OKTZ في الممارسة السريرية. يعمل OCT على منع ربط مستقبل T-cell (TCR) بالمستضد ، مما يؤدي إلى كبت المناعة. يستخدم OKTZ بشكل رئيسي لإيقاف نوبات الرفض الحاد. كما يمكن استخدامه أثناء الزرع لتقليل التكرار أو منع ظهور الرفض. ومع ذلك ، فإن فوائد الاستخدام الوقائي يجب أن تكون قابلة للمقارنة مع الآثار الجانبية المحتملة ، والتي تشمل عدوى الفيروس المضخم للخلايا الحاد وتشكيل الأجسام المضادة المعادلة ؛ يتم التخلص من هذه الآثار عند استخدام OKTZ في فترة الحلقات الحقيقية من الرفض. خلال استخدام OKTZ الأولي بربط TKP-CD3 مجمع، وتفعيل الخلية واثار الافراج عن السيتوكينات التي تؤدي إلى حمى، قشعريرة، عضلي، آلام المفاصل، الغثيان، والتقيؤ، والإسهال. الوصفة من السكرية ، خافضات الحرارة ، مضادات الهيستامين يمكن أن تخفف من الحالة. من المرجح أن تتضمن الاستجابة للإدارة الأولى ألم الصدر ، وضيق التنفس والأزيز ، ربما بسبب تفعيل النظام المكمل. الاستخدام المتكرر يؤدي إلى زيادة في تواتر اضطرابات الخلايا الليمفاوية B التي يسببها فيروس Epstein-Barr. أقل شيوعا هي التهاب السحايا ومتلازمة التحلل الدموي.

تمنع MAT لمستقبل IL-2 تكاثر الخلايا T عن طريق منع تأثير IL-2 ، والذي يتم إفرازه بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية. يتم استخدام باسيليكسيماب وداكريزوماب ، وهما جسمان مضادان لـ T (HAT ، HAT-humanized anti-T) بشكل متزايد لعلاج الرفض الحاد للكبد والكلى والكبد المعوي. كما أنها تستخدم كمساعد للعلاج مناعة أثناء الزرع. ومن بين الآثار الجانبية، وهناك رسالة عن الحساسية المفرطة، وعقد عينات منفصلة تشير إلى أن داكليزوماب، والذي يستخدم مع السيكلوسبورين، MMF والكورتيزون قد تزيد من معدل الوفيات. بالإضافة إلى ذلك ، الدراسات مع الأجسام المضادة لمستقبل IL-2 محدودة ، ولا يمكن استبعاد خطر الأمراض التكاثرية اللمفية.

إشعاع

التعرض للزرع، المنطقة المحلية للأنسجة المتلقي، أو كليهما يمكن أن تستخدم لعلاج حالات رفض الكسب غير المشروع الكلوي عندما الأخرى الدواء (السكرية، ATG) غير فعال. إجمالي التعرض الجهاز الليمفاوي هو في مرحلة تجريبية، ولكن بطريقة آمنة يبدو يقمع مناعة خلوية في المقام الأول نظرا لتحفيز القامع الخلايا اللمفاوية التائية، وفي وقت لاحق، ربما بسبب تدمير خلايا مستضد رد الفعل نسيلي محددة.

علاج المستقبل

في الوقت الحالي تطوير أساليب والأدوية التي تحفز على التسامح مستضد معين من الكسب غير المشروع دون تثبيط الأنواع الأخرى من الاستجابة المناعية. اعدة هي استراتيجيتين: الحصار المفروض على الخلايا التائية السامة للخلايا باستخدام costimulatory مسار T-المرتبطة اللمفاوية المستضد 4 (ST1_A-4) -1d61 البروتين ناشر. وتحريض الخيمرية (التعايش بين الخلايا المناعية من المتبرع والمتلقي، حيث يتم التعرف على الأنسجة المزروعة جزءا منها) باستخدام العلاج pretransplantation دون mieloablyatsii (على سبيل المثال، سيكلوفوسفاميد، تشعيع الغدة الصعترية، ATG، تاكروليموس) للحث على بركة استنزاف لحظة من خلايا T، وengraftment من الجهات المانحة HSCs مع التسامح اللاحق فيما يتعلق بزراعة الأعضاء الصلبة من نفس المتبرع.