الاكتئاب - الأدوية (مضادات الاكتئاب)

العلاج الدوائي للاكتئاب

أثبتت العديد من الدراسات المُضبوطة بالدواء الوهمي فعالية مضادات الاكتئاب في علاج الاكتئاب الشديد، والتي شملت عشرات الآلاف من المرضى. في المتوسط، تُحقق مضادات الاكتئاب فعالية لدى 55-65% من المرضى. على مدار العقد الماضي، توسّعت ترسانة الأدوية المُستخدمة لعلاج الاكتئاب بشكل ملحوظ. وقد أُحرز تقدم كبير في تطوير أدوية جديدة أكثر أمانًا وتحملًا.

اقرأ أيضًا: 8 أشياء يجب أن تعرفها عن مضادات الاكتئاب

في أوائل القرن العشرين، كان العلاج الرئيسي للاكتئاب الشديد هو العلاج بالصدمة، والذي تضمن إعطاء الأنسولين، الذي يسبب نقص سكر الدم، أو مصل الحصان. في ثلاثينيات القرن العشرين، طُرح العلاج بالصدمات الكهربائية، والذي مثّل تقدمًا كبيرًا في هذا المجال. ولا يزال العلاج بالصدمات الكهربائية يُعتبر علاجًا فعالًا وآمنًا للغاية للاكتئاب الشديد. إلى جانب طرق أخرى، يُستخدم هذا العلاج لعلاج الاكتئاب الحاد، والاكتئاب المصحوب بأعراض ذهانية، ونوبات الاضطراب ثنائي القطب المختلطة، وعند وجود خطر داهم على الحياة بسبب نية انتحارية أو رفض تناول الطعام أو الشراب.

في أربعينيات وخمسينيات القرن الماضي، استُخدمت المنشطات النفسية (مثل د-أمفيتامين وميثيلفينيديت) كمضادات اكتئاب، إلا أن استخدامها كان محدودًا بسبب آثارها الجانبية. ولا تزال المنشطات النفسية تُستخدم كمساعدات (لتعزيز تأثير مضادات الاكتئاب)، وأحيانًا كعلاج وحيد لدى كبار السن أو المرضى الذين يعانون من ضعف جسدي، على الرغم من عدم إثبات فعاليتها في التجارب السريرية. وفي منتصف خمسينيات القرن الماضي، حدث تقدم كبير في العلاج الدوائي للاكتئاب الشديد، عندما اكتُشف بالصدفة أن الإبرونيازيد، وهو مثبط أحادي الأمين أوكسيديز (MAOI) يُستخدم لعلاج السل، يمتلك خصائص مُحسّنة للمزاج. كما عُثر على خصائص مماثلة في إيميبرامين، الذي طُوّر كبديل للكلوربرومازين المُضاد للذهان. ومع ذلك، تبيّن أن هذا الدواء لا يمتلك خصائص مضادة للذهان، ولكن يُمكن استخدامه كمضاد للاكتئاب. أُدخل إيميبرامين إلى الولايات المتحدة لعلاج الاكتئاب عام ١٩٨٨. وعلى مدى السنوات القليلة التالية، ظهرت سلسلة من مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs) الجديدة، والتي كانت لها تأثيرات دوائية وسريرية مماثلة. كانت مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات الأمينية الثانوية (مثل ديسيبرامين، وهو مستقلب إيميبرامين، أو نورتريبتيلين، وهو مستقلب أميتريبتيلين) أكثر أمانًا من الأمينات الثلاثية، ولكنها لا تزال تسبب عددًا من الآثار الجانبية الخطيرة. أُدخل ترازودون إلى الممارسة السريرية عام ١٩٨٢، وكان يُستخدم على نطاق واسع حتى ظهور أول مثبط انتقائي لاسترداد السيروتونين، وهو فلوكستين (بروزاك)، عام ١٩٨٨. كان فلوكستين أول مثبط انتقائي لاسترداد السيروتونين معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الاكتئاب. ومع ذلك، قبل خمس سنوات، طُرح مثبط انتقائي آخر لاسترداد السيروتونين، وهو فلوكستين (لوفوكس)، في سويسرا. أحدثت مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ثورة في علاج الاكتئاب الشديد لأنها تسبب آثارًا جانبية أقل بكثير وكانت أكثر ملاءمة للاستخدام، ولا تتطلب معايرة جرعات طويلة مثل مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ومثبطات أكسيداز أحادي الأمين.

تجاوزت أهمية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية المجال الطبي، فأصبحت جزءًا لا يتجزأ من الثقافة الأمريكية، وأثارت تساؤلات حول استخدامها. فقد زادت هذه الأدوية من الوعي العام بأن الأمراض النفسية الشديدة لها جذور بيولوجية، وخففت من وصمة العار المرتبطة بالتشخيص النفسي والحاجة إلى العلاج من قبل طبيب نفسي. في الوقت نفسه، أثيرت تساؤلات حول ما إذا كانت مضادات الاكتئاب تُوصف بكثرة، وما إذا كان العلاج الدوائي يُطغى على العلاجات الفعالة الأخرى للاضطرابات النفسية.

في عام ١٩٩٣، وبعد أربع سنوات من استخدام الفلوكسيتين، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام سيرترالين (زولوفت)، يليه باروكسيتين (باكسيل)، لعلاج الاكتئاب الشديد. ولاحقًا، وافقت الإدارة على استخدام هذين الدواءين لعلاج اضطراب الهلع واضطراب الوسواس القهري. أما الفلوفوكسامين، فقد اعتُمد في الولايات المتحدة لعلاج اضطراب الوسواس القهري فقط، ولكنه يُستخدم أيضًا في العديد من الدول لعلاج الاكتئاب. وبعد ذلك بقليل، انتشر استخدام سيتالوبرام (سيبراميل)، وهو مثبط استرداد السيروتونين الانتقائي، على نطاق واسع.

في الآونة الأخيرة، طُرِحَت في الممارسة السريرية ما يُسمى بمضادات الاكتئاب غير التقليدية، والتي تختلف في آلية عملها عن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. ظهر بوبروبيون (ويلبوترين)، وهو أمينوكيتون أحادي الحلقة، لأول مرة في سوق الأدوية عام ١٩٨٩. إلا أن آلية عمله لا تزال غامضة حتى يومنا هذا. أما فينلافاكسين (إفيكسور)، وهو مثبط مزدوج لإعادة امتصاص السيروتونين والنورإبينفرين، فيشبه في آلية عمله مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، ولكنه، على عكسها، خالٍ من عدد من الآثار الجانبية الخطيرة، بما في ذلك عدم وجود تأثير سام على القلب. أما نيفازودون (سيرزون)، وهو دواء ذو صلة دوائية بالترازودون، فهو مثبط ضعيف لإعادة امتصاص السيروتونين والنورإبينفرين، ومضاد قوي لمستقبلات 5-HT2. أحدث مضاد اكتئاب مُعتمد هو ميرتازابين (ريميرون)، وهو مُضاد لمستقبلات 5-HT2 و5-HT3، وناهض لمستقبلات ألفا-2 الأدرينالية. تستخدم العديد من الدول (باستثناء الولايات المتحدة) مثبطات أكسيداز أحادي الأمين العكوسة، مثل موكلوبميد، والتي، على عكس مثبطات أكسيداز أحادي الأمين التقليدية غير العكوسة، لا تتطلب قيودًا غذائية.

