علاج هشاشة العظام: العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs)

كان أول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المعروفة على نطاق واسع حمض الساليسيليك ، الذي تم توليفه لأول مرة في عام 1874 ؛ سرعان ما وجد أن تكون فعالة في الحمى الروماتيزمية. في عام 1875 ، تم استخدام ساليسيلات الصوديوم لعلاج الحمى الروماتيزمية لأول مرة. في منتصف الثمانينيات من القرن التاسع عشر. يستخدم ساليسيلات الصوديوم على نطاق واسع كدواء لعلاج الحمى من أصول مختلفة (الملاريا ، التيفوس) ، والحمى الروماتيزمية والتهاب المفاصل الروماتويدي والنقرس. أضاف كيميائي شاب ، فيليكس هوفمان ، الذي عمل في شركة باير في ألمانيا ، مجموعة الأسيتيل إلى حمض الساليسيليك لتحسين خواصه الحسية. وهكذا، منذ أكثر من 100 سنة، وشركة «باير» صدر لأول مرة في السوق الدوائية للدواء الأسبرين وحمض الصفصاف هذا اليوم لا تزال واحدة من أفضل الأدوية مبيعا في العالم (أكثر من 45 thous. طن سنويا).

كان الإندوميتاسين الذي ظهر في سوق المستحضرات الصيدلانية في عام 1963 نتيجة لسنوات عديدة من البحث عن عوامل مضادة للالتهاب جديدة. بعد فترة وجيزة من الإندوميتاسين ، تم إنشاء أدوية مثل الأيبوبروفين والنابروكسين وغيرها.

بعد أكثر من قرن من الزمان بعد تركيب حمض الصفصاف و 40 عاما على إدخال مجموعة إندوميثاسين سوق الدواء المسكنات لا يزال موضع اهتمام والكثير من الجدل، خاصة فيما يتعلق بالإجراءات والآثار الجانبية للآليات.

نشر الأول الذي ذكر الأثر السلبي لحمض الصفصاف على الغشاء المخاطي للقناة الهضمية، ظهر في عام 1938. وفي منظار المعدة في المرضى الذين يتناولون الأسبرين وجدت للتآكل والقرحة الهضمية المزمنة .. إلى حد ما في وقت لاحق، وقد وصفت آثار جانبية أخرى من هذا الدواء. نجاح استخدام الأسبرين في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل ساهم في جمع التبرعات، وليس أقل شأنا من ادائها، ولكن أكثر أمنا، وخاصة فيما يتعلق الجهاز الهضمي. وقد تم تطوير أدوية مثل فينيل بوتازون وإندوميتاسين وفيناميت. ومع ذلك، كل منهم يحمل حمض الصفصاف نفسه، ومكافحة حموي، مسكن والنشاط المضادة للالتهابات، وتسبب الآثار الجانبية التي هي نموذجية من ذلك. عندما مختلف المجموعات الكيميائية من الأدوية لها خصائص علاجية واحدة وتتميز نفس مجموعة من الآثار الجانبية، فمن الواضح أن نشاطهم يرتبط مع واحد ونفس مسار الكيمياء الحيوية.

لعدة عقود ، كان علماء الصيدلة والكيمياء الحيوية يبحثون عن آلية لعمل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. حل مشكلة نشأت في سياق البحث البروستاجلاندين - مجموعة من المركبات النشطة بيولوجيا الإفراج عن جميع أنسجة باستثناء كريات الدم الحمراء وشكلت في إطار العمل من انزيمات الأكسدة الحلقية الإنزيم (COX) لحشد من حمض الأراكيدونيك غشاء الخلية. وقد لاحظت JR دوارة الريح وزملاؤه من كلية الملكية للجراحين أن الإفراج عن البروستاجلاندين من خلايا رئة الخنزير غينيا توعية والوقاية منها عن طريق حمض الصفصاف. باستخدام طاف جناسة من الخلايا التالفة خنزير غينيا الرئة كمصدر للCOX، JR دوارة الريح وآخرون (1971) وجدت تثبيط تعتمد على الجرعة من تشكيل البروستاجلاندين في إطار العمل من الصفصاف وحمض الصفصاف وإندوميثاسين.

في مزيد من الدراسات باستخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المختلفة وجدت أنه ليس فقط تثبيط كوكس ، ولكن نشاطها ضد COX يرتبط مع نشاط مضاد للالتهابات. بدأ الظلم من COX ، وبالتالي ، فإن قمع تشكيل البروستاجلاندين تعتبر آلية موحدة لعمل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

وهكذا، ويرجع ذلك إلى تثبيط COX النشاط مسكن ومضاد للالتهابات عمل المسكنات - إنزيم أساسي في عملية التمثيل الغذائي للحمض الأراكيدونيك. الخطوة الأولى في سلسلة التهابات هو إطلاق سراح من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (بما في ذلك حمض الأراكيدونيك) متصلة بواسطة السندات استر مع الفوسفورية الجلسرين أغشية الخلايا، بفعل فسفوليباز A ₂ أو C. حمض الأراكيدونيك مجاني هو الركيزة لPHN مجمع مخلقة تتكون من المراكز النشطة وCOX البيروكسيديز. COX يحول حمض الأراكيدونيك إلى NRG ₂ ، والتي بدورها يتم تحويلها إلى PHN ₂ في إطار العمل من البيروكسيديز. وهكذا ، تمنع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تحويل حمض الأراكيدونيك إلى PGS ₂. وعلاوة على ذلك، وحمض الأراكيدونيك هو الركيزة ل5- و 12 lipooxigenases تحفيز تحولها إلى leikotrieny وgidroksieikozatetraenoikovye النشيطة بيولوجيا حامض. PG لها خصائص الموالية للالتهابات، وأنها تزيد من نفاذية جدران الأوعية والإفراج عن البراديكينين.

يرتبط تراكم PG مع شدة الالتهاب وفرط التألم. من المعروف أن أي ألم محيطي يرتبط بزيادة حساسية الخلايا العصبية المتخصصة - nociceptors ، مما يخلق إشارة معترف بها كألم. محث قوي من حساسية الألم هو PG. في حد ذاتها ، ليسوا مشرفين على الألم ، فهم قادرون فقط على زيادة حساسية المواد اللاامتصاصية للمؤثرات المختلفة. ويبدو أن غازات الدفيئة تحوِّل المستقبلات الطبيعية ("الصامتة") إلى حالة يكون فيها متحمسًا بسهولة بأي عامل.

من الاهتمامات الخاصة هو اكتشاف اثنين من الأشكال الإسوية ، COX-COX-1 و COX-2 ، والتي تلعب دورا مختلفا في تنظيم توليف PG. وحول إمكانية وجود نوعين من COX كانت أول من تحدث بعد نشر Masferrer JL وآخرون (1990) نتائج الدراسات من تأثير غازات الدفيئة التوليف السكاريد البكتيرية حيدات الإنسان في المختبر. أظهر الباحثون أن الديكساميثازون منع زيادة في تخليق PG تحت تأثير السكاريد ، لكنه لم يؤثر على المستوى القاعدي. بالإضافة إلى ذلك ، كان يرافق إنتاج مثبطات ديكساميثازون PG بتخليق COX جديد. اكتشف علماء جزيئيون اثنين من الأشكال الإسوية من COX الذين درسوا التحويل الورمي للخلايا الجنينية. ووجد الباحثون أن بنية شكل COX القابل للتحريض تختلف عن الشكل التأسيسي ويتم ترميزها بواسطة جينات أخرى.

نشاط وظيفي من COX-1 و COX-2

وظيفة	روعة 1	روعة 2
التوحيد / الفسيولوجي	Cytoprotection تفعيل الصفائح الدموية وظيفة الكلى تمايز البلاعم	الاستنساخ من وظيفة الكلى إعادة تشكيل أنسجة العظام وظيفة البنكرياس نغمة الأوعية الدموية جبر الأنسجة
مرضي	التهاب	التهاب ألم حمى انتهاك الانتشار

COX-1 هو إنزيم مؤسس موجود باستمرار في خلايا الأعضاء المختلفة وينظم توليف PG ، الذي يضمن النشاط الوظيفي الطبيعي للخلايا. يظل مستوى نشاط COX-1 ثابتًا نسبيًا ، بينما يزداد التعبير عن COX-2 إلى 80 مرة مع الالتهاب. ومع ذلك ، هناك أدلة على أن COX-1 قد تلعب أيضًا دورًا في الالتهاب ، كما يلعب COX-2 دورًا أكثر تعقيدًا في تنظيم العمليات الفسيولوجية والمرضية في جسم الإنسان. في السنوات الأخيرة ، تم دراسة دور COX-2 في تطوير ليس فقط التهاب ، ولكن أيضا العمليات الفيزيولوجية المرضية الأخرى ، في المقام الأول التحول الخبيث من الخلايا.

