العلاج المثبط للمناعة في زراعة الأعضاء

تعمل مثبطات المناعة على تثبيط رفض الطعم والاستجابة الأولية لعملية الزرع نفسها. ومع ذلك، فإنها تثبط جميع أنواع الاستجابة المناعية، وتلعب دورًا في حدوث العديد من مضاعفات ما بعد الزرع، بما في ذلك الوفاة بسبب الالتهابات الشديدة. باستثناء استخدام طعوم مطابقة لمستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA)، تُستخدم مثبطات المناعة لفترة طويلة بعد الزرع، ولكن يمكن تقليل الجرعات العالية الأولية تدريجيًا في غضون أسابيع قليلة بعد العملية، ثم يمكن إعطاء جرعات منخفضة لأجل غير مسمى ما لم يكن رفض الطعم مصدر قلق.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

الجلوكوكورتيكويدات

عادةً ما تُعطى جرعات عالية أثناء عملية الزرع، ثم تُخفَّض تدريجيًا إلى جرعة صيانة تُعطى باستمرار. بعد بضعة أشهر من الزرع، يُمكن إعطاء الجلوكوكورتيكويدات كل يومين؛ وهذا يُساعد على منع فشل النمو لدى الأطفال. في حال وجود خطر الرفض، يُعطى المريض جرعات عالية مرة أخرى.

مثبطات الكالسينورين

تعمل هذه الأدوية (سيكلوسبورين، تاكروليموس) على منع عملية النسخ في الخلايا الليمفاوية التائية المسؤولة عن إنتاج السيتوكينات، مما يؤدي إلى قمع انتقائي لانتشار وتنشيط الخلايا الليمفاوية التائية.

يُستخدم السيكلوسبورين بشكل شائع في عمليات زراعة القلب والرئة. يمكن إعطاؤه بمفرده، ولكنه يُستخدم عادةً مع أدوية أخرى (مثل الآزاثيوبرين والبريدنيزولون)، مما يسمح بإعطائه بجرعات أقل سمية. تُخفّض الجرعة الأولية إلى جرعة صيانة بعد الزرع بفترة وجيزة. يُستقلب هذا الدواء بواسطة إنزيم السيتوكروم P-450 3A، وتتأثر مستوياته في الدم بالعديد من الأدوية الأخرى. تُعد السمية الكلوية أخطر الآثار الجانبية؛ إذ يُسبب السيكلوسبورين تضيقًا في الشرايين الواردة (قبل الكبيبة)، مما يؤدي إلى تلف الكبيبات، ونقص تروية الكبيبات غير القابل للتصحيح، وفشل كلوي مزمن فعليًا. تم الإبلاغ عن حالات لمفوما الخلايا البائية واضطرابات تكاثر الخلايا البائية متعددة النسائل، والتي قد تكون مرتبطة بفيروس إبشتاين بار، لدى المرضى الذين يتلقون جرعات عالية من السيكلوسبورين أو توليفات منه مع مثبطات مناعية أخرى تستهدف الخلايا الليمفاوية التائية. تشمل الآثار الجانبية الأخرى سمية الكبد، وارتفاع ضغط الدم المقاوم للعلاج، وزيادة حدوث أورام أخرى، وآثارًا جانبية أقل خطورة (تضخم اللثة، وكثرة الشعر). لا ترتبط مستويات السيكلوسبورين في المصل بفعالية الدواء أو سميته.

يُستخدم التاكروليموس بشكل شائع في عمليات زراعة الكلى والكبد والبنكرياس والأمعاء. يمكن بدء العلاج بالتاكروليموس عند إجراء عملية الزرع أو خلال بضعة أيام بعدها. يجب تعديل الجرعة بناءً على مستويات الدم، والتي قد تتأثر بالتفاعلات مع أدوية أخرى، مثل تلك التي تؤثر على مستويات السيكلوسبورين. قد يكون التاكروليموس مفيدًا إذا لم يكن السيكلوسبورين فعالًا أو إذا ظهرت آثار جانبية لا تُطاق. تتشابه الآثار الجانبية للتاكروليموس مع آثار السيكلوسبورين، باستثناء أن التاكروليموس يُهيئ أكثر للإصابة بمرض السكري؛ بينما يُعد تضخم اللثة وكثرة الشعر أقل شيوعًا. يبدو أن اضطرابات التكاثر اللمفي أكثر شيوعًا لدى المرضى الذين يتلقون التاكروليموس، حتى بعد عدة أسابيع من الزرع. في حال حدوث هذه الأعراض، وكان من الضروري استخدام مثبط الكالسينيورين، يُوقف التاكروليموس ويُبدأ العلاج بالسيكلوسبورين.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