اختيار مضاد للاكتئاب

في أكثر من نصف الحالات بقليل، بعد النوبة الأولى من الاكتئاب الشديد، يصبح المرض متكررًا، ولكن من المستحيل التنبؤ بمساره الإضافي عند بداية الاكتئاب.

عند اختيار دواء يُمكن وصفه لسنوات عديدة، من الضروري مراعاة فعاليته، وآثاره الجانبية، وتفاعلاته المحتملة مع أدوية أخرى، وتكلفته، وآلية عمله. الهدف من العلاج هو استعادة حالة السكون التام، وليس مجرد تخفيف الأعراض، والذي لا يُعتبر إلا تأثيرًا علاجيًا جزئيًا. قد لا يكون تأثير العلاج الأحادي مع الدواء الأول المُختار كافيًا لتحقيق الهدف على المدى الطويل، ولكن قبل الانتقال إلى العلاج المُركّب، يجب محاولة إيجاد دواء يُحقق التأثير المطلوب كعلاج أحادي.

تُشكّل الآثار الجانبية المحتملة لمضادات الاكتئاب مصدر قلق دائم للمريض والطبيب على حد سواء. ويمكن التنبؤ بالعديد منها بمعرفة تفاعلات الدواء مع أنواع مختلفة من المستقبلات.

مع ذلك، قد يكون للآثار الجانبية أحيانًا تأثير إيجابي. على سبيل المثال، لدى مريض يعاني من اكتئاب حاد ومتلازمة القولون العصبي المصاحبة، تُحدث قدرة مضادات الاكتئاب على حجب مستقبلات الكولين تأثيرًا إيجابيًا، ولكن لدى مريض مسن مصاب بالخرف، يُفاقم التأثير المضاد للكولين للدواء ضعف الإدراك. يُعد انخفاض ضغط الدم الانتصابي أكثر خطورة لدى النساء المسنات المصابات بهشاشة العظام (لأنهن قد يُصبن بكسر في الورك عند السقوط) منه لدى المرضى الأصغر سنًا. من أهم المشاكل المرتبطة بالاستخدام طويل الأمد لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات إمكانية زيادة الوزن، والتي قد تكون كبيرة. غالبًا ما يُغرى المرضى الذين يعانون من صعوبة في النوم باستخدام مضادات الاكتئاب ذات التأثير المهدئ القوي، ولكن يجب تذكر أن هذا ليس سوى أحد أعراض الاكتئاب، وبالتالي يجب علاج المرض ككل، وليس أعراضه الفردية. لذلك، قد يُساعد هذا العلاج مريضًا يُعاني من الأرق في البداية، ولكن مع تراجع الاكتئاب، ستظهر مشاكل مرتبطة بصعوبة الاستيقاظ صباحًا.

من الممكن حدوث تفاعلات دوائية بين مضادات الاكتئاب وأدوية من مجموعات دوائية أخرى. يحدث هذا عادةً من خلال تثبيط إنزيمات السيتوكروم بي 450 المسؤولة عن التحلل الأيضي للأدوية الأخرى، ومن خلال إزاحة الدواء الآخر عن ارتباطه بالبروتين. سيتم مناقشة التفاعلات الدوائية بمزيد من التفصيل أدناه.

تكلفة العلاج مهمة ليس فقط للمرضى، بل للأطباء ونظام الرعاية الصحية أيضًا. تُعدّ مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات الجنيسة أرخص بكثير (للقرص الواحد) من مضادات الاكتئاب من الجيل الجديد. ومع ذلك، يجب الأخذ في الاعتبار أن تكلفة الدواء لا تتجاوز 4-6% من تكلفة العلاج في العيادات الخارجية، وأن استخدام أدوية أحدث وأكثر أمانًا تُحسّن التزام المرضى بالعلاج (الامتثال) يؤدي في النهاية إلى انخفاض تكاليف العلاج.

هناك عدة مراحل لعلاج الاكتئاب الشديد. ووفقًا لكوبفر (1991)، تُميّز مراحل العلاج الحادة والمستمرة والمداومة. المرحلة الحادة هي بداية العلاج في المرحلة العرضية للمرض، وتشمل التشخيص ووصف الأدوية ومعايرة جرعاتها. تُقاس مدة هذه المرحلة عادةً بالأسابيع. بمجرد تحقيق تحسن ملحوظ أو هدأة، تبدأ المرحلة المستمرة، والتي تستمر من 4 إلى 9 أشهر. تُعتبر نوبة الاكتئاب التي تتطور في هذه المرحلة انتكاسة، وعادةً ما تُقيّم على أنها استمرار لنفس النوبة التي بدأ العلاج من أجلها في المرحلة الحادة. بنهاية هذه المرحلة، يكون المريض في حالة هدأة بعد نوبة الاكتئاب المكتملة. يُقدّم العلاج المداومة للمرضى الذين يحتاجون إلى علاج مستمر. مدته غير محدودة، والهدف هو منع حدوث نوبة جديدة. يُنصح بالعلاج المداومة في حالات الاكتئاب الشديد المتكررة، خاصةً في الحالات التي عانى فيها المريض بالفعل من ثلاث نوبات اكتئاب أو أكثر من أي شدة، أو نوبتين شديدتين على الأقل. إذا ساءت الأعراض أثناء العلاج الصيانة، فيعتبر ذلك نوبة جديدة من الاكتئاب، وليس انتكاسة للنوبة القديمة.

تسمية مضادات الاكتئاب. تُسمى مجموعات مضادات الاكتئاب وفقًا لآلية عملها (مثل مثبطات أكسيداز أحادي الأمين أو مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية) أو تركيبها الكيميائي (مثل مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات أو مضادات الاكتئاب غير المتجانسة). يرتبط تأثير معظم مضادات الاكتئاب بتأثيرها على الأنظمة النورأدرينالينية والسيروتونينية والدوبامينية. وتختلف مضادات الاكتئاب في شدة تثبيط إعادة امتصاص مختلف الأمينات الأحادية.