على الرغم من حقيقة أن كلا من الأشكال الإسوية من COX لها نفس الوزن الجزيئي (71 كيلو دالتون) ، فإن 60٪ فقط من الأحماض الأمينية لها متجانسة. لديهم أيضا مواقع مختلفة في الخلية: COX-1 هو أساسا في السيتوبلازم أو الشبكة الإندوبلازمية ، في حين يقع COX-2 في النواة الداخلية والشبكة الإندوبلازمية.

يتسبب COX-2 في تخليق PG ، الذي يسبب الالتهاب ، التكوُّن ، التكاثر الخلوي ، والتدمير. محفز قوي للCOX-2 وIL-1، TNF، البشرة وعوامل النمو وغيرها Trom-botsitarny، وهذا هو. E. هم من العوامل النشطة بيولوجيا، والتي تشارك في التهاب.

في الآونة الأخيرة ، ظهرت بيانات عن دور كبير من COX-2 في تطوير فرط التألم. وفقا للبيانات المعممة ، يمكن أن يتم تحفيز COG-2 mRNA في الحبل الشوكي بعد تطور الالتهاب المحيطي. ووفقا للمعهد لأمراض الروماتيزم، على التهاب الطرفية في مستوى زيادة السائل النخاعي من غازات الدفيئة حساسة للغاية لتثبيط COX-2. وقد أثبتت الدراسات الحديثة أن COX-2 هو إنزيم طبيعي (إنشائي) يعبر عن نفسه في الحبل الشوكي ، وبالتالي ، فإن COX-2 يحفز جميع مجالات انتقال الألم ، المحلي ، الفقري والمركزي.

وهكذا ، فإن نتائج الدراسات الحديثة "تمحو" التمييز الواضح بين COX-1 و COX-2 كما التأسيسية والتحريض ، فضلا عن الأنزيمات الفسيولوجية والمرضية. من الواضح أن كلا من الأشكال الإسوية في بعض الأنسجة يمكن أن تحفز الالتهاب ، بينما في حالات أخرى يمكن أن تحافظ على الوظيفة الطبيعية للخلايا.

وفقا لأحدث البيانات ، قد يكون هناك isoform آخر - COX-3. التحقيق في آثار مثبطات COX في الفئران المختبرية مع الجنب التجريبية غضون 48 ساعة بعد الحقن مهيجة، وقد اكتشف المخترعين التي انتقائية مثبطات COX-2 ومثبطات COX غير انتقائية (على سبيل المثال، إندوميثاسين) تظهر النشاط المضادة للالتهابات في الاستجابة الالتهابية المبكرة التي تتزامن مع التعبير عن بروتين COX-2. ومع ذلك، توقفت بعد 6 ساعات مثبطات انتقائية من COX-2 للعمل، في حين واصلت اانتقائي إلى تأثير. في هذا الوقت ، لم يلاحظ تعبير بروتين COX-2. وكان الأكثر إثارة للدهشة حقيقة أنه بعد 48 ساعة عندما يتم حل عملية الالتهاب تماما تقريبا، ظهر COX-2 التعبير مرة أخرى. لم هذا البروتين COX-2 لا تحفز تخليق PGE- الموالية للالتهابات ₂ بأي تجربة خارج الجسم لحمض الأراكيدونيك خارجي، ولا في الجسم الحي. على العكس من ذلك، في الوقت الذي المنتجات لوحظ في الجسم الحي مكافحة PG (CHR ₂ وCHR ₂ ) وممثل عن عائلة cyclopentenone (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

أدى تثبيط مثبطات COX شكل الإسوي انتقائية وغير انتقائية جديدة من COX-2 في الفترة ما بين 24 ساعة و 48 ساعة بعد إعطاء الحافز في أن الالتهاب لم تحل (كما في الحيوانات غير المعالجة)، وتستمر. وفقا DA يلوبي وآخرون (2000) وصفت هذه الظاهرة شكل الإسوي الثالث COX - COX-3، التي، على عكس الأول تشكيل اثنين من أسباب prostanoids التهابات.

وقد تبين أن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تمنع نشاط كل من الأشكال الإسوية من كوكس ، ولكن نشاطها المضاد للالتهابات مرتبط بالاكتئاب COX-2.

بعد دراسة هيكل ثلاثي الأبعاد من COX-1 و COX-2 اتضح أن الأشكال الإسوية تختلف عن بعضها البعض بشكل رئيسي في منطقة الركيزة هيكل ملزمة - حمض الأراكيدونيك. منطقة نشطة COX-2 أكبر من COX-1 ويحتوي على جيب داخلي الثانوي الذي يلعب دورا هاما، لأن من خلال توفير وكيل الدوائية "ذيل"، استكمالا لجيب يمكن الحصول على هذا الدواء، الذي أحجام كبيرة جدا للقلب COX-1 ، ولكن الشكل يتوافق مع نواة COX-2.

معظم المسكنات المعروفة تمنع في المقام الأول النشاط COX-1، وهو ما يفسر حدوث مضاعفات مثل اعتلال المعدة، وظيفة الكلى، تراكم الصفائح الدموية، التهاب الدماغ، gepatotoksichnostidr.

قد تحدث الآثار الجانبية التي يسببها NSAID أينما التي تنتجها NG، الأهم من ذلك كله - في الجهاز الهضمي والكلى والكبد والجهاز الدم. في كبار السن، بعض التغيير (النقص في إنتاج حمض الهيدروكلوريك في حركية المعدة لجدار المعدة والأمعاء، وتدفق الدم في خلايا الوزن المخاطية لها، يقل تدفق البلازما الكلوي، والترشيح الكبيبي، وظيفة أنبوبي؛ وخفض إجمالي حجم المياه في الجسم، وخفض مستويات الزلال في البلازما الدم ، والحد من انتاج القلب) تساهم في زيادة خطر تطوير الآثار الجانبية للمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. الإدارة في وقت واحد من المخدرات مجموعات عدة (وخاصة السكرية)، ووجود أمراض مصاحبة ( أمراض القلب والأوعية الدموية ، الكلى ، الكبد ، والربو القصبي) أيضا أن يزيد من خطر التسمم من المسكنات.

تشير نتائج الدراسات إلى ظهور أعراض على جزء من الجهاز الهضمي في 30 ٪ من الأشخاص الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. بين المرضى كبار السن أخذ مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، فإن حالات الاستشفاء نتيجة لتطور القرحة الهضمية هي أعلى 4 مرات من تلك التي لدى الأفراد من نفس الفئة العمرية الذين لا يتناولون المسكنات. وفقا لالتهاب المفاصل والروماتيزم والشيخوخة والمعلومات الطبية نظام (ARAMIS)، ص 733 1000 المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية اتخاذ حدود 1 في السنة، التي تميزت مضاعفات خطيرة من الجهاز الهضمي. الولايات المتحدة بين المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل تسجيل 16500. الوفيات الناجمة عن NSAID، وفيات الإيدز مقارنة وأعلى بكثير من الوفيات الناجمة عن سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان عنق الرحم، المايلوما المتعددة، أو الربو القصبي. العثور على قدم التحليل التلوي من 16 الدراسات التي تسيطر عليها أن الخطر النسبي وقوع أحداث سلبية خطيرة (تلك التي تؤدي إلى دخول المستشفى أو الوفاة) على جزء من الجهاز الهضمي في المرضى الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، كان في Z أضعاف أعلى من الشارع، وليس أخذ المسكنات. وفقا لنتائج هذا التحليل التلوي، كانت عوامل الخطر من الأحداث السلبية الحادة العمرية الأكبر من 60 عاما، وهذا المرض الجهاز الهضمي (التهاب المعدة والقرحة الهضمية) في التاريخ، والمعاملة مع الستيرويدات القشرية. لوحظ أعلى خطر من ردود الفعل السلبية من الجهاز الهضمي في الأشهر الثلاثة الأولى من العلاج.

