الأدوية المضادة للصرع

هيدانتوينز

تتميز الهيدانتوينات بوجود حلقة فينولية متصلة بحلقة خماسية تتكون من مجموعات كيتو ونيترو متناوبة عند الزوايا الأربع. ويؤثر استبدال السلاسل الجانبية المرتبطة بذرة النيتروجين التي تشكل الزاوية الخامسة (الواقعة بين مجموعتي الكيتو) بشكل كبير على النشاط الدوائي للمركب. بالإضافة إلى الفينيتوين، تُستخدم ثلاثة أنواع أخرى من الهيدانتوينات كأدوية مضادة للصرع. أولها، 5-إيثيل-5-فينيل هيدانتوين، ظهر قبل الفينيتوين. وقد استُخدمت تأثيراته المضادة للاختلاج والمهدئة في علاج الاضطرابات خارج الهرمية. إلا أن ارتفاع معدل الحساسية الدوائية حدّ من استخدامه.

فينيتوين

طُرح الفينيتوين في الممارسة السريرية عام ١٩٣٨ كأول دواء غير مُهدئ مضاد للصرع. وقد أُثبت تأثيره المضاد للاختلاجات على الحيوانات التجريبية باستخدام نموذج الصدمة الكهربائية القصوى. ولا يزال الفينيتوين الدواء الأكثر استخدامًا في الولايات المتحدة لعلاج النوبات الجزئية والنوبات الثانوية المعممة.

للفينيتوين استخدامات متعددة في الجهاز العصبي المركزي. يتمثل تأثيره النهائي في الحد من انتشار النشاط الصرعي من موقع نشأته الأولية في القشرة المخية، وتقليل أقصى نشاط صرع. تتيح لنا قدرة الفينيتوين على كبح النوبات لدى حيوانات التجارب أثناء الصدمة الكهربائية القصوى التنبؤ بفعاليته في النوبات الجزئية والنوبات المعممة الثانوية. في الوقت نفسه، لا يستطيع الفينيتوين كبح النوبات التي يسببها البنتيلينيتيترازول، مما يرتبط بعدم فعاليته في حالات الغيبوبة.

يمنع الفينيتوين تطور التحفيز التالي للكزاز، وهو زيادة نشاط الأنظمة العصبية بعد التحفيز عالي التردد. يرتبط التحفيز التالي للكزاز بعمليات اللدونة العصبية، وهي سمة مهمة لهذه الخلايا؛ ومع ذلك، قد يشارك أيضًا في تضخيم وانتشار التفريغات الصرعية. يُعتقد أن الفينيتوين يمنع التحفيز التالي للكزاز عن طريق منع دخول أيونات الكالسيوم إلى الخلية العصبية أو عن طريق زيادة فترة مقاومة قنوات الصوديوم العصبية. ويبدو أن هذا التأثير الأخير هو مفتاح فعالية الفينيتوين، حيث ثبت أنه يخفف التفريغات عالية التردد المطولة في العديد من الأنظمة العصبية.

على الرغم من أن الفينيتوين لا يؤثر على سعة أو تكوين جهود الفعل الفردية، إلا أنه يُخفّض معدل توليد الخلايا العصبية لجهود الفعل استجابةً لفترات قصيرة من التحفيز المُزيل للاستقطاب. يُعزى هذا التأثير إلى حصار قنوات الصوديوم في الخلايا العصبية، ويحدث فقط في الخلايا المُزيلة للاستقطاب، ويُحجب بواسطة فرط الاستقطاب. وبالتالي، فإن آلية عمل الفينيتوين تتضمن على الأرجح تثبيت حالة قنوات الصوديوم العصبية الخاملة. يعتمد هذا التأثير على نشاط الخلية، ولا يُلاحظ في الخلايا العصبية غير المُصنّفة على أنها سريعة التفريغ.

