الخلايا الجذعية المتوسطة

الخلايا السدوية المتوسطة هي خلايا ملتصقة بلاستيكيًا، تُشكل، في ظل ظروف الزراعة القياسية، مستعمرات شبيهة بالخلايا الليفية، وتُعبر عن العلامات السطحية CD105 وCD73 وCD90، ولا تُعبر عن CD45 وCD34 وCD14 أو CD11b أو CD79a أو CD19، وHLA-DR، وهي قادرة على التمايز العظمي والدهني والغضروفي في المختبر. وقد اقترحت الجمعية الدولية للعلاج الخلوي هذه المعايير الدنيا، وهي تُمثل الدليل الأساسي لوصف هذه الخلايا. [1]

تطورت المصطلحات. توصي الجمعية الدولية للعلاج الخلوي والجيناتي باستخدام مصطلح "الخلايا الجذعية المتوسطة" مع تحديد إلزامي لمصدر الأنسجة، لأن خصائص الخلايا تعتمد بشكل كبير على النسيج الذي اشتُقت منه. لا يُطبق مصطلح "الخلايا الجذعية" إلا عند وجود دليل قاطع على جذعيتها، سواءً في المختبر أو في الجسم الحي. [2]

يقترح عدد من الباحثين اعتبار هذه الخلايا في المقام الأول "خلايا إشارات طبية"، مؤكدين أن التأثير العلاجي الأساسي لا يرتبط بالتحول إلى النسيج المطلوب، بل بإطلاق مجموعة واسعة من الجزيئات النشطة بيولوجيًا التي تعدل الالتهاب الموضعي والتعافي. يعكس هذا الفهم الحديث لدور آليات الغدد الصماء وتنظيم المناعة الرئيسي. [3]

تعتمد القيمة السريرية للخلايا الجذعية المتوسطة على الخصائص القياسية، وجودة الإنتاج، والاختيار المناسب للمرضى، وقاعدة أدلة شفافة. وهذا يفسر تباين النتائج: فقد وصلت بعض الأساليب بالفعل إلى مؤشرات معتمدة، بينما لا تزال أخرى قيد البحث النشط، واعتُبرت بعض التطبيقات غير فعالة بما يكفي ولم تعد مدعومة من قبل الجهات التنظيمية. [4]

الجدول 1. المصطلحات والتعريفات

مفهوم	الجوهر	مصدر التوصيات
الخلايا الجذعية المتوسطة	الخلايا التي تلبي الحد الأدنى من المعايير للالتصاق والنمط الظاهري والتمايز الثلاثي	الجمعية الدولية للعلاج الخلوي
إشارة إلى مصدر الأنسجة	توضيح إلزامي: نخاع العظم، الأنسجة الدهنية، أنسجة الحبل السري، إلخ.	الجمعية الدولية للعلاج الخلوي والجينات
"خلايا الإشارة الطبية"	مفهوم التركيز على الإفرازات والتنظيم المناعي بدلاً من التركيز على تحويل الأنسجة	تعليقات علمية بقلم أ. كابلان
[5]

من أين تأتي الخلايا وكيف تختلف المصادر؟

تُشتق الخلايا عادةً من نخاع العظم، والنسيج الدهني، ونسيج الحبل السري، والمشيمة، ولب الأسنان. يُنتج كلُّ موقعٍ خلايا ذات نمطٍ ظاهريٍّ أوليٍّ مختلف، ومادةٍ إفرازية، ومستوى تعبيرٍ عن عامل التخثر، ومناعةٍ محتملة. تؤثر هذه الاختلافات على سلامة المنتج وخصائصه السريرية، وتتطلب وضع علامةٍ واضحةٍ على المنشأ. [6]

يُحدد المنشأ أيضًا الاعتبارات التكنولوجية. على سبيل المثال، يسهل الوصول إلى الأنسجة الدهنية، لكن عزل الخلايا غالبًا ما يتطلب معالجة إنزيمية، وهو ما يُفسر قانونيًا على أنه "أكثر من مجرد معالجة بسيطة" ويتطلب تسجيلًا كاملًا للأدوية. بالنسبة لمنتجات أنسجة الحبل السري والمشيمة، تُعد سلسلة التوريد، واختيار المتبرع، والمتطلبات المصرفية المعقدة أمرًا بالغ الأهمية. [7]