الآثار الضارة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية

وتشمل الآثار السلبية الناجمة عن اضطراب وظيفي الجهاز الهضمي، التهاب المريء، تضيق المريء، المعدة، وتآكل الغشاء المخاطي في المعدة، تقرح، ثقب، والنزيف المعوي والموت. وبالاضافة الى الآثار المعروفة جيدا من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الغشاء المخاطي في المعدة وقرحة الاثني عشر، وهناك أدلة متزايدة على تطوير آثار جانبية على الغشاء المخاطي للأمعاء على حد سواء رقيقة وسميكة. وصفت اعتلالات المعوية التي يسببها NSAID ، والتي كانت مصحوبة بتشكيل تضيقات الأمعاء الصغيرة والكبيرة ، والقرحة ، وثقب ، ضمور الزغابات الغشاء المخاطي. وصف SE غابرييل وآخرون (1991) ضعف نفاذية جدار الأمعاء في المرضى الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

ووفقا لدراسات بالمنظار، يمكن أن المسكنات تسبب تآكل ونزيف في الطبقة تحت المخاطية في أي جزء من الجهاز الهضمي، ولكن في معظم الأحيان في المعدة وقسم غار prepiloricheskom. في معظم الحالات ، مضاعفات التآكل والتقرحي من العلاج مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هي أعراض.

في الآونة الأخيرة ، في عدد من الدراسات ، ثبت أن تثبيط COX-1 فقط لا يمكن أن يفسر آلية تشكيل القروح الناجمة عن NSAID. المهم هو تأثير ضار المباشر من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على خلايا الغشاء المخاطي في المعدة مع ضرر الميتوكوندريا واضطراب الفسفرة التأكسدية ، والذي بدوره يعطل عمليات الطاقة في الخلية. من الممكن أن يتطلب تكوين القرح وجود عاملين - اضطهاد COX-1 واضطراب الفسفرة التأكسدية. لذلك ، على الأرجح ، فلوربيبروفين و nabumetone - الأدوية التي لا تنتهك الفسفرة التأكسدية ، هي أفضل التحمل بالمقارنة مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى غير الانتقائية.

مع استمرار استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، فإن تطوير الآثار الجانبية يعتمد على الجرعات ومدة العلاج. دخول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لمدة 3 أشهر يسبب آثار جانبية على جزء من الجهاز الهضمي في 1-2 ٪ من المرضى ، خلال السنة - في 2-5 ٪.

حاليا ، تمت مناقشة الدور المحتمل لبكتيريا Helicobacter pylori في تطوير الآثار الجانبية الناجمة عن NSAID من الجهاز الهضمي. ومن المعروف أن 95٪ من المرضى الذين يعانون من قرحة الاثني عشر الهضمية المصابين هيليكوباكتر بيلوري، في حين أنه في معظم الحالات، والآثار الجانبية التي يسببها NSAID تطوير في الغشاء المخاطي في المعدة، حيث تكون الإصابة 60-80٪. بالإضافة إلى ذلك ، لا يرتبط آلية الأضرار التي لحقت الغشاء المخاطي في الجهاز الهضمي Helicobacter pylori مع توليف PG. ومع ذلك، هناك أدلة على أن مضادات الالتهابات لها دور في تكرار القرحة، وحتى المرضى الذين يعانون من تاريخ القرحة الهضمية هي في خطر الآثار الجانبية مع العلاج NSAID. ومن غير المعروف حاليا ما إذا كان القضاء على Helicobacter / ry / ori يقلل من خطر الآثار الجانبية من الجهاز الهضمي في المرضى الذين يتلقون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

NSAIDS قد تتسبب في آثار جانبية في الكلى بما في ذلك الفشل الكلوي الحاد / آزوتيمية قبل الكلوية، تضيق الأوعية الكلوية، التهاب الكلية الخلالي حساسية، المتلازمة الكلوية، فرط بوتاسيوم الدم gipoaldosteronizm / giporeninemichesky والصوديوم واحتباس الماء، ومقاومة للعلاج مدر للبول، نقص صوديوم الدم. ومع ذلك ، تشير الدراسات الوبائية إلى انخفاض خطر تطوير ضعف الكلى تحت تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

عوامل الخطر لتطوير الآثار الجانبية من الكلى في المرضى الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

• وجود أمراض الكلى
• داء السكري
• ارتفاع ضغط الدم الشرياني
• قصور القلب الاحتقاني
• تليف الكبد
• الحد من حجم الدم المتداول (مدرات البول ، التعرق)

ويتحقق الكلوي من المسكنات بواسطة آليتين - تثبيط تخليق PG والخصوصيات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. في حالات التروية الطبيعية ، لا تنتج الكلى غازات الدفيئة ، لذلك لا توجد أي آثار جانبية عند استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. ويرافق الحد من نضح الكلى (مع CRF و CHF ، والجفاف ، وأمراض الكبد ، في سن الشيخوخة) إنتاج PGE ₂ و PP ₂. هذه PGs تحفز توسع الأوعية المحلية للحفاظ على تدفق الدم الكبيبي الطبيعي ، وأيضا تحفيز إدرار البول ، natriuresis وإطلاق الرينين. إذا يأخذ المريض الأدوية المضادة للالتهاب، فقد انخفاض تدفق الدم الكلوي والترشيح الكبيبي زيادة إفراز هرمون المضاد لإدرار البول يحدث الكلوريد والماء مع احتباس الصوديوم، وتمنع الإفراج عن الرينين. هناك حالة من hypoalldosteronism giporeninemic ، وربما تطور الفشل الكلوي الحاد. تثبيط COX المسكنات قد يسبب أيضا فرط بوتاسيوم الدم، وبخاصة في المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة، وخصوصا مرض السكري، فضلا عن آثار تجريف مدر للبول وعلاج ارتفاع ضغط الدم.

التهاب الكلية الخلالي حساسية هو ويرافق مظهر من مظاهر الخصوصيات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من الحمى والطفح الجلدي ويحدث فرط الحمضات بعد 1-2 أسابيع بعد المسكنات nachalaterapii ويخضع لتطوير العكسي في إلغائها. المظاهر الأخرى للخصوصية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تشمل كلاً من نخر الشحم ونخر حليمي.

على الرغم من حقيقة أن السمية الكبدية هي مظهر نادر من مظاهر عدم تحمل NSAID ، فإن حدوث هذا التأثير الجانبي يختلف باختلاف استخدام عقاقير مختلفة من هذه المجموعة. وهكذا، إلى أضرار في الكبد عند تلقي حمض الصفصاف يعتمد على جرعة من المخدرات والمرض - في الذئبة الحمامية الجهازية والمفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل الأحداث الكبد يتطور بشكل متكرر أكثر مما كانت عليه في غيرها من الأمراض. تسبب اعتلال الكبد عن طريق تناول الأسبرين، وغالبا بدون أعراض، ونادرا ما يؤدي إلى تطوير فشل الكبد المزمن ونادرا جدا - الموت.

[1], [2], [3], [4]

أنواع من تلف الكبد الناجم عن NSAID

Hepatotsellyulyarnыy	الركود الصفراوي	مختلط
حمض أسيتيل الساليسيليك ديكلوفيناك ايبوبروفين	بنوكسابروفين Naʙumeton	Sulindak Piroksikam نابروكسين

بالإضافة إلى ذلك ، كانت هناك بيانات عن تلف الكبد مع نيميسوليد.

معظم المرضى الذين يتناولون هذه الفئة من المخدرات هم من بين كبار السن الذين يحتاجون إلى الوقاية المستمرة من الأحداث القلبية الوعائية الحادة. استنادا إلى تحليل 181441 تاريخها WA راي وآخرون (2002) وخلص إلى أنه على الرغم من جنبا إلى جنب منع COX-1 و COX-2، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير الانتقائية لا تمارس العمل الواقية للقلب (على النقيض من الأسبرين جرعة منخفضة)، بحيث يمكن وصفها مع حمض أسيتيل الساليسيليك. لذلك، وكتل ايبوبروفين قد يتأخر تأثير مثبط للحمض الصفصاف جرعة منخفضة من على إطلاق سراح الثرموبوكسان وتراكم الصفائح الدموية، وديكلوفيناك بطيء المفعول والآثار بالتالي مماثلة جنبا إلى جنب مع حمض الصفصاف أفضل. في الوقت نفسه، وجدت أن coxibs واسيتامينوفين لا تتنافس مع حمض الصفصاف في الجرعات المنخفضة من وظيفة تفصيل. ومع ذلك ، يمكن لحمض acetylsalicylic تفاقم التحمل من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، كما هو موضح في دراسة CLASS. وبالتالي ، عند اختيار مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية للمرضى الذين يتلقون حمض الصفصاف في جرعات منخفضة ، فمن الضروري أن تأخذ في الاعتبار طبيعة تفاعلهم.