مثبطات استقلاب البيورين

تشمل هذه المجموعة من الأدوية الآزاثيوبرين والميكوفينولات موفيتيل. عادةً ما يبدأ العلاج بالآزاثيوبرين، وهو مضاد أيض، عند إجراء عملية الزرع. يتحمله معظم المرضى جيدًا للمدة التي يرغبون بها. أخطر آثاره الجانبية هي تثبيط نخاع العظم، وفي حالات أقل شيوعًا، التهاب الكبد. غالبًا ما يُستخدم الآزاثيوبرين مع جرعات منخفضة من السيكلوسبورين.

ميكوفينولات موفيتيل (MMF)، وهو مادة أولية تُستقلب إلى حمض الميكوفينوليك، يُثبط بشكل عكسي إنزيم إينوزين أحادي الفوسفات ديهيدروجينيز، وهو إنزيم في مسار نوكليوتيدات الجوانين، وهو المادة المُحددة لمعدل تكاثر الخلايا الليمفاوية. يُستخدم MMF مع السيكلوسبورين والجلوكوكورتيكويدات في عمليات زراعة الكلى والقلب والكبد. أكثر آثاره الجانبية شيوعًا هي نقص الكريات البيض، والغثيان، والقيء، والإسهال.

راباميسين

تعمل هذه الأدوية (سيروليموس، إيفيروليموس) على منع كيناز تنظيمي رئيسي في الخلايا الليمفاوية، مما يؤدي إلى إيقاف دورة الخلية وقمع استجابة الخلايا الليمفاوية لتحفيز السيتوكين.

يُعطى سيروليموس عادةً للمرضى الذين يتناولون السيكلوسبورين والجلوكوكورتيكويدات، وهو أكثر فائدة لمرضى الفشل الكلوي. تشمل الآثار الجانبية ارتفاع شحميات الدم، وضعف التئام الجروح، وتثبيط نشاط نخاع العظم الأحمر مع قلة الكريات البيض، وقلة الصفيحات الدموية، وفقر الدم.

يستخدم إيفيروليموس عادة لمنع رفض عملية زراعة القلب، وآثاره الجانبية تشبه تلك التي يسببها السيروليموس.

الغلوبولينات المناعية المثبطة للمناعة

تشمل هذه المجموعة من الأدوية الجلوبيولين المضاد للخلايا الليمفاوية (ALG) والجلوبيولين المضاد للخلايا التيموسية (ATG)، وهما جُزيئات من مصل حيواني مضاد يُحصَل عليه بتحصينه بالخلايا الليمفاوية البشرية أو الخلايا التيموسية، على التوالي. يُثبِّط ALG وATG الاستجابة المناعية الخلوية، مع بقاء الاستجابة المناعية الخلطية. تُستخدم هذه الأدوية مع مُثبِّطات مناعية أخرى، مما يسمح باستخدامها بجرعات أقل سُمِّية. يُساعد استخدام ALG وATG في السيطرة على الرفض الحاد، مما يزيد من مُعدل بقاء الطُعم؛ كما يُمكن أن يُقلِّل استخدامهما أثناء عملية الزرع من مُعدل الرفض ويُتيح إعطاء السيكلوسبورين لاحقًا، مما يُقلِّل من التأثير السام على الجسم. وقد أتاح استخدام جُزيئات مصل عالية النقاء تقليل حدوث الآثار الجانبية بشكل كبير (مثل الحساسية المفرطة، وداء المصل، والتهاب كبيبات الكلى المُحْدِث بواسطة مُركَّب المُستضد-الجسم المُضاد).