يُعد تقييم نشاط عوامل التخثر، وخاصةً التعبير عن عامل النسيج CD142، بالغ الأهمية. يرتبط ارتفاع مستويات عامل النسيج في بعض المزارع بخطر تنشيط التخثر عند ملامسته للدم، خاصةً عند إعطائه داخل الأوعية الدموية دون حماية كافية من التخثر. وهذا يُفسر بعض التقارير عن مضاعفات التخثر، ويشجع الشركات المصنعة على توحيد معايير السلامة. [8]

يُعدّ تنوع المصادر ميزةً وتحديًا في آنٍ واحد. فهو يُوسّع آفاق اختيار المنتجات، ولكنه يزيد من تنوعها. لذلك، تُركّز البروتوكولات السريرية على منتجات مُحدّدة ومُسجّلة ذات سمات جودة حرجة مُثبتة، بدلًا من التركيز على الخلايا الجذعية المتوسطة. [9]

الجدول 2. مقارنة مصادر الخلايا الرئيسية

مصدر	المزايا	القيود والمخاطر	مجالات البحث النموذجية
نخاع العظم	تاريخيًا، كان المصدر الأكثر دراسة هو السلاسل التكنولوجية المتطورة	أخذ العينات الغازية، قابلية التخثر المتغيرة	تنظيم المناعة، أمراض القلب، الجهاز العضلي الهيكلي
الأنسجة الدهنية	توفر عالي، كميات كبيرة من المواد	غالبًا ما يتم تصنيفها على أنها أكثر من مجرد تلاعب بسيط، وقضايا تنظيمية	جراحة العظام، الأمراض الجلدية، تجديد الأنسجة
أنسجة الحبل السري والمشيمة	المتبرعون الشباب، مناعة منخفضة نظريًا	متطلبات صارمة للتحصيل والخدمات المصرفية	تعديل المناعة، الشفاء، طب الأطفال
لب الأسنان	خصائص عصبية فريدة في النماذج السريرية المسبقة	البيانات السريرية المحدودة	الأنسجة العصبية وتجديد الأسنان
[10]

كيف تعمل الخلايا الجذعية المتوسطة؟

مفهوم حديث: تعمل الخلايا كـ"مُصنِّع حيوي للإشارات". فهي تُفرز السيتوكينات والكيموكينات والدهون والإنزيمات والحويصلات خارج الخلوية التي تُغيِّر سلوك الخلايا المناعية المحلية، وتُقلِّل الالتهاب المفرط، وتُحفِّز تكوُّن الأوعية الدموية، وتدعم عمليات الإصلاح. ويعتمد التأثير على السياق البيئي الدقيق ونظام التوصيل. [11]

تلعب الحويصلات خارج الخلية، بما فيها الإكسوسومات، دورًا هامًا. فهي تحمل بروتينات وميكرورنا قادرة على توصيل إشارات مضادة للالتهابات دون الحاجة إلى الخلايا نفسها. ومع ذلك، لا يزال التطوير السريري للحويصلات في مراحله الأولى، وقد أشارت العديد من الدراسات إلى وجود فجوات منهجية وضرورة وضع معايير صارمة للتصنيع والجرعات. ولم توافق الجهات التنظيمية على استخدام الإكسوسومات خارج التجارب السريرية. [12]

بالتوازي مع ذلك، يجري استكشاف طرق استهداف الخلايا وتدريبها قبل حقنها. تهدف الأساليب الهندسية إلى تحسين وظائف محددة، مثل تنظيم المناعة أو تكوين الأوعية الدموية، إلا أن هذه الحلول تتطلب رقابة جودة أكثر صرامة ودراسات سلامة إضافية. [13]

وأخيرًا، يُعدّ اختيار طريقة الإعطاء أمرًا بالغ الأهمية: فالإعطاء داخل الأوعية الدموية يُعرّض الدواء للدم وجهاز التخثر، بينما تعمل الحقن الموضعية بشكل رئيسي من خلال التأثيرات الباراكرينية الموضعية. ويُدمج اختيار طريقة الإعطاء في البروتوكول بناءً على توازن الفوائد والمخاطر لكل حالة. [14]

الجدول 3. آليات العمل الرئيسية

الآلية	التأثيرات الرئيسية	الأهداف المحتملة
تنظيم المناعة	انخفاض الإشارات المؤيدة للالتهابات، وتعزيز المسارات المضادة للالتهابات	مرض الطعم ضد المضيف، العمليات المناعية الذاتية
التغذية الباراكرينية	دعم بقاء الأنسجة وتكوين الأوعية الدموية	الإصابات الإقفارية، التئام الجروح
الحويصلات خارج الخلية	نقل البروتينات والـ microRNAs	نفس المؤشرات مع التركيز على سلامة المنتج بدون خلايا حية
تعديل التليف	إعادة تشكيل المصفوفة وتقليل الندبات	تليف الأعضاء، جراحة العظام
[15]