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تسبب آثار جانبية على جزء من الكبد

نادرا جدا	ايبوبروفين
	إندوميثاسين
	نابروكسين
	أوكسابروزين
	Piroksikam
نادرا	ديكلوفيناك
	Fenilbutazon
	Sulindak

في السنوات الأخيرة، أصبح من الملح في التفاعل المسكنات والأدوية الخافضة للضغط، وكذلك استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني. ومن المعروف أنه في اتصال مع قمع COX-1 المطلوب للحفاظ على العديد من الوظائف الفسيولوجية بما في ذلك تدفق الدم الكلوي، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يمكن تحييد تأثير العديد من العوامل الخافضة للضغط، وخاصة مع مثبطات ACE وحاصرات بيتا الأدرينالية. علاوة على ذلك، غير مفهومة تأثير مثبطات معينة من COX-2 في نظام القلب والأوعية الدموية. في دراسة مقارنة عشوائية، واستخدام السيليكوكسيب (200 ملغ / يوم) وRofecoxi ب (25 ملغ / يوم) في أكثر من 800 مريض يعانون من هشاشة العظام يتلقون العلاج الخافضة للضغط لارتفاع ضغط الدم، A. Welton وآخرون (2001) وجد أن ضغط الدم الانقباضي وزادت في 17٪ من المرضى الذين عولجوا مع Rofecoxi ب والسيليكوكسيب أخذ 11٪، وضغط الدم الانبساطي - في 2.3 و 1.5٪ على التوالي. بعد 6 أسابيع من العلاج في المرضى الذين عولجوا مع Rofecoxi ب، وزيادة ضغط الدم الانقباضي بمعدل 2.5 ملم زئبق. الفن. مقارنة مع الأولية ، وفي مجموعة من المرضى الذين يتناولون celecoxib ، حتى انخفض بنسبة 0.5 ملم زئبق. الفن. جاء الكتاب إلى استنتاج حول مدى توافق coxibs والأدوية الخافضة للضغط، ولكن كان السيليكوكسيب التحمل أفضل - الأقل نموا متلازمة ذمة وزعزعة استقرار ضغط الدم. ما يقرب من نصف المرضى في كلتا المجموعتين من المخدرات إعداد عدد مدرات البول ضغط الدم، مثبطات ACE، مضادات الكالسيوم، حاصرات بيتا الأدرينية في حيد، بقية المرضى في كل مجموعة (48.5 و 44.9٪ على التوالي - السيليكوكسيب وRofecoxi ب) والجمع بين العلاج أكثر من الثلث (37.9 و 37.1 ٪) في كل مجموعة - حامض أسيتيل الساليسيليك بجرعات منخفضة. وهكذا، فإن نتائج هذه الدراسة تشير إلى توافق معين مثبطات COX-2 Rofecoxi ب والسيليكوكسيب مع مختلف الأدوية الخافضة للضغط، أو خليط منها، فضلا عن تركيبة مع حمض الصفصاف، في ظل وجود خطر تجلط الدم.

بالإضافة إلى PG الوسيط ، فإن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لها تأثيرات أخرى غير مرتبطة بـ PG و COX. من بينها - تأثير مباشر على مختلف العمليات في الخلايا وأغشية الخلايا. وهكذا ، تمنع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التنشيط والعلاج الكيميائي للخلايا الحبيبية العدلة ، والحد من إنتاج جذور الأكسجين الحرة في نفوسهم. كما المواد المحبة للدهون ، هي جزء لا يتجزأ من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في طبقة ثنائية الدهون من أغشية الخلايا ، وبالتالي منع التفاعل بين البروتينات ، وتمنع انتقال الإشارات. بعض مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في المختبر تمنع دخول البالعات إلى منطقة الالتهاب.

جنبا إلى جنب مع تثبيط التخليق GH ، هناك بيانات عن آليات أخرى من النشاط مسكن من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. وهي تشمل: opioidnopodobnoe وسط إجراءات مضاد استقبال الألم: الحصار المفروض على NMDA-petseptorov (زيادة تركيب الحامض kinureninovoy)، والتغييرات التشكل وحدة فرعية G-البروتين، وتثبيط إشارات الألم وارد (neurokinins، وحمض الجلوتاميك)، ومستويات مرتفعة من 5 هيدروكسي. وجود آلية PG-مستقلة من الأدلة غير المباشرة من البيانات التفكك بين المضادة للالتهابات (COX-تعتمد) ومسكن (مضاد استقبال الألم) آثار المسكنات.

تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية

وهناك عدد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تؤثر على توليف proteoglycans بواسطة غضروفية في المختبر. اقترح JT Dinger و M. Parker (1997) تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على أساس تأثيرها في المختبر على تخليق مكونات مصفوفة الغضروف في هشاشة العظام:

تثبيط:

• إندوميثاسين،
• نابروكسين،
• ايبوبروفين،
• نيميسوليد،

الحياد:

• piroksikam
• naʙumeton،

محفزة:

• tenidap،
• أسيكلوفيناك.

ومع ذلك ، فإن استقراء نتائج هذه الدراسات إلى جسم الإنسان أمر مشكوك فيه. تم إجراء GJ كارول وآخرون (1992) شهريا تطلع السوائل مشترك من الركبة في 20 مريضا يعانون من هشاشة العظام الذين كانوا يتناولون بيروكسيكام، وأظهرت انخفاض طفيف في تركيز كبريتات كيراتان. على الرغم من حقيقة أن النتائج التي تم الحصول عليها قد تشير إلى انخفاض في تقوس بروتيوجليكان ، كما يؤكد المؤلفون ، فإن التفسيرات الأخرى ممكنة.

الساليسيلات تمنع نشاط phospholipase C في البلاعم. بعض مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في المختبر تمنع إنتاج عوامل المفاصل، وتمنع التصاق العدلات إلى الخلايا البطانية والحد من التعبير L-selectin، وبالتالي تثبيط هجرة المحببة في منطقة الالتهاب.

من الآثار الهامة الأخرى ذات الصلة بعدم استخدام غازات الدفيئة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هو التأثير على استقلاب أكسيد النيتريك. وبالتالي ، فإن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تمنع النسخ المعتمد على NF-kV ، مما يؤدي إلى انسداد سينسيز NO المحفز. آخر الناجمة عن السيتوكينات الموالية للالتهابات، وتنتج كميات كبيرة من NO، مما يؤدي إلى زيادة علامات الالتهاب - احتقان، وزيادة نفاذية الأوعية الدموية، الخ حمض السلسليك في الجرعات العلاجية يحول دون التعبير عن محرض NO-سينسيز والإنتاج لاحق من NO.

وبالتالي ، اعتمادا على طبيعة حجب COX ، تنقسم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية إلى مثبطات COX انتقائية وغير انتقائية. تحتوي مثبطات انتقائية لـ COX-2 على مجموعة أصغر من التأثيرات الجانبية والتحمل الأفضل. يتم تعريف المسكنات الانتقائية النسبية لكل أيزومر كنسبة من COX-2 / COX-1 وتحسب 1C من مؤشر ₅₀ من الدواء لكل من الأشكال الإسوية التي تعبر عن تركيز الدواء الذي يمنع تخليق PG بنسبة 50٪. يشير معامل الانتقاء أدناه 1 إلى الانتقائية النسبية لـ COX-2 ، في حين أن المعامل أعلاه 1 هو انتقائية نسبية لـ COX-1.

تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية اعتمادًا على قدرتها على حظر نشاط COX-1 أو COX-2 بشكل انتقائي

مثبطات انتقائية ل COX-1	مثبطات COX-1 و COX-2	مثبطات انتقائية ل COX-2	مثبطات COX-2 انتقائية للغاية
حمض أسيتيل ساليسيليك بجرعات منخفضة	معظم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية	ميلوكسيكام Naʙumeton إتودولاك نيميسوليد	السيليكوكسيب Rofekoksiʙ Flosulide

لتحديد COX- الانتقائية من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، وتستخدم نماذج تجريبية مختلفة. وتجدر الإشارة إلى أن المباشرة الدراسات المقارنة المسكنات الانتقائية التي تم الحصول عليها في مختبرات مختلفة غير ممكن، لأن 1C مؤشرات ₅₀ ونسبة COX-2 / COX-1 هي متنوعة جدا حتى عند استخدام نفس المنهجية. هذا التباين قد تعتمد على نوع من الخلايا المستخدمة كنموذج، مثل تحضير الانزيم، والوقت من الحضانة مع طريقة المسكنات على إحداث COX-2 محتوى البروتين في مستنبت وغيرها. وهكذا، على سبيل المثال، نابوميتون يسلك خصائص COX-2-انتقائية في نموذج باستخدام الفئران انزيم الأغشية الميكروسومي، ولكن COX-2-الانتقائية ليست كافية لتظهر على انزيم البشري في نماذج خلية أو الأغشية الميكروسومي أو الخلايا في الدم البشري خارج الجسم الحي (Patrignani P. ETAL.، 1994).

وبالتالي ، من أجل تقييم إنتقائية مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بشكل أكثر دقة ، من الضروري تأكيد النتائج على عدة نماذج. كانت أكثر الدراسات الكشفية استخدام خلايا الدم البشرية. على الرغم من أن القيمة المطلقة قد تختلف ، فإن ترتيب نسبة COX-2 / COX-1 يكون بشكل عام عندما يتم فحص المركبات بعدة طرق.

لم تفقد مثبطات COX غير الانتقائية أهميتها بسبب نشاطها المضاد للالتهابات ، تأثير مسكن واضح ، ولكن استخدامها مرتبط باحتمال أكبر لتطور الآثار الجانبية.

هناك عدة عشرات من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، مماثلة في الخصائص الكيميائية والدوائية وآلية العمل.

حتى الآن ، لا يوجد دليل واضح على تفوق NSAID على أخرى في فعالية. حتى إذا ، وفقا لدراسة متعددة المراكز ، يتم الكشف عن مزايا الدواء في هذه المجموعة ، وغالبا ما لا يتم تأكيد ذلك في الممارسة السريرية الروتينية. ومع ذلك ، فمن الواقعية لتقييم ومقارنة التحمل من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. السلامة هي السمة الرئيسية التي تختلف بها عقاقير هذه المجموعة.

في دراسة متعددة المراكز ، دراسة LINK ، تبين أنه مع الاستخدام المطول للاندوميتاسين ، يزداد فقدان الغضروف المفصلي بمقدار مرتين مقارنة مع الدواء الوهمي. وغالبا ما لوحظ على سمية الكبد مع العلاج ديكلوفيناك. التهاب السحايا العقيم هو رد فعل جانبي نادر لكنه حاد لتناول الإيبوبروفين والسولينداك. التهاب المثانة هو أحد المضاعفات التي لوحظت مع حمض tiaprofenic. يمكن أن يحدث الناجم عن التهاب الناموكسين ، يسبب الإندوميتاسين النعاس. يمكن أن تحدث التغييرات في تركيبة الدم ، وكذلك طفح جلدي مختلف في بعض الأحيان عند أخذ جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. وفقا ل N. Bateman (1994) ، بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير الانتقائية ، فإن الأيبوبروفين والديكلوفيناك أكثر أمنا ، وأكثرها سمية هي piroxicam و azaprope. ومع ذلك ، قرر د. هنري والمؤلفين المشاركين (1996) أن التحمل من ايبوبروفين في جرعات عالية لم تختلف عن ذلك من نابروكسين وإندوميتاسين. في نفس الوقت، وكفاءة وسلامة مشتقات حمض البروبيونيك شكلت الأساس لإطلاق سراح تركيبات OTC هذه الأدوية (ايبوبروفين، كيتوبروفين نابروكسين و)، والتي تستخدم على نطاق واسع لتخفيف الألم من مختلف مسببات.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بواسطة التركيب الكيميائي

I. مشتقات الأحماض
أحماض أريل كاربوكسيلية
مشتقات حمض الساليسيليك (الساليسيلات)	B. مشتقات حمض anthranilic (fenamates)
حمض أسيتيل الساليسيليك	حمض فلوفيناميك
ثنائي الفلونيزال	حمض ميفيناميك
ثلاثي ساليسيلات	حمض المكلوفيناميك
Benorilat	حمض النفلوميك
ساليسيلات الصوديوم	حمض السامة
أحماض أريلالكانيك
مشتقات حمض أريليك	باء مشتقات حمض heteroarylacetic
ديكلوفيناك	تولميتين
فينكلوفيناك	زوميبيراك
ألكلوفيناك	Kloperak
فينتيازاك	كيتورولاك
B. مشتقات حمض الإندول / indoleacetic	دال مشتقات حمض أريل بروبيونيك
إندوميثاسين	ايبوبروفين
Sulindak	فلوربيبروفين
إتودولاك	كيتوبروفين
أسيميتاسين	نابروكسين
	فينوبروفين
	فينبوفين
	Suprofen
	إندوبروفين
	حمض tiaprofenic
	بيربروفين
أحماض Enolik
مشتقات Pyrazolone من pyrazolidinediones)	ب. اوكسيكامي
Fenilbutazon	Piroksikam
مشاهدة أكسفورد	Sudoxicam
آزابروبازون	ميلوكسيكام
Feprazone	Feprazone
II. المشتقات غير الحامضية
Flurprokvazon	بروكوازون
Flumizol	Tiaramid
Tinoridin	بوفيكساماك
Kolhitsin	Epirizol
Naʙumeton	نيميسوليد
III. الاستعدادات مجتمعة
ديكلوفيناك + ميسوبروستول
Phenylbutazone + ديكساميثازون وغيرها.

ويرجع ذلك إلى آثار جانبية خطيرة في الجهاز الهضمي التي تسببها مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تعتمد على جرعة من المخدرات، ويبين COX-غير الانتقائية المسكنات المريض مع التهاب المفاصل لتخفيف الألم يجب أن تكون منخفضة، أي. E. "مسكن" جرعة، والتي يمكن زيادتها إلى "المضادة للالتهابات "، إذا تبين أن الشخص الأول غير فعال. يجب تحديد المرضى المعرضين لخطر مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير المضبوطة ، حتى في الجرعات المنخفضة ، بالاشتراك مع gastroprotectors.

أسفرت تسيطر عليها وهمي، لمدة 6 أشهر السريرية دراسة مخاطية (مضاعفات ميزوبروستول قرحة نتائج تقييم السلامة) مضيفا الاصطناعية التناظرية الميسوبروستول غازات الدفيئة (800 ميكروغرام / يوم) لNSAID في انخفاض حدوث آثار جانبية خطيرة من الجهاز الهضمي إلى 40٪ مقارنة مع الدواء الوهمي. في الوقت نفسه، على الرغم من وجود عدد كبير من المرضى فحص (حوالي 9000000)، وبالتوازي مع خطر الميسوبروستول الآثار الجانبية وصلت تقريبا دلالة إحصائية (ع = 0.049). علاوة على ذلك ، ارتبط استخدام الميزوبروستول بالآثار الجانبية الأخرى المرتبطة بالجرعة ، لا سيما مع الإسهال. الميسوبروستول بجرعة 400 ملغ / يوم أفضل تحملا من 800 ميكروغرام / يوم، ولكن وفقا fibrogastroskopii يسبب تأثير أقل gastroprotective.

وكبديل لذلك، فمن المستحسن استخدام مضادات الميسوبروستول H ₂ -receptor (على سبيل المثال، فاموتيدين) حاصرات أو مثبطات مضخة البروتون (مثل أوميبرازول). أثبتت كلا المجموعتين من الأدوية فعالية في علاج والوقاية من قرح الناجم عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في الدراسات باستخدام fibrogastroscopy. ومع ذلك، في الجرعات العلاجية المعتادة H ₂ كانت -antagonists أقل فعالية من الميسوبروستول، أوميبرازول، في حين لم يكن أداء أدنى في علاج القرحة التي يسببها NSAID، تتميز التحمل أفضل وتتميز معدل الانتكاس أقل.