يُثبِّط الفينيتوين أيضًا النقل المشبكي عن طريق تثبيط إطلاق بعض النواقل العصبية، ربما عن طريق سد قنوات الكالسيوم من النوع L في النهايات العصبية قبل المشبكية. عند تركيزاته العلاجية، يؤثر الفينيتوين أيضًا على أنظمة تنظيم الكالسيوم في خلايا الدماغ التي تستخدم الكالموديولين.

يظل الفينيتوين دواءً شائعًا لعلاج النوبات الجزئية والنوبات الثانوية العامة، على الرغم من حقيقة أنه يسبب مجموعة متنوعة من الآثار الجانبية التي يمكن تقسيمها إلى تعتمد على الجرعة، وفردية، ومزمنة.

ترتبط التأثيرات السامة المرتبطة بالجرعة بشكل أساسي بتأثير الفينيتوين على الجهاز العصبي المركزي، ويُرجّح تفسيرها بقدرته على تثبيط الخلايا العصبية سريعة التفريغ. عادةً ما تُفرّغ العديد من خلايا الدماغ نبضات سريعة، وبالتالي تكون حساسة لتأثير الفينيتوين عند تركيزه العلاجي في الدم. وهكذا، تُمثّل النوى الدهليزية، التي تستجيب للتغيرات السريعة في التوازن والوضعية، مثالاً على هذا النظام. يُمكن لتأثير الفينيتوين على هذه الخلايا أن يُفسر تطور الرنح. بما أن مراكز محرك العين في الجسر تتكون أيضًا من خلايا عصبية سريعة التفريغ تحافظ على اتجاه النظرة اللامركزي ضد مقاومة القوى المرنة لحجاج العين، فإن ضعف التفريغات السريعة في هذا النظام يؤدي إلى ظهور الرأرأة. ومن الآثار الجانبية الأخرى المرتبطة بالجرعة للفينيتوين النعاس والارتباك والدوار. قد تُلاحظ هذه الآثار الجانبية عند التركيزات العلاجية للدواء في الدم (10-20 ميكروغرام/مل) وحتى عند التركيزات الأقل (لدى المرضى الذين يعانون من حساسية مفرطة تجاه هذه الآثار الجانبية أو يتناولون عدة أدوية في آن واحد). يزداد حدوث الترنح، وخلل التلفظ، والنعاس، والارتباك، والرأرأة إذا ارتفع تركيز الدواء في الدم إلى 20-40 ميكروغرام/مل. تُسبب التركيزات العالية جدًا في الدم (عادةً ما تزيد عن 40 ميكروغرام/مل) اعتلالًا دماغيًا حادًا، مصحوبًا بشلل العين، وأحيانًا غيبوبة.

المضاعفات خارج الهرمية الناتجة عن الفينيتوين نادرة، وإن كانت قد تكون شديدة. قد تأخذ شكل خلل التوتر العضلي، أو تشنجات رقصية، أو رعشة، أو تشنجات نجمية. قد تكون هذه الآثار إما فردية أو مرتبطة بالجرعة، إذ يؤدي تقليل الجرعة أحيانًا إلى تراجع فرط الحركة.

حظيت آثار الفينيتوين على الوظيفة الإدراكية باهتمام خاص. على الرغم من أنه من المتفق عليه عمومًا أنه يُضعف الوظيفة الإدراكية بدرجة أقل من الباربيتورات، إلا أن هناك خلافًا حول ما إذا كان يُضعفها بدرجة أكبر من الكاربامازيبين. على الرغم من أن البيانات الأولية كانت تُرجّح الكاربامازيبين، إلا أن التحليلات اللاحقة أظهرت أنه عند تركيزات دموية متقاربة، يُضعف الدواءان الوظيفة الإدراكية بدرجة متشابهة.