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAbs، mAds)

تنتج الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة للخلايا اللمفاوية التائية تركيزات أعلى من أجسام مضادة للخلايا اللمفاوية التائية وكميات أقل من بروتينات المصل الأخرى مقارنةً بـ ALG وATG. حاليًا، يُعد OKTZ هو الجسم المضاد وحيد النسيلة الفأري الوحيد المستخدم في الممارسة السريرية. يثبط OKTZ ارتباط مستقبلات الخلايا التائية (TCR) بالمستضد، مما يؤدي إلى تثبيط المناعة. يُستخدم OKTZ بشكل أساسي لعلاج نوبات الرفض الحاد؛ ويمكن استخدامه أيضًا أثناء عملية الزرع لتقليل حدوث الرفض أو تثبيط ظهوره. ومع ذلك، يجب موازنة فوائد الإعطاء الوقائي مع الآثار الجانبية المحتملة، والتي تشمل الإصابة الشديدة بالفيروس المضخم للخلايا وتكوين أجسام مضادة معادلة؛ ويتم التخلص من هذه الآثار عند استخدام OKTZ أثناء نوبات الرفض الفعلية. خلال الاستخدام الأول، يرتبط OKTZ بمركب TKP-CD3، مما ينشط الخلية ويحفز إطلاق السيتوكينات التي تسبب الحمى والقشعريرة وآلام العضلات وآلام المفاصل والغثيان والقيء والإسهال. يمكن أن يُخفف الإعطاء الأولي للجلوكوكورتيكويدات وخافضات الحرارة ومضادات الهيستامين من الحالة. نادرًا ما يتضمن رد الفعل الناتج عن الإعطاء الأول ألمًا في الصدر وضيقًا في التنفس وأزيزًا، ربما بسبب تنشيط نظام المتممة. يؤدي الاستخدام المتكرر إلى زيادة وتيرة اضطرابات تكاثر الخلايا الليمفاوية البائية التي يسببها فيروس إبشتاين بار. يُعد التهاب السحايا ومتلازمة انحلال الدم اليوريمية أقل شيوعًا.

تُثبِّط الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لمستقبلات IL-2 تكاثر الخلايا التائية عن طريق حجب تأثير IL-2، الذي تُفرزه الخلايا الليمفاوية التائية المُنشَّطة. يُستخدَم كلٌّ من باسيليكسيماب وداكريزوماب، وهما جسمان مضادان مُؤنسَنان لـ T (HAT)، بشكل متزايد لعلاج الرفض الحاد لزراعة الكلى والكبد والأمعاء؛ كما يُستخدمان كعامل مُكمِّل للعلاج المُثبِّط للمناعة أثناء الزراعة. تشمل الآثار الجانبية تقارير عن حدوث فرط الحساسية، وتشير تجارب مُنعزلة إلى أن داكليزوماب، عند استخدامه مع السيكلوسبورين، وMMF، والجلوكوكورتيكويدات، قد يزيد من معدل الوفيات. إضافةً إلى ذلك، تُعَدُّ الدراسات التي أُجريت على الأجسام المضادة لمستقبلات IL-2 محدودة، ولا يُمكن استبعاد زيادة خطر الإصابة باضطرابات التكاثر اللمفي.

التشعيع

يمكن استخدام تشعيع الطُعم، أو جزء موضعي من النسيج المُستقبِل، أو كليهما لعلاج حالات رفض زراعة الكلى عندما تكون العلاجات الأخرى (مثل الجلوكوكورتيكويدات، ATG) غير فعّالة. يُعدّ التشعيع اللمفاوي الكامل تجريبيًا، ولكن يبدو أنه يُثبِّط المناعة الخلوية بأمان، وذلك بشكل رئيسي عن طريق تحفيز الخلايا التائية الكابتة، وربما لاحقًا عن طريق القتل النسيلي لخلايا مُتفاعلة مع مُستضد مُحدد.

علاج المستقبل

يجري حاليًا تطوير أساليب وأدوية تُحفّز تحمّل الطعوم الخاصة بالمستضد دون تثبيط أنواع أخرى من الاستجابة المناعية. وتُظهر استراتيجيتان واعدتان: حصار مسار التحفيز المشترك للخلايا التائية باستخدام بروتين الاندماج السام للخلايا اللمفاوية التائية 4 (CT1_A-4)-1g61؛ وتحفيز التكاثر الخلوي (تعايش الخلايا المناعية للمتبرع والمتلقي، حيث يُتعرّف على النسيج المزروع على أنه ذاتي) باستخدام علاجات ما قبل الزرع غير المُقوّية للنخاع (مثل السيكلوفوسفاميد، والإشعاع الزعتري، وATG، والسيكلوسبورين) لتحفيز استنزاف الخلايا التائية على المدى القصير، وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم من المتبرع، والتحمل اللاحق لطعوم الأعضاء الصلبة من المتبرع نفسه.