نسبة تأثير مضادات الاكتئاب على إعادة امتصاص السيروتونين (5-HT) والنورإبينفرين (NA)، مُعبَّر عنها بشكل لوغاريتمي (وفقًا للبيانات المُحصَّلة في المختبر). كلما كان الشريط أطول، كان تأثير الدواء على إعادة امتصاص السيروتونين أكثر انتقائية؛ وكلما كان الشريط أقصر، كان تأثير الدواء على إعادة امتصاص النورإبينفرين أكثر انتقائية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات

على مدار الثلاثين عامًا الماضية، تم تأكيد فعالية مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات مرارًا وتكرارًا في التجارب السريرية المُضبوطة بالدواء الوهمي. قبل ظهور الجيل الأحدث من مضادات الاكتئاب، كانت مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات هي الأدوية المُفضلة، ولا تزال أدوية مثل إيميبرامين وأميتريبتيلين تُعتبر "المعيار الذهبي" للعلاج في العديد من الدراسات. يُفترض أن الآلية الرئيسية لعمل مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات هي تثبيط إعادة امتصاص النورإبينفرين بواسطة النهايات قبل المشبكية في الدماغ، على الرغم من أن أدوية هذه المجموعة تُثبط أيضًا إعادة امتصاص السيروتونين. يُستثنى من ذلك الكلوميبرامين (أنافرانيل)، وهو مثبط أقوى وأكثر انتقائية لإعادة امتصاص السيروتونين من مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات الأخرى. يُستخدم الكلوميبرامين في الولايات المتحدة الأمريكية بشكل رئيسي لعلاج اضطراب الوسواس القهري، ولكنه يُستخدم أيضًا في الدول الأوروبية لسنوات عديدة كمضاد للاكتئاب. مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، وهي أمينات ثانوية، تُثبِّط إعادة امتصاص النورإبينفرين بشكل أكثر انتقائية من أسلافها الثالثية. ويُقترح أن تثبيط إعادة امتصاص النورإبينفرين هو سبب التنشيط السلوكي وارتفاع ضغط الدم الشرياني لدى بعض المرضى الذين يتناولون مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات.

مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات هي الفئة الوحيدة من مضادات الاكتئاب التي تُظهر علاقة بين مستويات الدواء في المصل وفعاليته المضادة للاكتئاب. يتجاوز التركيز العلاجي لإيميبرامين في البلازما 200 نانوغرام/مل (بما في ذلك إيميبرامين وديسيبرامين). في المقابل، يتراوح نطاق تأثير نورتريبتيلين العلاجي بين 50 و150 نانوغرام/مل؛ ويقل تأثيره المضاد للاكتئاب عند تجاوز هذه المستويات أو انخفاضها.

قد تُحدّ الآثار الجانبية لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات من استخدامها لدى بعض المرضى. يمكن تخفيف بعضها ببدء العلاج بجرعة منخفضة وزيادتها تدريجيًا. عادةً ما يزول التأثير المهدئ مع الاستخدام طويل الأمد، بينما لا يتحسن انخفاض ضغط الدم الانتصابي عادةً مع مرور الوقت. يجب تجنب التوقف المفاجئ عن استخدام مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات نظرًا لخطر حدوث تأثير ارتدادي ناتج عن توقف مفعولها المضاد للكولين، والذي يتجلى في الأرق والإسهال. تكمن المشكلة الأخطر في أن مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، مقارنةً بالعديد من مضادات الاكتئاب من الجيل الأحدث، لها مؤشر علاجي منخفض وآثار جانبية على القلب. قد تكون الجرعة الزائدة من الدواء لمدة تتراوح بين 7 و10 أيام قاتلة. تنجم سمية القلب في حالة الجرعة الزائدة عن حصار قنوات الصوديوم السريعة، وهو أمر شائع في مضادات اضطراب النظم من النوع 1أ.

يبدأ العلاج عادةً بجرعة ٢٥-٥٠ ملغ/يوم من أميتريبتيلين، أو ديسيبرامين، أو إيميبرامين، أو ١٠-٢٥ ملغ/يوم من نورتريبتيلين. في حال وجود اضطراب هلع مصاحب، يجب اتباع الحد الأدنى من الجرعة المحددة، لأن هؤلاء المرضى حساسون جدًا للآثار الجانبية. تُزاد الجرعة تدريجيًا على مدى ٧-١٤ يومًا حتى تصل إلى الجرعة العلاجية الأقل. بعد أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع، يُمكن زيادة الجرعة مرة أخرى. بالنسبة للأطفال والأفراد الذين تزيد أعمارهم عن ٤٠ عامًا، يجب إجراء تخطيط كهربية القلب قبل وصف مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات. ومع ذلك، يُجري العديد من الأطباء تخطيط كهربية القلب لجميع المرضى الذين يُنظر في وصف مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات لهم.

تراكمت معلوماتٌ كثيرةٌ حول مناهج تحديد جرعات مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات في العلاج الصياني وفعاليتها في علاج الاكتئاب المتكرر. وخلافًا للممارسة المتبعة باستخدام جرعات عالية نسبيًا في المرحلة الحادة من العلاج وجرعات أقل في مرحلة الصياني، تُظهر الدراسات التي أُجريت باستخدام مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات أنه ينبغي الحفاظ على الجرعة التي أثبتت فعاليتها في المرحلة الحادة لاحقًا في العلاج المستمر والصياني. وقد ثبتت فعالية العلاج طويل الأمد بمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات في علاج الاكتئاب المتكرر. في إحدى الدراسات، تم اختيار مرضى بلغ متوسط عدد نوبات الاكتئاب الكبرى لديهم 4.2، مع حدوث نوبتين خلال السنوات الأربع الماضية. ووُصفت جرعات علاجية من إيميبرامين لجميع المشاركين. وتم توزيع المرضى الذين استجابوا للعلاج بشكل جيد عشوائيًا. ولم يُعانِ 80% من المرضى الذين استمروا في تناول إيميبرامين بالجرعة العلاجية الأولية بعد التوزيع العشوائي من أي انتكاسات لمدة 3 سنوات. وفي نفس المجموعة التي تناولت المرضى دواءً وهميًا بعد التوزيع العشوائي، أصيب 90% منهم بانتكاسات أو نوبات اكتئاب جديدة.

على الرغم من أن الأموكسابين والمابروتيلين مضادان للاكتئاب رباعيا الحلقات، إلا أنهما يشبهان مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات في جوانب عديدة. المابروتيلين مثبط لاسترجاع النورإبينفرين. يُستقلب الأموكسابين ليشكل لوكسابين، وهو مضاد للذهان، ما يجعله قادرًا على التأثير في آن واحد على كل من الاضطرابات العاطفية والذهانية. ومع ذلك، نظرًا لكونه مزيجًا من مضاد للاكتئاب ومضاد للذهان بنسبة ثابتة من نشاطهما، فإنه لا يُعد عادةً الدواء المُفضّل، إذ يستحيل تعديل جرعة المستقلب مع النشاط المضاد للذهان بشكل فردي. بالإضافة إلى ذلك، مع العلاج طويل الأمد بالأموكسابين، هناك خطر الإصابة بخلل الحركة المتأخر.

كلوميبرامين مضاد اكتئاب ثلاثي الحلقات ذو مفعول دوائي فريد. بخلاف مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات الأخرى، يُعدّ كلوميبرامين مثبطًا أكثر انتقائية لاسترجاع السيروتونين (أقوى بخمس مرات تقريبًا من النورإبينفرين). يعتبره الكثيرون "مثبطًا مختلطًا لاسترجاع السيروتونين" يتميز ببعض المزايا في علاج أشد حالات الاكتئاب. ومع ذلك، لا يتفق الجميع مع هذا الرأي. قارنت مجموعة أبحاث مضادات الاكتئاب في جامعة الدنمارك فعالية كلوميبرامين مع فعالية باروكسيتين أو سيتالوبرام في دراستين مختلفتين. ووفقًا لنتائج هاتين الدراستين، تفوّق كلوميبرامين، وهو مثبط مختلط لاسترجاع السيروتونين، على كليهما. في دراسة أخرى، قارنت فعالية إيميبرامين وباروكسيتين، لم تُلاحظ أي فروق جوهرية، على الرغم من أن متوسط جرعة إيميبرامين (150 ملغ/يوم) ربما كان منخفضًا جدًا. ولم تُظهر مقارنة أجريت في مستشفى لفعالية فلوكسيتين وإيميبرامين أي فروق.