بما أن الفينيتوين يؤثر على التوصيل الأذيني البطيني وتلقائية البطين، فإن الإعطاء السريع للدواء عن طريق الحقن قد يسبب عدم انتظام ضربات القلب وانخفاض ضغط الدم، مع أن بعض هذه التأثيرات ترتبط بلا شك بتأثير البروبيلين جليكول، الذي يعمل كمذيب. على الرغم من ندرة التأثيرات المرتبطة بالجرعة على الجهاز الهضمي، إلا أن بعض المرضى يعانون من الغثيان والقيء وآلام في المنطقة فوق المعدة وفقدان أو زيادة الوزن أثناء تناول الدواء.

أبرز رد فعل تحسسي تجاه الفينيتوين هو الحساسية، والتي عادةً ما تظهر على شكل طفح جلدي يشبه الحصبة. تشمل المضاعفات الجلدية الأكثر خطورة للدواء التهاب الجلد التقشري، ومتلازمة ستيفنز جونسون، وانحلال البشرة السمي، بنسبة تتراوح بين 1 من كل 10,000 و50,000 حالة. قد تحدث الحمى، وآلام المفاصل، وتضخم العقد اللمفاوية، ومتلازمة شبيهة بالإنفلونزا، منفردةً أو مع الطفح الجلدي. قد يكون تضخم العقد اللمفاوية شديدًا بما يكفي لإثارة الشك في الإصابة بالورم اللمفاوي.

يُستقلب الفينيتوين في الكبد، وقد تحدث سمية كبدية مع كل من الإعطاء الحاد والمزمن. تحدث زيادات طفيفة في إنزيمي ناقلة أمين الأسبارتات (AST) وألانين ناقلة أمين الألانين (ALT) لدى حوالي 10% من المرضى. على الرغم من شيوع أعراض ركود الصفراء مع زيادات طفيفة في الفوسفاتاز القلوي، إلا أن زيادات بيليروبين المصل نادرة نسبيًا. قد يحدث تحفيز إنزيم السيتوكروم P450، جاما-غلوتاميل ترانس ببتيداز، مع إعطاء الفينيتوين تحت الحاد أو المزمن، ولكنه لا يدل على إصابة الكبد. يجب اتخاذ قرار إيقاف العلاج بالفينيتوين بناءً على الصورة السريرية واختبارات وظائف الكبد المتسلسلة، وليس بناءً على قياس إنزيم واحد.

تُعد التفاعلات الدموية الضارة مع الفينيتوين نادرة نسبيًا، ولكنها قد تكون خطيرة للغاية، بل ومميتة. تشمل هذه المضاعفات نقص الكريات البيض، وقلة الصفيحات الدموية، وندرة المحببات، والتخثر المنتشر داخل الأوعية الدموية، وعدم تنسج خلايا الدم الحمراء المعزول. قد تحدث ضخامة الكريات وفقر الدم الضخم الأرومات مع الاستخدام المطول للفينيتوين؛ وتتراجع هذه الأعراض مع حمض الفوليك. كما يمكن أن يُسبب الفينيتوين تغيرات مناعية مميزة لمتلازمة الذئبة، مع ارتفاع مستويات الأجسام المضادة للنواة، بالإضافة إلى التهاب الكلية الخلالي، والتهاب الشرايين العقدي المتعدد، ومظاهر أخرى لخلل المناعة. نادرًا ما يُقلل الفينيتوين من مستوى الغلوبولينات المناعية في المصل.

يحدّ احتمال السمية المزمنة من استخدام الفينيتوين، وتُعدّ العيوب التجميلية أكثر ما يُثير القلق. يُسبب الفينيتوين تكاثر الأنسجة تحت الجلد، مما يؤدي إلى سماكة الجلد فوق جسر الأنف، وخشونة ملامح الوجه، وفرط تنسج اللثة (الذي يتطلب تصحيحه أحيانًا جراحة تقويم الأسنان)، ونمو الشعر على الوجه والجذع. يحدث تضخم اللثة لدى 25-50% من المرضى، خاصةً مع سوء نظافة الفم، مع أن العيب التجميلي يكون أكثر وضوحًا لدى النساء والأطفال. يُسبب تكاثر النسيج الضام أحيانًا انكماش دوبويتران، ومرض بيروني، والتليف الرئوي.