التصنيع وسمات الجودة الحرجة والسلامة

المنتجات الخلوية هي منتجات طبية عالية التقنية وتتطلب ممارسات تصنيع جيدة. تشمل المعايير الرئيسية مصدر الأنسجة، وظروف الزراعة، ونمط العلامات، والاختبارات الوظيفية، والنقاء الميكروبيولوجي، ومعايير التوافق الدموي، بما في ذلك التعبير عن عامل النسيج CD142 والقدرة على تنشيط التخثر. ترتبط هذه المعايير ارتباطًا مباشرًا بالسلامة أثناء التسريب داخل الأوعية الدموية. [16]

تُسلّط المنشورات الحديثة الضوء على أن الخلايا ذات التعبير العالي عن عامل النسيج قد تُحفّز تكوّن الخثرات وتكوّنها. وللحدّ من هذا الخطر، يُلجأ إلى فحص دفعات الخلايا للكشف عن عامل النسيج، وتقديم دعم دقيق لمضادات التخثر، وتجنّب إعطاء المنتجات ذات التركيب غير المُناسب داخل الأوعية الدموية. وقد أظهرت العديد من الدراسات أن انخفاض عامل النسيج والعلاج الوقائي المُناسب بمضادات التخثر يرتبطان بسلامة أكبر. [17]

تشمل الآثار الجانبية الملحوظة تفاعلات التسريب مع الحمى وانخفاض ضغط الدم، ومضاعفات الانصمام الخثاري، ونادرًا العدوى الناتجة عن التلوث. ووفقًا للبيانات الحالية، فإن مخاطر الأورام طويلة المدى منخفضة، ولكنها تتطلب مراقبةً وسجلات. في الدراسات المُحكمة، يكون ملف السلامة مُلائمًا بشكل عام في حال استيفاء معايير الجودة ومؤشرات الاستخدام. [18]

من الضروري التمييز بين المنتجات الطبية المشروعة والعيادات التجارية التي تقدم "الخلايا الجذعية" دون موافقة الجهات التنظيمية. فهذه العروض ليست غير قانونية فحسب في معظم الولايات القضائية، بل هي أيضًا غير آمنة. وتُصدر الجهات التنظيمية بانتظام تحذيرات ورسائل بشأن المخالفات. [19]

الجدول 4. سمات الجودة الحرجة لمنتج الخلية

يصف	لماذا هو مهم؟	كيف يتم تقييمه؟
اختبارات النمط الظاهري والوظيفي	الالتزام بالمعايير الدنيا وآلية العمل المتوقعة	قياس التدفق الخلوي، التمايز، الاختبارات الوظيفية
توافق الدم وعامل الأنسجة CD142	خطر حدوث تخثر نشط عند ملامسة الدم	قياس التدفق الخلوي، اختبارات التخثر
السلامة الميكروبية والفيروسية	الوقاية من العدوى	التعقيم وفحص المتبرعين والمواد الخام
إمكانية التتبع والاستقرار	التحكم في الدفعات وظروف التخزين	التوثيق، اختبارات الإجهاد، التحكم اللوجستي
[20]

حيث تكون الأدلة ناضجة بما فيه الكفاية، وحيث لا تكون كذلك

في ديسمبر 2024، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار ريميستيمسيل-إل لعلاج داء الطعم ضد المضيف الحاد المقاوم للستيرويد لدى الأطفال بعمر شهرين فأكثر. يُعد هذا أول استخدام معتمد للخلايا الجذعية الوسيطة في الولايات المتحدة الأمريكية، مع ملف تفصيلي للفعالية والسلامة. في عام 2025، نُشرت مراجعات لعملية الموافقة والجوانب التنظيمية. وقد طُبق نهج مماثل في اليابان منذ فترة طويلة: إذ يُستخدم حقن تيمسيل إتش إس لنفس المشكلة منذ عام 2015. [21]

تمت الموافقة سابقًا على دارفادستروسيل في أوروبا لعلاج الناسور الشرجي المعقد في مرض كرون، ولكن في 13 ديسمبر 2024، ألغت المفوضية الأوروبية ترخيص التسويق بعد فشل دراسة تأكيدية للفعالية. لم يعد الدواء يُستخدم مع المرضى الجدد. وهذا مثال مهم على كيفية تأثير الدراسات المُحدثة على القرارات التنظيمية. [22]