تتمتع مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ببعض المزايا مقارنةً بمضادات الاكتئاب من الجيل الأحدث، بما في ذلك فعاليتها المثبتة، واستخدامها لأكثر من 35 عامًا، وانخفاض سعر الحبة الواحدة، وإمكانية تناول الدواء مرة واحدة يوميًا. ومع ذلك، فهي أقل فعالية بكثير بسبب آثارها الجانبية وانخفاض مستوى سلامتها نسبيًا. لا تزال مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات تلعب دورًا مهمًا في علاج الاكتئاب الشديد، على الرغم من أنها لم تعد تُعتبر من أدوية الخط الأول.

مثبطات أكسيداز أحادي الأمين

في الولايات المتحدة، تُستخدم حاليًا بشكل رئيسي مثبطات أكسيداز أحادي الأمين غير الانتقائية غير العكوسة، والتي تحصر كلاً من أكسيداز أحادي الأمين-أ (MAO-A) وأكسيداز أحادي الأمين-ب (MAO-B). في دول أخرى، تُستخدم أدوية عكوسة وأكثر انتقائية، مثل موكلوبميد. ولأن هذه الأدوية تؤثر انتقائيًا على شكل واحد فقط من أشكال الإنزيم، فإن استخدامها لا يتطلب قيودًا غذائية، وهو ما كان ضروريًا عند استخدام أدوية سابقة في هذه المجموعة. تُمثل مثبطات أكسيداز أحادي الأمين حاليًا في سوق الأدوية الأمريكية ثلاثة أدوية: فينيلزين (نارديل)، وترانيلسيبرومين (بارنات)، وإيزوكربوكسازيد (ماربلان). جميعها تثبط أكسيداز أحادي الأمين-أ (MAO-A)، الذي يستقلب النورإبينفرين والسيروتونين والأدرينالين، ومثبط أكسيداز أحادي الأمين-ب (MAO-B)، الذي يستقلب فينيل إيثيل أمين، وفينيل إيثانول أمين، وتيرامين، وبنزيل أمين. الدوبامين هو ركيزة لكلا الشكلين المتماثلين للإنزيم، ولكن في الجهاز العصبي المركزي يتم استقلابه بشكل أساسي بواسطة MAO-B.

يتناسب التأثير العلاجي لمثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAO) مع قدرتها على تثبيط نشاط أكسيداز أحادي الأمين في الصفائح الدموية. تتراوح الجرعة العلاجية للفينيلزين عادةً بين 45 و90 ملغ يوميًا، وترانيلسيبرومين بين 10 و30 ملغ يوميًا، وإيزوكاربوكسازيد بين 30 و50 ملغ يوميًا. يبدأ العلاج بالفينيلزين عادةً بجرعة 15 ملغ يوميًا لمدة 2-4 أيام، ثم تُزاد إلى 30 ملغ يوميًا، ثم تُضاف 15 ملغ أسبوعيًا. يبدأ العلاج بالترانيلسيبرومين عادةً بجرعة 10 ملغ يوميًا لمدة 2-4 أيام، ثم تُزاد إلى 20 ملغ يوميًا، ويمكن زيادة الجرعة بعد 7 أيام. تبدأ الجرعة الأولية من إيزوكاربوكسازيد عادةً بـ 10 ملغ يوميًا، ثم تُزاد إلى 30-50 ملغ يوميًا.

تشمل الآثار الجانبية لمثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAO) انخفاض ضغط الدم الانتصابي، والنعاس، والأرق، والوذمة، وتسارع دقات القلب، وخفقان القلب، والضعف الجنسي، وزيادة الوزن. تكون زيادة الوزن والوذمة أكثر وضوحًا عند استخدام فينيلزين، وهو مثبط أكسيداز أحادي الأمين من مجموعة الهيدرازين، مقارنةً باستخدام ترانيلسيبرومين. لتصحيح انخفاض ضغط الدم الانتصابي، يُنصح بزيادة تناول الماء والملح، وارتداء جوارب مرنة، ووصف فلودروهيدروكورتيزون (فلورينيف) أو جرعات صغيرة من الكافيين.

نظرًا لاحتمالية حدوث تفاعلات سلبية مع الأطعمة التي تحتوي على التيرامين وبعض أدوية البرد، فإن مثبطات أكسيداز أحادي الأمين ليست الأدوية المفضلة لعلاج الاكتئاب. عند تناول مثبطات أكسيداز أحادي الأمين، يجب تجنب الأطعمة الغنية بالتيرامين. لذلك، يُمنع تناول الأطعمة التي تُعتّق وتُخمّر لفترات طويلة (مثل العديد من أنواع الجبن، والأطعمة المدخنة، والمخللات، والخميرة، والعديد من أنواع النبيذ والبيرة)، ومعظم أدوية البرد، والديكستروميثورفان، والميبيريدين، والأدرينالين، والتي تُستخدم غالبًا مع التخدير الموضعي. يمكن لبعض المرضى كسر نظامهم الغذائي دون عواقب وخيمة، ولكن يجب تذكيرهم بأن محتوى التيرامين في قطعة جبن واحدة قد يختلف اختلافًا كبيرًا، وأن العواقب المحتملة تشمل زيادة خطر الإصابة بالسكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب. يصف العديد من الأطباء نيفيديبين (10 ملغ) أو كلوربرومازين (100 ملغ) للمرضى مسبقًا، والذي يجب على المريض تناوله عند حدوث صداع شديد، ثم طلب الرعاية الطبية الفورية.

مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAO) هي مضادات اكتئاب فعّالة. وقد ثبتت فعاليتها في علاج الاكتئاب الحاد، والاكتئاب المصحوب بأعراض غير نمطية، والاكتئاب في الاضطراب ثنائي القطب، واضطرابي القلق - اضطراب الهلع والرهاب الاجتماعي.

ترازودون. ترازودون هو تريازولوبيريدين، ويختلف عن مضادات الاكتئاب الأخرى في خصائصه الكيميائية وآلية عمله. بخلاف مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، لا يمتلك ترازودون أي خصائص مضادة للكولين أو مضادة لاضطراب النظم، مما يجعله خيارًا مثاليًا لعلاج الاكتئاب. عادةً ما يتطلب علاج الاكتئاب جرعات تتراوح بين 400 و600 ملغ يوميًا، ولكن عند تناول هذه الجرعة، يعاني العديد من المرضى من انخفاض ضغط الدم الانتصابي الشديد والتخدير، مما يحد من استخدام الدواء. يبدأ العلاج عادةً بجرعة تتراوح بين 50 و150 ملغ يوميًا، ثم تُزاد إلى 400-600 ملغ يوميًا (تُقسم الجرعة اليومية إلى عدة جرعات).