قد يُسبب الفينيتوين أيضًا اعتلالًا عصبيًا متعددًا، يتجلى عادةً بفقدان منعكسات أخيل وتباطؤ طفيف في توصيل الإثارة على طول الألياف العصبية الطرفية. نادرًا ما يحدث اعتلال عصبي سريري ملحوظ مع تطور الضعف والاضطرابات الحسية عند تناول الفينيتوين.

مع الاستخدام طويل الأمد للفينيتوين، قد تتطور حالة شبيهة بالكساح نتيجةً لضعف تحويل سلائف فيتامين د إلى الشكل النشط أيضيًا. على الرغم من أن ما يقرب من نصف المرضى الذين يتناولون الفينيتوين لعدة سنوات يُصابون بتغيرات ملحوظة في كثافة العظام ومستويات 25-هيدروكسي كوليكالسيفيرول في المصل، إلا أن كسور العظام أو ألم العظام نادرة للغاية. مع ذلك، يُوصي بعض الأطباء بتناول فيتامين د بالتزامن مع الفينيتوين.

مع الاستخدام المطول للفينيتوين، غالبًا ما تضعف وظيفة الجهاز الصماء، إذ يرتبط الدواء بكثافة ببروتينات المصل، مما يزيد من تصفية هرمونات الغدة الدرقية. على الرغم من أن معظم المرضى يعانون من قصور الغدة الدرقية ومستويات هرمون الغدة الدرقية المنبه للغدة الدرقية طبيعية في الدم، إلا أن بعضهم يُصاب بقصور الغدة الدرقية. كما يمكن للفينيتوين أن يُضعف إفراز الأنسولين لدى المرضى المُهيأين للإصابة بداء السكري، وفي الحالات الشديدة، قد يُسبب ارتفاع سكر الدم. كما يمكن للفينيتوين أن يزيد تركيز هرمون الكورتيزول والكورتيزول في الدم، ويُقلل من إفراز الهرمون المضاد لإدرار البول، ويزيد من إفراز الهرمون الملوتن، ويُعزز أيض التستوستيرون والإستراديول. هذه التأثيرات، بالإضافة إلى تأثيرها على الإفرازات الصرعية، قد تؤثر على العمليات الفسيولوجية الكامنة وراء النشاط الجنسي.

يُعدّ ضمور المخيخ مع انخفاض في خلايا بوركنجي أمرًا شائعًا مع العلاج طويل الأمد بالفينيتوين. ويُعدّ سبب هذا الضمور النوبات أو الدواء نفسه محل جدل واسع. ويبدو أن كلا العاملين يُسهمان في ذلك، حيث ثبت أن الدواء يُسبب ضمور المخيخ لدى الكلاب السليمة عند تناوله لفترة طويلة. ولا تزال الأهمية السريرية لهذه الظاهرة غير واضحة.

متلازمة هيدانتوين الجنينية لها مظاهر متعددة الأشكال: شفة أرنبية، حنك مشقوق، فرط تباعد الأذين والبطين، عيوب الحاجز الأذيني والبطيني، تشوهات نمو الهيكل العظمي والجهاز العصبي المركزي، صغر حجم القضيب، تشوهات معوية، تأخر في النمو، نقص تنسج الأصابع ونمط جلدها، تخلف عقلي. يُطلق على هذه المتلازمة بشكل أدق اسم متلازمة مضادات الاختلاج الجنينية، لأن العديد من المواليد الجدد الذين يعانون منها تعرضوا لعدد من الأدوية المضادة للصرع في الرحم.