Meloxicam هو مثبط انتقائي ل COX-2. ولوحظ سلامة الميلوكسيكام في الجسم الحي وفعاليته في المرضى المصابين بهشاشة العظام في العديد من المنشورات.

والمهمة الرئيسية لمراكز متعددة المحتملين، مزدوجة التعمية، دراسة عشوائية ميلوكسيكام على نطاق واسع الدولي لتقييم سلامة دراسة (ميليسا) كان للتحقيق في التحمل من ميلوكسيكام (في مسجل أوكرانيا واستخدام المخدرات Movalis إنتاج شركة «بورنغير إنغلهايم») في مجموعات نسبيا غير عشوائية كبيرة من المرضى الذين يعانون من وتكمل البيانات التي تم الحصول عليها دراسات أخرى في ظروف أكثر محدودية (Hawkey C. Et al.، 1998). كما تم اختيار إشارة إعداد ديكلوفيناك - إعداد مع مستوى منخفض نسبيا من سمية في الجهاز الهضمي. ووفقا للدراسات ديستل M. وآخرون (1996) وJ. Hosie وآخرون (1996)، وجرعة من ميلوكسيكام هي 7.5 ملغ / يوم وقد أوصت لاستخدام لفترة قصيرة خلال تفاقم أعراض هشاشة العظام. وشملت الدراسة 10051 المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام الذين انقسموا إلى ثلاث مجموعات تبعا لمعالجة المستلمة (ميلوكسيكام - 7.5 ملغ / يوم، وشكل جرعة ديكلوفيناك مع إطلاق معدلة من المادة الفعالة - 100 ملغ / يوم أو وهمي لمدة 28 يوما) . في المجموعة تعامل مع ميلوكسيكام وذكرت الآثار الجانبية أقل بكثير من الجهاز الهضمي مما كانت عليه في المرضى الذين عولجوا بعقار ديكلوفيناك (الشكل 99). وكان الفريق ميلوكسيكام في 5، وفي مجموعة من ديكلوفيناك في 7 مرضى آثار جانبية خطيرة (العمل مقرح قرحة ثقب، والنزيف المعدي المعوي) (P> 0.05). بالتنظير في 4 المرضى الذين عولجوا بعقار ديكلوفيناك، تم الكشف عن مضاعفات قرحة، في حين أن أولئك لم يتم تحديدها في مجموعة ميلوكسيكام. في مجموعة من المدة الإجمالية ميلوكسيكام في المستشفى بسبب الأحداث السلبية و5 أيام، في حين أن مجموعة ديكلوفيناك - 121 يوما. بين رفض العلاج في اتصال مع 254 (5.48٪) من المرضى أخذ ميلوكسيكام و 373 مريضا (7.96٪) - ديكلوفيناك (ع <0.001). وكانت الآثار الجانبية من الجهاز الهضمي سبب الفشل من المرضى على مواصلة العلاج في 3.02٪ من الحالات في مجموعة ميلوكسيكام و6.14٪ من مجموعة ديكلوفيناك (ع <0.001). ومع ذلك، فإن عددا أكبر بكثير من المرضى الذين عولجوا مع ميلوكسيكام، رفض تلقي مزيد من العلاج بسبب عدم كفاية كفاءتها (80 من أصل 4635 في المجموعة 49 من ميلوكسيكام وديكلوفيناك في 4688 مجموعة، ف <0.01). في مجموعة من المرضى الذين يتناولون ديكلوفيناك، أشار أيضا إلى تحسن ملحوظ في الألم VAS من في المجموعة ميلوكسيكام. وهكذا، فإن النتائج تظهر أن ميلوكسيكام الشخصي التحمل أفضل بكثير بالمقارنة مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى، بما في ذلك ديكلوفيناك، والتي قد تكون ناجمة عن COX-2 الانتقائية فضلا عن العوامل الأخرى (على سبيل المثال، جرعة).

التحليل التلوي من 10 دراسات مقارنة عشوائية من فعالية و / أو التحمل من ميلوكسيكام في جرعة من 7.5 ملغ / يوم و 15 ملغ / يوم والمسكنات المرجعية (بيروكسيكام - 20 ملغ / يوم، ديكلوفيناك - 100 ملغم / د، نابروكسين - 750 ملغ / يوم) وبينت ان أول تسبب آثار جانبية أقل بكثير بالمقارنة مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المرجعية (نسبة النسبية - OS - 0.64، 95٪ CI 0،59-0،69) (شونفيلد P.، 1999). على وجه الخصوص، المرضى الذين يتلقون ميلوكسيكام، ونادرا ما ذكر العمل مقرح، انثقاب القرحة والجهاز الهضمي النزيف (OS = 0،52،95٪ CI 0،28-0،96)، فإنها نادرا ما رفض تلقي مزيد من العلاج في اتصال مع تطور الآثار الجانبية (OS = 0.59، 95٪ CI 0،52-0،67)، وأقل كثيرا اشتكى من سوء الهضم (OS = 0،73،95٪ CI 0،64-0،84).

Nimesulide هو NSAID التي تختلف كيميائيا عن غيرها من أعضاء هذا الصنف من دون خصائص حمضية. نيميسوليد هو ممثل لمجموعة جديدة نسبيا من مشتقات السلفانيل إيد (Bennett A. ، 1996). ومن المثير للاهتمام ، في البداية تم وصف nimesulide كمثبط كوكس ضعيفة ، والتي تم العثور عليها في مختلف الدراسات في المختبر. كان من المفترض أنه بالنسبة لنيميسوليد ، فإن آلية "غير staglandin" أكثر أهمية. وفقا ل JR Vane و RM Boning (1996) ، فإن انتقائية نيميسوليد ، محددة في المختبر باستخدام نظام الخلايا السليمة ، هي 0.1.

الدوائية لا ترجع فقط إلى الانتقائية من أجل COX-2، ولكن مع ميزة التركيب الكيميائي لها (على العكس من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى، نيميسوليد ديه ضعف الخصائص الحمضية) والوقت نصف الحياة (ذ نيميسوليد - 1،5-5 ساعات في بيروكسيكام - حوالي 2 أيام).

إن انسداد إنزيم الفسفودايستراز IV يسبب أيضًا تأثيرات إيجابية أخرى لنيميسوليد:

• الظلم من إنتاج جذور الأكسجين الحرة ،
• حجب metalloproteases (stromelysin (بروتيوجليكاناس) و كولاجيناز)
• تأثير مضاد الهيستامين.

نتائج العديد من الدراسات تشير إلى فعالية عالية وسلامة nimesulide في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام. في دراسة مزدوجة وهمي تسيطر عليها أعمى P. Blardi وآخرون (1991) دراسة فعالية نيميسوليد في 40 المرضى الذين يعانون من "هشاشة العظام تعريب مختلفة" نيميسوليد وجدت ميزة في الحد من شدة الألم في المفاصل وتصلب الصباح. وفي دراسة أخرى مع تصميم مماثل RL Dreiser وآخرون (1991) وجدت ميزة كبيرة من نيميسوليد مقارنة مع الدواء الوهمي في علاج 60 مريضا يعانون من التهاب المفاصل في الركبة لمدة 2 أسابيع وفقا لVAS الألم وAPI Lequesne، وحدوث آثار جانبية في مجموعة المرضى ، الذي تلقى الدواء ، لم يتجاوز ذلك في المجموعة الثانية.

في الجدول. يتم تلخيص نتائج الدراسات التي تسيطر عليها مقارنة فعالية وسلامة nimesulide مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المرجعية. وتراوحت مدة العلاج في هذه الدراسات من 3 أسابيع إلى 6 أشهر، أجرت نيميسوليد وإشارة المخدرات تدار في الجرعات العلاجية، باستثناء دراسة V. Fossaluzza وآخرون (1989)، حيث كانت الجرعة اليومية من نابروكسين (500 ملغ) غير كافية بشكل واضح.

Celecoxib هو الممثل الأول لمجموعة من مثبطات coxibs - محددة من COX-2. عقار يفي بجميع المعايير من COX-2 المسكنات محددة - يمنع COX-2 في المختبر و في الجسم الحي، يسلك المضادة للالتهابات والمسكنات النشاط في البشر، والجرعة المطلوبة لتثبيط تخليق PG في المعدة وضعف تراكم الصفائح الدموية في الجسم الحي، عدة مرات أعلى العلاجية. لتثبيط COX-1 يجب السيليكوكسيب تركيز أعلى 375 مرة من واحد لقمع COX-2.