من الآثار الجانبية النادرة والخطيرة الانتصاب المؤلم، والذي يصيب رجلاً واحداً من كل 6000 رجل في المتوسط. يجب فحص أي مظهر من مظاهر ضعف الانتصاب، مثل الانتصاب الذي يستمر لفترة طويلة أو الذي يحدث في وضع غير مناسب، على الفور. حالياً، نظراً لخصائصه المهدئة، يُستخدم الترازودون غالباً مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية لعلاج الأرق المستمر. لهذا الغرض، يُوصف عادةً 25-100 ملغ من الترازودون قبل النوم بـ 30-60 دقيقة.

بوبروبيون. بوبروبيون مركب من مجموعة الأمينوكيتون، وهو مثبط ضعيف لإعادة امتصاص الدوبامين والنورأدرينالين، ولكنه لا يؤثر على إعادة امتصاص السيروتونين. يُؤخذ عادةً ثلاث مرات يوميًا، أو مرتين يوميًا عند استخدام الشكل البطيء الإطلاق المُستحدث. على عكس مضادات الاكتئاب الأخرى، وخاصةً مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، لا يؤثر بوبروبيون على الوظيفة الجنسية، وهذه هي ميزته الكبرى. بالإضافة إلى ذلك، لا يُسبب بوبروبيون تأثيرًا مضادًا للكولين، ونادرًا ما تحدث زيادة في الوزن عند تناوله. هناك أدلة على أن بوبروبيون أقل عرضة للتسبب في انتقال من الاكتئاب إلى الهوس لدى مرضى الاضطراب ثنائي القطب.

سُحب دواء بوبروبيون من سوق الأدوية الأمريكية بعد عدة حالات من نوبات الصرع لدى مرضى الشره المرضي الذين كانوا يتناولون الدواء. عند تناول الشكل القياسي من بوبروبيون بجرعة لا تتجاوز 450 ملغ/يوم، يكون احتمال الإصابة بنوبات يتراوح بين 0.33 و0.44% (للمقارنة: عند تناول 100 ملغ/يوم من مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، يكون الاحتمال 0.1%، وعند تناول 200 ملغ/يوم من مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات - 0.6-0.9%). يبدأ العلاج بالشكل القياسي من بوبروبيون بجرعة تتراوح بين 75 و100 ملغ/يوم، ثم تُزاد إلى 150-450 ملغ/يوم. لتقليل خطر الإصابة بنوبات الصرع عند استخدام الشكل القياسي من بوبروبيون، يُنصح بتناول أكثر من 150 ملغ في المرة الواحدة، مع مراعاة أن تكون الفترة الفاصلة بين الجرعات 4 ساعات على الأقل. عادةً ما يُوصف الشكل بطيء الإطلاق بجرعة 150 ملغ مرتين يوميًا. يقل خطر الإصابة بالنوبات مع هذا النوع، ربما بسبب انخفاض تركيز الدواء في الذروة. وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مؤخرًا على دواء بوبروبيون لعلاج إدمان النيكوتين، ويُسوّق الآن تحت الاسم التجاري زيبان.

مثبطات إعادة الامتصاص الانتقائية

هناك خمسة أدوية من مجموعة مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية قيد الاستخدام حاليًا: فلوكستين، وسيرترالين، وباروكستين، وفلوفوكسامين، وسيتالوبرام. جميعها فعالة في علاج الاكتئاب الشديد. كما ثبتت فعالية بعضها في علاج عسر المزاج، ونوبة الاكتئاب الشديدة من الاضطراب ثنائي القطب، واضطراب ما قبل الحيض، واضطراب ما بعد الصدمة، واضطراب الوسواس القهري، والرهاب الاجتماعي. يُعتقد أن جميعها تعمل عن طريق تثبيط إعادة امتصاص السيروتونين من النهايات قبل المشبكية. على الرغم من أن جميع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية تتشابه أكثر من اختلافاتها، ويبدو أن لها نفس آلية العمل، إلا أنها تختلف في آثارها الجانبية، وتفاعلاتها الدوائية، وحركيتها الدوائية. إن عدم فعالية أحد مضادات الاكتئاب في هذه المجموعة لا يمنع فعالية الآخر. ومع ذلك، توصي العديد من الإرشادات بالتحول إلى مضاد اكتئاب من مجموعة دوائية أخرى في حالة فشل العلاج.

فلوكسيتين. يُعد فلوكسيتين من أكثر مضادات الاكتئاب شيوعًا اليوم. وقد أدى طرحه عام ١٩٨٨ إلى تغييرات كبيرة في ممارسات علاج الاكتئاب. ويُعتمد فلوكسيتين حاليًا لعلاج الاكتئاب الشديد، واضطراب الوسواس القهري، والشره المرضي. بالإضافة إلى ذلك، ووفقًا لدراسات مُحكمة، فهو فعال في عدد من الاضطرابات العاطفية واضطرابات القلق الأخرى، بما في ذلك اضطراب المرحلة الأصفرية المتأخر (متلازمة ما قبل الحيض) واضطراب الهلع.

بخلاف مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، التي تتميز بمنحنى جرعة وتأثير حاد نسبيًا في علاج الاكتئاب، يتميز الفلوكسيتين بمنحنى جرعة وتأثير مسطح يتراوح بين 5 و80 ملغ/يوم. وترتبط بعض الصعوبات في تفسير هذه العلاقة بطول فترة نصف الإخراج للفلوكستين ومستقلبه الرئيسي، نورفلوكسيتين، القادر أيضًا على تثبيط إعادة امتصاص السيروتونين. بالنسبة للفلوكستين، تتراوح هذه الفترة من يوم إلى ثلاثة أيام (في بداية العلاج) ومن 4 إلى 6 أيام (مع الاستخدام طويل الأمد). أما فترة نصف الإخراج للنورفلوكسيتين، بغض النظر عن مدة الاستخدام، فتتراوح من 4 إلى 16 يومًا.

أثبتت التجارب السريرية المُضبوطة بالدواء الوهمي والدراسات المقارنة مع مضادات الاكتئاب الأخرى، والتي شملت آلاف المرضى المصابين بالاكتئاب، مزايا الفلوكسيتين باستمرار. لا يُسبب الفلوكسيتين آثارًا جانبية على الجهاز القلبي الوعائي، لذا فهو أكثر أمانًا من مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات. كما لا يُظهر الفلوكسيتين تأثيرًا سريريًا ذا دلالة على مستقبلات الكولين M، ومستقبلات الهيستامين H1، ومستقبلات ألفا-1 الأدرينالية، بالإضافة إلى مستقبلات السيروتونين 5-HT1 و5-HT2، مما يُفسر طيف الآثار الجانبية الأكثر ملاءمة مقارنةً بمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات. تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا للفلوكستين الصداع، والتهيج، والأرق، والنعاس، والقلق، والرعشة. أما الأكاثيزيا (شعور داخلي بالتوتر يتناقص مع النشاط الحركي) وخلل التوتر العضلي، اللذان يحدثان غالبًا عند تناول مضادات الذهان، فهما نادران. أما الآثار الجانبية للجهاز الهضمي فهي شائعة: الغثيان، والإسهال، وجفاف الفم، وفقدان الشهية، وعسر الهضم. بعد طرح الدواء للاستخدام العملي، اتضح أنه لا يُسبب الغثيان بالقدر الذي لوحظ في دراسات التسجيل. بالإضافة إلى ذلك، يُمكن تخفيف الغثيان بتناول الدواء أثناء الوجبات أو بعدها، مع تقليل الجرعة الأولية للمرضى الذين لديهم حساسية شديدة تجاهه. وكقاعدة عامة، يكون الغثيان مؤقتًا.