في مجال جراحة العظام، وخاصةً في حالات هشاشة العظام في الركبة، تُظهر التجارب العشوائية والتحليلات التلوية انخفاضًا في الألم وتحسُّنًا في الوظيفة على مدى 6-12 شهرًا، إلا أن التأثير على نقاط النهاية الصلبة وإصلاح الغضروف الهيكلي لا يزال محدودًا، وغالبًا ما تكون جودة الأدلة متوسطة، وتختلف الأساليب. يجب أن يظل الاستخدام ضمن سياق التجارب السريرية أو البرامج المسجلة. [23]

في مجال طب القلب، تتفاوت الأدلة: تُوثّق التحليلات التلوية تحسنات طفيفة في نسبة القذف والأعراض، ولكن دون تأثير مُقنع على النتائج الرئيسية لأمراض القلب والأوعية الدموية. لذا، يُوصى بالتركيز على التجارب المُصمّمة جيدًا ذات الأهداف السريرية قبل توسيع نطاق الممارسة. [24]

الجدول 5. ملخص المؤشرات الرئيسية

إشارة	الحالة لهذا اليوم	تعليق
مرض الطعم ضد المضيف الحاد عند الأطفال	دواء معتمد في الولايات المتحدة، وخبرة في اليابان	حقن Remestemcel-L وTEMCELL HS وفقًا للمعايير
الناسور حول الشرج في مرض كرون	تم إلغاء التسجيل الأوروبي	مثال على إعادة النظر في القرارات بناءً على البيانات الجديدة
هشاشة العظام في مفصل الركبة	تحسين الألم والوظيفة، والتأثيرات البنيوية غير حاسمة	يوصى بالمشاركة في التجارب السريرية
سكتة قلبية	إشارات التحسن في المعايير دون تأثير دائم على النتائج "الصعبة"	هناك حاجة لدراسات كبيرة ذات نقاط نهاية سريرية
[25]

الإطار القانوني والتنظيمي: ما ينبغي على المرضى والأطباء مراعاته

في الاتحاد الأوروبي، تُصنف العلاجات الخلوية ضمن التقنيات الطبية المتقدمة. ويمثل هذا إطارًا قانونيًا خاصًا بمتطلبات صارمة للجودة، والبيانات قبل السريرية، والتجارب السريرية. وفي الحالات المعقدة، يُطبق إجراء تصنيف لمساعدة المطورين على فهم ما إذا كان المنتج يندرج ضمن هذه الفئة مسبقًا، والقواعد المطبقة. [26]

في الولايات المتحدة، تخضع منتجات الخلايا والأنسجة البشرية لمعايير الحد الأدنى من المعالجة والاستخدام المتماثل. إذا لم يستوفِ المنتج هذه المعايير، يُعتبر دواءً بيولوجيًا ويتطلب تسجيلًا كاملاً مع إثبات سلامته وفعاليته. ومن الأمثلة على ذلك المنتجات المشتقة من الأنسجة الدهنية، حيث يُعتبر عزل الخلايا غالبًا "أكثر من مجرد معالجة بسيطة". [27]

تُذكّر الجهات التنظيمية بانتظام بأن أي عروض "علاج بالخلايا الجذعية" خارج نطاق دواعي الاستعمال المعتمدة والمنتجات المرخصة غير قانونية وخطيرة. وتُصدر تحذيرات للمستهلكين، وتُوجّه خطابات مخالفة للشركات التي تُروّج لمنتجات غير معتمدة. من المهم للمرضى التحقق من حالة تسجيل دواء ومركز مُحددين. [28]

حتى في الحالات المُعتمدة، تُطبّق مراقبة سلامة صارمة بعد التسويق. يسمح هذا بالكشف الفوري عن الآثار الجانبية النادرة، وتعديل التوصيات أو قيود الاستخدام عند الضرورة. [29]

الجدول 6. المبادئ التوجيهية التنظيمية

الاختصاص القضائي	ما يعتبر "المعيار الذهبي"	ما الذي يجب الانتباه إليه
الاتحاد الأوروبي	التصنيف كدواء من فئة التكنولوجيا الطبية المتقدمة، رأي لجنة التكنولوجيا الطبية المتقدمة	توفر شهادة التسجيل وشروط الاستخدام الصالحة
الولايات المتحدة الأمريكية	الالتزام بمعايير الحد الأدنى من التلاعب والاستخدام المتماثل أو التسجيل الكامل كمنتج بيولوجي	التحقق من قاعدة بيانات الجهة التنظيمية وتحذيرات المستهلكين
اليابان	إطار عمل منفصل للمنتجات التجديدية، وهو دواء معتمد لمرض الطعم ضد المضيف	التوفر وشروط السداد
[30]