واحدة من الدراسات المقارنة الأولى على نطاق واسع لفعالية السيليكوكسيب (أوكرانيا تسجيل الدواء سيليبريكس، والتي يتم الترويج لها بشكل مشترك من قبل شركة «Pfizen» و «فارماسيا كورب») كانت دراسة أجرتها L. سيمون وآخرون (1999)، والذي كان 1149 المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام موزعة على عدة مجموعات: السيليكوكسيب في 100 و 200 و 400 ملغ 2 مرات في اليوم (240،235 و 218 المرضى، على التوالي)، نابروكسين 500 ملغ 2 مرات في اليوم (225 مريضا) والثانية (213 مريضا). كانت فعالية كل من الأدوية أعلى بكثير من العلاج الوهمي. وتيرة الكشف عنها بواسطة التنظير قرحة كان الغشاء المخاطي للأغشية الجهاز الهضمي من المجموعة الثانية 4٪، لم يكن يختلف عن ذلك في المرضى الذين يتلقون السيليكوكسيب (100 ملغ، 2 مرات في اليوم - 6٪، 200 ملغ 2 مرات في اليوم - 4٪ ، بجرعة 400 ملغ مرتين في اليوم - 6 ٪ ، ع> 0.05 في جميع الحالات). كان حدوث تلف الجهاز الهضمي في المرضى الذين يتلقون نابروكسين أعلى بكثير - 26 ٪ (P <0.001 مقارنة مع الدواء الوهمي وجميع جرعات celecoxib).

وصنف ( من والسيليكوكسيب طويل الأجل دراسة التهاب المفاصل السلامة) - مراكز متعددة (386 موقعا) التي تسيطر عليها، مزدوجة التعمية، دراسة عشوائية من التحمل من السيليكوكسيب في 8059 المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام والتهاب المفاصل الروماتويدي. كانت تدار الدواء دراسة بجرعة 400 ملغ من 2 أو 4 مرات في اليوم، أي في جرعة في 2 أو 4 أضعاف FDA يسمح للمرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل، في حين أن العقاقير إشارة تدار في الجرعات العلاجية: .. ايبوبروفين جرعة 800 ملغ 3 مرات في اليوم و diclofenac بجرعة 75 ملغ 2 مرات في اليوم. بالإضافة إلى ذلك ، للوقاية من الأحداث القلبية الوعائية الحادة ، وقبول حمض الصفصاف في جرعة أقل من 325 ملغ / يوم. وتشير النتائج إلى أن نسبة حدوث الآثار السلبية من الجهاز الهضمي العلوي باستخدام السيليكوكسيب في جرعة 2-4 مرات أكبر من الحد الأقصى العلاجية، لمدة 6 أشهر أقل مما كانت عليه عندما المخدرات المقارنة (ايبوبروفين وديكلوفيناك) في الجرعات العلاجية القياسية. وكان المرضى الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بشكل ملحوظ أكثر عرضة من السيليكوكسيب في العلاج، لوحظ تطور قرحة أعراض الجهاز الهضمي العلوي ومضاعفاته (ثقب، تضيق، النزيف) - في المجموعة السيليكوكسيب كان تواتر هذه الأحداث السلبية 2.08٪، في المجموعة من الأدوية المقارنة - 3.54 ٪ (P = 0.02). في التحليل الإحصائي أكثر تفصيلا كشفت عدم وجود فروق كبيرة في حدوث مضاعفات قرحة المعدة والاثنى عشر بين مجموعات الدراسة (0.76 و 1.45٪ على التوالي، ص = 0،09). وفقا للمؤلفين، كان مرتبطا مع الجزء استقبال المرضى (> 20٪) حمض الصفصاف - بين هذه الإصابة السكان المريض من مضاعفات القرحة الهضمية في الجماعات السيليكوكسيب وكانت المخدرات المقارنة على التوالي 2.01 و 2.12٪ (ع = 0.92) ، وتواتر القرحة أعراض ومضاعفاتها - على التوالي 4.7 و 6 ٪ (P = 0.49). في الوقت نفسه في المرضى الذين تم الكشف عن عدم تناول الأسبرين فروق ذات دلالة إحصائية بين حدوث مضاعفات pepticheskihyazv الجماعات السيليكوكسيب (0.44٪) ومضادات الالتهاب (1.27٪، ع = 0.04)، وتردد قرحة أعراض و مضاعفاتها (1.4 و 2.91 ٪ ، على التوالي ، P = 0.02). إلا أن حدوث الآثار الجانبية للنظام القلب والأوعية الدموية والجماعات السيليكوكسيب NSAID نفسها بغض النظر عن حمض الصفصاف. وبالتالي، وفقا الدراسات صنف إلى السيليكوكسيب بجرعات تزيد على واحد العلاجية، التي تتميز انخفاض الإصابة قرحة أعراض الجهاز الهضمي العلوي بالمقارنة مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في الجرعات القياسية. أدى العلاج يصاحب ذلك من حمض الصفصاف في الجرعات المنخفضة إلى تدهور التحمل السيليكوكسيب في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام والتهاب المفاصل الروماتويدي.

وبالنظر إلى أن السيليكوكسيب لا تمنع الصفائح الدموية COX-1، وبالتالي، على عكس المسكنات غير الانتقائية أي تأثير على تراكم الصفائح الدموية، ويناقش مؤخرا على نطاق واسع لزيادة محتملة في وتيرة أحداث القلب والأوعية الدموية، وذلك بسبب hypercoagulation (infarktmiokarda والسكتة الدماغية)، التي سبق وصفها في المرضى الذين يتناولون مثبطات أخرى محددة من COX-2 - rofecoxib. ومع ذلك، عندما كشف تحليل قاعدة البيانات، التي شملت أكثر من 13 000 المرضى الذين عولجوا مع السيليكوكسيب، ونتائج الدراسة صنف في المرضى الذين يعانون من OA وRA أي زيادة في وتيرة هذه المضاعفات.

وكان الهدف من تجربة أخرى مزدوجة التعمية ، التي تسيطر عليها وهمي ، لمقارنة فعالية والتحمل من celecoxib 200 ملغ / يوم وديكلوفيناك 150 ملغ / يوم في 600 مريض مع الركبة OA. وكانت القوى المحركة للفعالية الابتدائية (VAS وWOMAC) أثناء العلاج مع السيليكوكسيب وديكلوفيناك لمدة 6 أسابيع أكثر وضوحا مما كانت عليه في المجموعة الثانية. في الوقت نفسه ، لم يكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في فعالية بين أولئك الذين يتلقون celebrex و diclofenac. في 51 ٪ من المرضى ، لوحظت آثار جانبية (في المجموعة الثانية - في 50 ٪ ، في مجموعة celecoxib - في 50 ٪ وفي مجموعة ديكلوفيناك - في 54 ٪ من الحالات).

وكان ظهور الوذمة المحيطية، وانتفاخ البطن، وألم عضلي أكثر تواترا في مجموعة السيليكوكسيب وديكلوفيناك مما كانت عليه في المجموعة الثانية: الآثار الجانبية الأخرى وقعت مع تردد على قدم المساواة في التعامل مع المرضى السيليكوكسيب وهمي. في المرضى الذين عولجوا بعقار ديكلوفيناك، في كثير من الأحيان في المجموعة السيليكوكسيب وهمي تم تسجيل الآثار الجانبية في الجهاز الهضمي (25 و 19 و 18٪ على التوالي)، من بينها - عسر الهضم، الإسهال، آلام في البطن، والغثيان، والإمساك. وبالإضافة إلى ذلك، في مجموعة من ديكلوفيناك، زيادة ذات دلالة إحصائية في إنزيمات الكبد، والكرياتينين في الدم وانخفاض تركيز الهيموغلوبين مقارنة مع الدواء الوهمي. في المجموعة السيليكوكسيب لا يتم كشف هذه الظواهر. ويمكن أن نخلص إلى أن فعالية السيليكوكسيب 200 ملغ / يوم في الحد من أعراض التهاب المفاصل في مفصل الركبة ما يعادل ذلك من ديكلوفيناك بجرعة 150 ملغ / يوم، ولكن هذا الأخير هو متفوقة على سلامة السيليكوكسيب والتحمل.