على العكس من ذلك، كان معدل الخلل الجنسي في دراسات التسجيل أقل مما هو عليه في الواقع العملي. قد يعود ذلك إلى عدم سؤال المرضى عن هذه الاضطرابات في الدراسات المبكرة. يمكن أن تسبب مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية تأخيرًا في بدء النشوة الجنسية أو فقدانها، وانخفاضًا في الرغبة الجنسية. وقد اقتُرحت تدابير مختلفة لتصحيح هذا الأثر الجانبي: تقليل الجرعة، ووقف استخدام الأدوية (للأدوية ذات عمر النصف القصير نسبيًا)، وإضافة بوسبيرون، ويوهيمبين، وأمانتادين، وسيبروهيبتادين، أو بوبروبيون.

الجرعة الأولية الموصى بها من الفلوكسيتين هي 20 ملغ/يوم، مع أن المرضى الذين يعانون من حساسية مفرطة تجاه آثاره الجانبية يمكنهم البدء بجرعة أقل. لدى العديد من مرضى الاكتئاب أو اضطراب المزاج، تُعيد جرعة 20 ملغ/يوم الشعور بالاكتئاب، بينما يحتاج مرضى آخرون إلى جرعات أعلى. يجب معايرة الجرعة ببطء شديد، حيث تصل إلى حالة مستقرة بعد كل زيادة في الجرعة بعد 40-80 يومًا. إذا انخفض تأثير مضاد الاكتئاب أثناء العلاج طويل الأمد بمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، فيمكن غالبًا تعزيزه بزيادة الجرعة أو تقليلها. غالبًا ما تكون جرعات الفلوكسيتين أعلى لعلاج اضطراب الوسواس القهري مقارنةً بالاكتئاب الشديد.

سيرترالين. كان ثاني مثبط استرداد السيروتونين الانتقائي (SSRI) يُستخدم في الولايات المتحدة لعلاج الاكتئاب. كما اعتُمد لعلاج اضطراب الوسواس القهري واضطراب الهلع. لا يُستقلب سيرترالين لتكوين مركبات فعالة ذات تأثيرات علاجية.

أثبتت العديد من التجارب السريرية فعالية سيرترالين في علاج الاكتئاب الشديد. ووجدت دراسة صغيرة أن سيرترالين كان أكثر فعالية من فلوفوكسامين في الوقاية من نوبات الاكتئاب المتكررة. كما وجدت دراسة أكبر أن سيرترالين بجرعة متوسطة قدرها 139.6 ± 58.5 ملغ/يوم كان مكافئًا لإيميبرامين بجرعة 198.8 ± 91.2 ملغ/يوم في علاج الاكتئاب المزمن.

الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لسيرترالين هي اضطرابات الجهاز الهضمي، مثل الغثيان والإسهال وعسر الهضم. بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما يُسبب رعشة، ودوخة، وأرقًا، ونعاسًا، وتعرقًا، وجفافًا في الفم، وضعفًا جنسيًا.

يُنصح ببدء العلاج بجرعة 50 ملغ يوميًا. مع ذلك، يتحمّل العديد من المرضى نظام جرعات أولية أقل بشكل أفضل: 25 ملغ يوميًا لمدة 4 أيام، ثم 50 ملغ يوميًا لمدة 5 أيام، ثم 100 ملغ يوميًا. في دراسة مُراقبة، مُعمّاة، ومرنة الجرعات على مرضى الاكتئاب، تجاوز متوسط الجرعة الفعالة 100 ملغ يوميًا، حيث احتاج العديد من المرضى إلى جرعة تتراوح بين 100 و200 ملغ يوميًا.

باروكسيتين. يُستخدم في الولايات المتحدة الأمريكية لعلاج الاكتئاب منذ عام ١٩٩٣. لاحقًا، سُجِّلت دواعي استعمال أخرى: اضطرابات الوسواس القهري واضطرابات الهلع. وقد أُثبتت فعالية باروكسيتين في علاج الاكتئاب الشديد بشكل قاطع في سلسلة من الدراسات مزدوجة التعمية، المُضبوطة بالدواء الوهمي. وأظهرت مقارنة فعالية الجرعات المختلفة في علاج الاكتئاب الشديد أن باروكسيتين يتميز بمنحنى جرعة وتأثير مُستوٍ - في نطاق الجرعة من ٢٠ إلى ٥٠ ملغ/يوم. ومع ذلك، تؤدي زيادة الجرعة لدى بعض المرضى إلى زيادة التأثير. وقد أظهرت الدراسات المقارنة التي أُجريت على مرضى العيادات الخارجية أن باروكسيتين ليس أقل فعالية من إيميبرامين، وكلوميبرامين، ونيفازودون، وفلوكستين. كما أظهرت دراستان مقارنتان أُجريتا في المستشفيات أن باروكسيتين ليس أقل فعالية من إيميبرامين وأميتريبتيلين. ومع ذلك، في دراسة مقارنة أخرى أُجريت في المستشفيات، كان باروكسيتين أقل فعالية من كلوميبرامين. في جميع الدراسات المقارنة، تسبب الباروكستين في آثار جانبية أقل من مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات. في دراسة استمرت 12 شهرًا، كان التأثير المستمر للباروكسيتين مماثلًا لتأثير إيميبرامين، إلا أن مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات سجلت ضعف عدد حالات الانسحاب بسبب الآثار الجانبية غير المحتملة مقارنةً بالباروكسيتين.

الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لباروكستين هي الغثيان، وجفاف الفم، والصداع، والوهن، والإمساك، والدوار، والأرق، والإسهال، والضعف الجنسي. تجدر الإشارة إلى أن الصداع كان شائعًا جدًا لدى المرضى الذين يتناولون دواءً وهميًا. وكما هو الحال مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الأخرى، يمكن تخفيف الغثيان أثناء العلاج بباروكستين بتناول الدواء أثناء الوجبات أو بعدها. يكون الغثيان مؤقتًا لدى معظم المرضى. الجرعة الأولية الموصى بها من باروكستين هي 20 ملغ يوميًا. بالنسبة للمرضى الذين لديهم حساسية خاصة تجاه الآثار الجانبية، يُفضل بدء العلاج بجرعة أقل تبلغ 10 ملغ يوميًا، ويمكن زيادتها إلى 20 ملغ يوميًا بعد 4 أيام. أظهرت التجارب السريرية المُحكمة أن الحد الأدنى للجرعة الفعالة هو 20 ملغ يوميًا. في حال الحاجة إلى جرعة أعلى، تُزاد الجرعة على فترات أسبوع واحد.