كيفية التمييز بين العلاجات المثبتة والمقترحات المشكوك فيها

أول ما يجب السؤال عنه هو ما إذا كان المنتج مسجلاً وله دواعي استعمال محددة بوضوح. في مجال الخلايا الجذعية المتوسطة، توجد أمثلة عديدة على مقترحات خاصة "عامة" دون أدلة علمية، وهذه هي التي ترتبط بشكاوى المرضى والتدخلات التنظيمية. يتضمن الدواء المرخص دائمًا وصفًا عامًا لدواعي الاستعمال والمخاطر والمراقبة. [31]

أما الفلتر الثاني فهو المنشورات عالية الجودة. فالتحليلات التلوية للتجارب العشوائية ذات الأهداف السريرية النهائية وبيانات الإجماع الصادرة عن الجمعيات المهنية تزيد بشكل كبير من احتمالية تبرير العلاج. في جراحة العظام وأمراض القلب، لا تزال قاعدة الأدلة المتعلقة بالخلايا غير متسقة، ويجب أخذ ذلك في الاعتبار عند اتخاذ القرارات. [32]

المحور الثالث هو معايير التصنيع واختبارات التوافق الدموي. استفسر من العيادة أو المطور عن معلومات حول اختبار عامل النسيج CD142 وغيره من المعايير التي تؤثر على خطر الإصابة بالجلطات، خاصةً عند التفكير في إعطاء الدواء داخل الأوعية الدموية. هذا ليس إجراءً شكليًا، بل عامل أمان حقيقي. [33]

أخيرًا، ركز على المراكز التي تتمتع بخبرة خاصة في المؤشر الذي تهتم به. إن خبرة الفريق والالتزام بالبروتوكولات تؤثر على النتائج تمامًا مثل "الفعالية المتوسطة" المذكورة في المنشورات. [34]

الجدول 7. قائمة التحقق قبل الموافقة على العلاج

سؤال	لماذا هو مهم؟	ما الذي يعتبر إجابة جيدة؟
هل هناك تسجيل للدواء و دواعي الاستعمال؟	الحماية من التدخل غير القانوني والخطير	اسم المنتج المسجل ورقم الموافقة
هل هناك أي بيانات من التجارب العشوائية؟	تقييم الفائدة السريرية الحقيقية	المنشورات والتحليلات التلوية مع النقاط النهائية السريرية
كيف يتم اختبار توافق الدم وعامل الأنسجة؟	تقليل خطر الإصابة بالجلطات ومضاعفات التسريب	فحص CD142 المنهجي وبروتوكول مضاد للتخثر مصمم جيدًا
كيف تعمل المراقبة الأمنية	الكشف المبكر عن المخاطر النادرة	خطة المراقبة والسجلات والتقارير للسلطات التنظيمية
[35]

استنتاجات موجزة للممارسة

1. الخلايا السدوية المتوسطة ليست بديلاً سحرياً للأنسجة، بل هي مصدرٌ للإشارات التنظيمية. لذا، فإن تحديد الحد الأدنى من المعايير ومواصفات مصدر الأنسجة أمرٌ إلزامي. [36]
2. الاستخدامات المعتمدة محدودة. حاليًا، سُجِّل الدواء في الولايات المتحدة لعلاج الأطفال المصابين بداء الطعم ضد المضيف المقاوم للستيرويد، ويُطبَّق نهج مماثل في اليابان. وقد رُوِّجت العديد من الموافقات السابقة، مثل دارفادستروسيل في الاتحاد الأوروبي. [37]
3. ترتبط السلامة ارتباطًا وثيقًا بجودة التصنيع وتوافق الدم. يُعدّ فحص عامل النسيج CD142 وبروتوكولات الإدارة المُصمّمة جيدًا جزءًا لا يتجزأ من العلاج. [38]
4. في طب العظام وأمراض القلب، توجد مؤشرات على الفعالية بناءً على الأعراض والمؤشرات الوظيفية، ولكن النتائج "الصارمة" غير مؤكدة بشكل كافٍ. ينبغي اتخاذ القرارات في إطار دراسات أو برامج ذات إطار تنظيمي شفاف. [39]
5. تجنب تقديم "علاجات الخلايا الجذعية" خارج المؤشرات المعتمدة وبدون تسجيل المنتج - فهذا يتعارض مع متطلبات السلامة والقانونية. [40]