نتائج الدراسات الأخيرة تشير إلى تورط COX-2 في التنمية الكلى الطبيعية خلال مرحلة التطور الجنيني والحفاظ على التوازن المنحل بالكهرباء، وتتطلب المزيد من الدراسة المتعمقة لأمراض الكلى والقلب والأوعية الدموية الآثار الجانبية من السيليكوكسيب. وعلاوة على ذلك، والحد من تأثير البيانات الأخرى الخاصة COX-2 مثبط Rofecoxi ب الخافضة للضغط للأنجيوتنسين انزيم (ACE) والزيادة تعتمد على الجرعة في ضغط الدم وتطوير وذمة محيطية. ولذلك فمن خاصة اهتماما كبيرا لبيانات A. Whelton وآخرون (2000)، الذي حلل نتائج التجارب السريرية 50 التي تضم أكثر من 13000 مريض، حوالي 5000 منهم تلقى السيليكوكسيب لا يقل عن 2 سنة.

وكانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعا هي الوذمة الطرفية (2.1 ٪) ، وارتفاع ضغط الدم الشرياني (0.8 ٪) ، ولكن تطورها لا يعتمد على الجرعة ومدة العلاج. بشكل عام، فإن تواتر ذمة محيطية في التعامل مع المرضى السيليكوكسيب لا تختلف عن تلك التي المجموعة الثانية وكان أقل منه في توظيف المسكنات غير انتقائية. لم تطوير وذمة لا يؤدي إلى زيادة في وزن الجسم أو زيادة في ضغط الدم في المجموعة بأكملها، وفي المرضى الذين لديهم عوامل خطر لمضاعفات للمرضى، على سبيل المثال في التعامل مع المرضى العلاج مدر للبول. لم تكن هناك تفاعلات دوائية سلبية من celecoxib مع حاصرات بيتا الأدرينالية ، وحاصرات قنوات الكالسيوم ، ومثبطات ACE ومدرات البول. وتشير كل هذه المعطيات بشدة أن السيليكوكسيب ليس فقط لديه مواتية الأمان فيما يتعلق الجهاز الهضمي، ولكن أيضا جيد التحمل من قبل المرضى الذين يعانون من مخاطر عالية من الضرر وأمراض الجهاز القلبي الوعائي الكلوي الناجم عن NSAID. وهكذا، فإن nephrological التنمية والآثار الجانبية القلبية الوعائية ليس فئة معينة تعني ممتلكات مثبطات COX-2، وربما يرجع ذلك إلى الخصوصيات لRofecoxi ب أو عناصره.

وأظهر التحليل الأولي مزايا اقتصاديات الدواء السيليكوكسيب بالمقارنة مع مضادات الالتهاب غير انتقائية في المرضى الذين يعانون مخاطر مضاعفات التي يسببها NSAID شديدة في الجهاز الهضمي على أساس الوقاية من تكلفتها (استخدام الميسوبروستول أو أوميبرازول). على سبيل المثال ، في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي دون خطر تطوير NASID-Gastropathy ، فإن نسبة حدوث هذه المضاعفات هي 0.4 ٪. على افتراض أن celecoxib يقلل من حدوث هذا التعقيد بنسبة 50 ٪ ، سيتم منع حدوث مضاعفات في واحد فقط من كل 500 مريض. في الوقت نفسه ، في المرضى المسنين الذين يعانون من خطر 5 ٪ من المضاعفات الناجمة عن NSAID ، يمكن أن يمنع علاج celecoxib تطورها في 1 من أصل 40 مريضا. هذا بمثابة أساس لإدراج مثبطات COX-2 (وبشكل أساسي celecoxib) في معيار العلاج OA في الولايات المتحدة (ACR ، 2000).

وكان الهدف من دراستنا هو تحسين جودة العلاج على أساس الإدراج في مجمع العلاج من تعاطي المخدرات من Celecoxib OA-COX-2 ، ودراسة تأثيره على نوعية حياة المرضى.

تم فحص 15 مريضا مع الزراعة العضوية الذين تتراوح أعمارهم بين 49-65 سنة ، وكان متوسط مدة المرض 5.0 + 2.3 سنة. كان معيار إلزامي لإدراجها في الدراسة وجود مفاصل الركبة. في 10 المرضى الذين يعانون من الزراعة العضوية ، تم تشخيص المرحلة الثانية التصوير الشعاعي ، في 5 مرضى - III. كانت فترة الغسيل لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية 7 أيام على الأقل قبل بدء الدراسة. تلقى المرضى الذين يعانون من OA celecoxib بجرعة 200 ملغ / يوم لمدة 3 أشهر.

لتحديد فعالية في علاج المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام وجرى تقييم مؤشر Lequesne، الألم VAS، نجاح العلاج وفقا للمريض والطبيب. جميع المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام قبل وبعد دورة من العلاج أداء مفاصل الركبة الموجات فوق الصوتية على وحدة SONOLINE أمنيا (سيمنز) خط الاستشعار 7،5L70 (تردد 7.5 ميغاهيرتز) «أورثو» وضع في الطائرات الطولي والعرضي. خلال الموجات فوق الصوتية تنفيذ تقييم الطبقات من الكبسولة المشتركة والغشاء الزليلي والسائل الزليلي من غضروف زجاجي، الكردوس العظام والأنسجة حول المفصل.

تم تقييم نوعية الحياة باستخدام استبيان SF-36.

في المرضى الذين يعانون من الزراعة العضوية على خلفية العلاج مع celecoxib ، انخفضت شدة الألم بواسطة VAS بنسبة 54 ٪ ، مؤشر Leken بنسبة 51 ٪. تقييم المرضى فعالية العلاج celecoxib بأنها جيدة جدا وجيدة (9 و 6 أشخاص على التوالي).

وفقا لتحليل جداول SF-36 ، فإن تأثير المرض على الحالة العاطفية ، والوظائف الجسدية والصحة العقلية للمرضى ليست مهمة جدا. لوحظ وجود عدد كبير من الردود الإيجابية على العلاج.

يتم تقييم التحمل من العلاج بأنها جيدة وجيدة للغاية من قبل كل من الطبيب والمرضى. وقد لوحظ الغثيان في 1 المريض ، 2 - ألم في المنطقة الشرسوفي والرباعي العلوي الأيمن ، في 1 - الحد من حدة البصر (لم تكن هناك تغييرات موضوعية في فحص طبيب العيون).

اختفت جميع الآثار الجانبية من تلقاء نفسها ، ولم تتطلب الإلغاء أو الحد من جرعة الدواء.

في 85 ٪ من المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل ، سمح مخطط العلاج المقترح لوقف تماما الألم ، ولاحظ التهاب الغشاء الزليلي الملاحظ سابقا (وفقا للفحص السريري ، الموجات فوق الصوتية) لم يكن موجودا في أي من المرضى.

تحت تأثير العلاج المعقد ، فإن غالبية مؤشرات جودة الحياة وخاصة النشاط اليومي والحالة العاطفية تحسن بشكل كبير في المرضى.

عضو آخر في الفريق هو Rofecoxi ب المخدرات coxib. تم تثبيت فعالية Rofecoxi ب في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام (بجرعة 12.5 ملغ / يوم و 25 ملغ / يوم)، والتهاب المفاصل الروماتويدي (25 ملغ / يوم) وآلام متلازمة في أسفل الظهر (25 ملغ / يوم) سلسلة من الدراسات السريرية. ووفقا لنقرا مزدوجا أعمى دراسة مقارنة عشوائية تطبيق السيليكوكسيب 200 ملغ وهمي تسيطر عليها / يوم (63 المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل في الركبة) وRofecoxi ب 25 ملغ / يوم (59 المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل في الركبة)، وبعد 6 أسابيع من العلاج، توجد فروق ذات دلالة إحصائية في ديناميات إيجابية من معايير الأداء الرئيسية في المرضى الذين يتلقون السيليكوكسيب وRofecoxi ب تم العثور على (ع> 0.55)، في حين كانت التغييرات في مؤشرات أعلى بكثير مما كانت عليه في المجموعة الثانية (p <0.05). وكان العدد الإجمالي للأحداث السلبية في السيليكوكسيب الجماعات وRofecoxi ب نفسه، ولكن في آثار جانبية الأولى بكثير أقل وضوحا من الجهاز الهضمي، مما يدل على التحمل أفضل بالمقارنة مع Rofecoxi ب السيليكوكسيب في جرعات التحقيق.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]