فلوفوكسامين. يُستخدم في الولايات المتحدة لعلاج اضطراب الوسواس القهري. ولكن، كغيره من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، يُعدّ فلوفوكسامين فعالاً أيضاً في علاج الاكتئاب الشديد. تتراوح الجرعة العلاجية عادةً بين 100 و250 ملغ/يوم.

فينلافاكسين. يُثبّط إعادة امتصاص كلٍّ من السيروتونين والنورإبينفرين. ووفقًا لبعض البيانات، يُعدّ خلل وظائف كلٍّ من النظامين النورأدريناليني والسيروتونيني عاملًا مهمًا في التسبب بالاكتئاب. يؤثر فينلافاكسين على كلا النظامين، ولكنه يخلو من الآثار الجانبية المُميّزة لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، ولا يتطلّب قيودًا على تناول أدوية أخرى أو اتباع نظام غذائي، كما هو الحال مع مثبطات أكسيداز أحادي الأمين. وفي هذا الصدد، يتميز فينلافاكسين بخصائص فريدة تُميّزه عن مضادات الاكتئاب الأخرى. فعلى عكس مُثبّطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، يكون منحنى الجرعة والتأثير خطيًا عند علاج الاكتئاب بفينلافاكسين، كما هو الحال مع مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات.

أظهرت التجارب السريرية على المرضى الخارجيين أن فينلافاكسين يضاهي فعالية إيميبرامين وترازودون. وأظهرت دراسة سريرية أُجريت على مرضى داخليين أن فينلافاكسين (بجرعة متوسطة 200 ملغ/يوم) كان أكثر فعالية من فلوكسيتين (بجرعة متوسطة 40 ملغ/يوم) بعد 4 و6 أسابيع من العلاج. وأظهرت إحدى الدراسات أن فينلافاكسين قد يكون مفيدًا في علاج الاكتئاب المقاوم للعلاج. في هذه الدراسة، اعتُبر الاكتئاب مقاومًا للعلاج إذا:

1. ثلاثة مضادات اكتئاب مختلفة، تم تعزيز تأثيرها عن طريق المواد المساعدة، أو
2. العلاج بالصدمات الكهربائية ومضادَّي اكتئاب مختلفين مع مواد مساعدة. في الأسبوع الثاني عشر من العلاج بالفينلافاكسين، أظهر حوالي 20% من المرضى استجابةً كاملةً (درجة مقياس هاملتون للاكتئاب < 9) أو استجابةً جزئيةً (انخفاض في درجة مقياس هاملتون للاكتئاب بنسبة 50% على الأقل).

يتشابه طيف الآثار الجانبية لفينلافاكسين مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، وأكثرها شيوعًا الوهن، والتعرق، والغثيان، والإمساك، وفقدان الشهية، والتقيؤ، والنعاس، وجفاف الفم، والدوار، والتهيج، والقلق، والرعشة، واضطراب التكيف، واضطراب القذف/النشوة، وانخفاض القدرة الجنسية لدى الرجال. وقد أظهرت التجارب السريرية مع الدواء أن الخلل الوظيفي الجنسي قد يحدث أيضًا لدى النساء. يمكن التقليل من العديد من هذه الآثار الجانبية، وخاصة الغثيان، عن طريق بدء العلاج بجرعة أقل من الموصى بها في تعليمات الدواء. يتحمل العديد من المرضى فينلافاكسين جيدًا إذا كانت الجرعة الأولية 18.75 ملغ (نصف قرص 37.5 ملغ) مرتين يوميًا. بعد 6 أيام، تزداد الجرعة إلى 37.5 ملغ مرتين يوميًا. تتراوح الجرعة الفعالة لفينلافاكسين من 75 إلى 375 ملغ/يوم.

يتوفر الآن شكل ممتد المفعول من فينلافاكسين (إفيكسور إكس آر) على شكل كبسولات تحتوي على 37.5 ملغ، و75 ملغ، و150 ملغ من المادة الفعالة. يبدأ العلاج بهذا الدواء بجرعة 37.5 ملغ يوميًا، تُزاد إلى 75 ملغ يوميًا بعد أسبوع واحد. يُحتمل أن تكون الجرعة الفعالة في هذه الحالة هي نفسها المُستخدمة في الشكل العادي من فينلافاكسين، على الرغم من أن فينلافاكسين إكس آر قد خضع للاختبار في التجارب السريرية بجرعات تصل إلى 225 ملغ يوميًا. يُسبب الشكل ممتد المفعول آثارًا جانبية أقل من الشكل العادي من فينلافاكسين.

نيفازودون (سيرزون) مضاد اكتئاب يشبه الترازودون في تركيبه الكيميائي. وهو مثبط ضعيف لإعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين، ومضاد لمستقبلات السيروتونين 5-HT2. بالإضافة إلى ذلك، يحجب نيفازودون مستقبلات ألفا1 الأدرينالية، مما يسبب انخفاض ضغط الدم الانتصابي. يبدو أن نيفازودون ليس له تأثير سريري يُذكر على مستقبلات ألفا1 وبيتا الأدرينالية، ومستقبلات الكولين M، ومستقبلات 5-HT1A، ومستقبلات الدوبامين، ومستقبلات GABA. يُستقلب نيفازودون لتكوين عدد من المركبات الفعالة، بما في ذلك هيدروكسينيفازودون (الذي يُشبه في خصائصه الدوائية المركب الأصلي)، وميتاكلوروفينيل بيبيرازين (mCPP)، وهو مُنشِّط لمستقبلات 5-HT، وβ، و5-HT1C، ومضاد لمستقبلات 5-HT2، و5-HT3، ومستقلب تريازوليديون، الذي لا تزال خصائصه غير مفهومة جيدًا. تصل تركيزات نيفازودون في البلازما إلى حالة استقرار خلال 4-5 أيام، حيث يتراكم نيفازودون وهيدروكسينيفازودون إلى تركيزات أعلى بمرتين إلى أربع مرات من تلك التي تُلاحظ بعد جرعة واحدة من الدواء. يُبطئ تناول نيفازودون مع الطعام امتصاصه، مما يؤدي إلى انخفاض في ذروة تركيزات البلازما بنسبة 20%.

في الولايات المتحدة، حصل نيفازودون على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) كدواء لعلاج الاكتئاب الشديد. وقد أثبتت الدراسات التي خضعت للتحكم الوهمي فعاليته في علاج الاكتئاب الشديد. تتراوح الجرعة العلاجية المتوسطة لعلاج الاكتئاب الشديد بين 400 و600 ملغ يوميًا، مقسمة على جرعتين. يُنصح ببدء العلاج في العيادات الخارجية بجرعة 50 ملغ مرتين يوميًا، ثم زيادتها كل 4-7 أيام.

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لنيفازودون ما يلي: النعاس، وجفاف الفم، والغثيان، والدوخة، والإمساك، والوهن، والارتباك، واضطراب التكيف.

يثبط نيفازودون نشاط السيتوكروم P450 3A، وقد يتفاعل مع الأدوية التي تُعدّ ركائز لهذا الإنزيم. بالإضافة إلى ذلك، يتفاعل مع الأدوية التي ترتبط ببروتينات البلازما. لذلك، لا ينصح المصنعون بدمج نيفازودون مع تيرفينادين (سيلدان)، وأستيميزول (جيسمانال)، وسيسابريد (بروبولسيد). عند تناوله بالتزامن مع الديجوكسين لدى الشباب، يزيد نيفازودون من تركيزه الأقصى والأدنى بنسبة 29% و27% على التوالي، بينما تزداد المساحة تحت منحنى التركيز-الزمن (AUC) بنسبة 15%. يجب توخي الحذر عند استخدام تريازول (هالسيون) وألبرازولام (زاناكس) مع نيفازودون، نظرًا لتثبيطهما استقلاب البنزوديازيبينات. لا يمكن دمج مثبطات أكسيداز أحادي الأمين مع نيفازودون. عند التبديل من مثبطات أكسيداز أحادي الأمين إلى نيفازودون (أو العكس)، يلزم فترة شفاء طويلة نسبيًا. يتوفر نيفازودون على شكل أقراص بتركيزات 100 ملجم، و150 ملجم، و200 ملجم، و250 ملجم.

ميرتازابين (ريميرون) مضاد اكتئاب رباعي الحلقات ذو تركيبة بيبيرازين-أزيبين. يُفسر التأثير العلاجي لميرتازابين بتعزيز انتقال النورأدرينالين والسيروتونين في الجهاز العصبي المركزي. في إحدى التجارب، أظهرت إحدى الدراسات أن ميرتازابين يحجب مستقبلات ألفا-1 الأدرينالية، مما يؤدي إلى زيادة إطلاق النورأدرينالين والسيروتونين من النهايات العصبية. بالإضافة إلى ذلك، يُعد ميرتازابين مضادًا لمستقبلات 5-HT2 و5-HT3، ولكنه لا يؤثر على مستقبلات 5-HT1A و5-HT1B. يُحتمل أن يكون حجب مستقبلات الهيستامين H1 هو سبب التأثير المهدئ الواضح الذي يحدث عند تناول جرعات أقل من الدواء. نادرًا ما يُلاحظ انخفاض ضغط الدم الانتصابي، وقد يكون ناتجًا عن التأثير المُعتدل للدواء على الأطراف.

يصل ميرتازابين إلى ذروة تركيزه في البلازما بعد ساعتين إلى أربع ساعات من تناوله. ويتراوح عمر النصف بين 20 و40 ساعة. يُستقلب ميرتازابين عن طريق نزع الميثيل والهيدروكسيل، يليهما اقتران الجلوكورونيد. تتم عملية الهيدروكسيل بواسطة إنزيمات السيتوكروم بي 450 المتماثلة 1A2 و2D6، بينما يُحفز الإيزونزيم 3A تكوين مستقلبات N-desmethyl وN-oxide. توجد علاقة خطية بين الجرعة وتركيز الدواء في البلازما في نطاق الجرعة من 15 إلى 80 ملغ/يوم. متوسط عمر النصف للميرتازابين أطول لدى النساء (37 ساعة) منه لدى الرجال (26 ساعة)، على الرغم من أن الأهمية السريرية لهذا الاختلاف لم تُحدد بعد.

أثبتت أربع دراسات مُضبوطة بالدواء الوهمي فعالية ميرتازابين في علاج الاكتئاب الشديد، أُجريت على مرضى بالغين خارجيين. تراوح متوسط الجرعة الفعالة في هذه الدراسات بين 21 و32 ملغ/يوم. تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لميرتازابين النعاس، وزيادة الشهية، وزيادة الوزن، والدوار. وقد عانى 15% من المرضى الذين تناولوا ميرتازابين من زيادة في الكوليسترول بأكثر من 20% بعد الوجبات (مقارنةً بالمستوى الطبيعي). وفي دراسات التسجيل، أُصيب اثنان من أصل 2796 مريضًا بندرة المحببات، بينما أُصيب مريض ثالث بقلة العدلات. لا ينبغي استخدام مارتازابين مع مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAO)، ويتطلب الانتقال من استخدام مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAO) إلى استخدامها فترة نقاهة طويلة نسبيًا. لا توجد بيانات حول التفاعلات السريرية المهمة لميرتازابين مع نظام السيتوكروم بي450، ولم تُدرس هذه المسألة بشكل كافٍ.

يتوفر ميرتازابين على شكل أقراص بتركيز 15 ملغ و30 ملغ. الجرعة الأولية عادةً 15 ملغ يوميًا، ثم تُزاد كل 7-14 يومًا. في حال ملاحظة النعاس عند تناول جرعة تتراوح بين 7.5 و15 ملغ يوميًا، غالبًا ما يزول النعاس بعد زيادة الجرعة إلى 30-45 ملغ يوميًا. يُنصح بتقليل جرعة ميرتازابين لدى كبار السن، وكذلك في حالات أمراض الكبد والكلى.

الحركية الدوائية والتفاعلات الدوائية

تختلف مضادات الاكتئاب من الجيل الجديد بشكل كبير في مدة فترة نصف الإخراج (تتراوح من عدة ساعات إلى عدة أيام) ودرجة الارتباط ببروتينات البلازما.

يتزايد الاهتمام بإمكانية حدوث تفاعلات دوائية بين مضادات الاكتئاب من الجيل الجديد وأدوية أخرى. ومع ذلك، لا تزال المعلومات حول الأهمية السريرية وتكرار هذه التفاعلات غير كافية. هناك نوعان شائعان من التفاعلات الدوائية مع مضادات الاكتئاب: إزاحة أدوية أخرى عن الارتباط ببروتينات البلازما، وتثبيط السيتوكروم P450. يُعدّ تحفيز إنزيمات السيتوكروم P450 بواسطة مضادات الاكتئاب أقل شيوعًا. في البلازما، ترتبط الأدوية بشكل غير نوعي، في المقام الأول، بالألبومين أو بروتينات ألفا-1 السكرية الحمضية. عندما تُزاح مادة ما عن الارتباط بالبروتين، يزداد تركيز الدواء الفعال، مما قد يؤدي إلى زيادة التأثير بنفس الجرعة. كما تتوفر بيانات أكثر حول التفاعلات الدوائية الناتجة عن تثبيط إنزيمات السيتوكروم P450.

ينبغي مراعاة التفاعلات الدوائية عند حدوث آثار علاجية أو جانبية عند استخدام جرعة أقل من الجرعة المعتادة. بعض التفاعلات الدوائية لا تظهر سريريًا، ولا تُلاحظ إلا بعد أن تُسبب مضاعفات خطيرة. في النهاية، تؤدي التفاعلات الدوائية الحركية إلى نتائج دوائية ديناميكية.

تعتمد الأهمية السريرية لتثبيط السيتوكروم بي 450 على عدة عوامل. تشمل عوامل خطر التفاعلات الدوائية تناول عدد كبير من الأدوية المختلفة، وضعف وظائف الكلى والكبد، والعمر. كما تشمل عوامل الخطر تناول مثبطات السيتوكروم بي 450 النشطة، مثل الكينيدين والكيتوكونازول. يُعد الوعي بالتفاعلات الدوائية المحتملة ومراقبتها بدقة الوسيلة الأمثل لتحسين نتائج العلاج وتقليل احتمالية حدوث الآثار الجانبية.