يتوفر الفينيتوين كحمض حر أو ملح صوديوم. الشكل الأكثر شيوعًا، وهو ديلانتين، متوفر على شكل كبسولات تحتوي على 30 و100 ملغ من فينيتوين الصوديوم. تعادل الجرعة الأخيرة 92 ملغ من الحمض الحر. أما الأشكال الأخرى من فينيتوين الصوديوم، بما في ذلك الأقراص التي تحتوي على 50 ملغ من الدواء (ديلانتين إنفاتاب) والأشكال العامة منه، فلديها عمر نصف أقصر من ديلانتين العادي. يتوفر الفينيتوين أيضًا كمعلق فموي نظرًا لسهولة امتصاصه بهذه الطريقة (يبلغ عمر النصف في هذه الحالة حوالي 22 ساعة). يُستقلب أكثر من 95% من الفينيتوين الممتص في الكبد، وذلك بشكل رئيسي عن طريق الجلوكورونيد. يُستقلب الفينيتوين بشكل أساسي بواسطة إنزيم CYP2C من عائلة إنزيمات P450.

يتراوح التركيز العلاجي للفينيتوين في الدم عادةً بين 10 و20 ميكروغرام/مل. ومن السمات المهمة لاستقلاب الفينيتوين حركيته غير الخطية: فعند زيادة جرعة الدواء المُتناولة عن طريق الفم، تحدث زيادة خطية في تركيز الدواء في المصل ضمن نطاق ضيق نسبيًا، وبعد ذلك تؤدي أي زيادة طفيفة في الجرعة إلى ارتفاع حاد في مستواه في الدم. ترجع هذه الظاهرة إلى أن الكبد يتوقف عن استقلاب الفينيتوين بمعدل يتناسب مع تركيزه في المصل (حركية من الدرجة الأولى) ويبدأ باستقلابه بمعدل ثابت (حركية من الدرجة صفر). بمجرد أن يصل مستوى الدواء في الدم إلى الحد الأدنى من النطاق العلاجي، يجب زيادة الجرعة مرة واحدة أسبوعيًا بما لا يزيد عن 30 ملغ لتجنب أعراض التسمم الخطيرة.

يرتبط الفينيتوين ارتباطًا وثيقًا ببروتينات المصل، وخاصةً الألبومين، مع بقاء حوالي 10% من إجمالي الدواء حرًا. وبما أن الفينيتوين غير المرتبط فقط هو الذي يعبر الحاجز الدموي الدماغي، فإن التغيرات في ارتباطه ببروتين المصل قد تؤثر على تأثير الدواء. ويكتسب هذا أهمية خاصة في حالات معينة، مثل نقص بروتين الدم الناتج عن سوء التغذية أو الأمراض المزمنة، وتغيرات مستويات بروتين المصل أثناء الحمل. على الرغم من انخفاض تركيزات الفينيتوين الكلية في المصل أثناء الحمل، إلا أن مستويات الفينيتوين الحر قد تبقى دون تغيير.

يوجد الفينيتوين في جميع سوائل الجسم تقريبًا، بما في ذلك السائل النخاعي، واللعاب (الذي يُستخدم كمصدر لقياس تركيز الفينيتوين الحر)، وحليب الأم، والصفراء. ونظرًا لذوبانه العالي في الدهون، يتركز الفينيتوين في الدماغ، ويمكن أن يتراوح تركيزه فيه بين 100% و300% من إجمالي تركيزه في المصل.

يتفاعل الفينيتوين مع عدد من الأدوية الأخرى. وبالتالي، قد يؤثر على امتصاص الأدوية الأخرى، أو ارتباطها ببروتينات المصل، أو استقلابها، أو ديناميكيتها الدوائية، أو يتأثر بها.

التفاعل بين الأدوية المضادة للصرع معقد ومتغير. على سبيل المثال، يُحفز الفينوباربيتال إنزيمات الكبد التي تُستقلب الفينيتوين، ولكنه في الوقت نفسه يُزيح الفينيتوين من ارتباطه ببروتينات المصل وينافسه على استقلاب الإنزيمات. وبالتالي، مع الإعطاء المتزامن للفينوباربيتال، قد يزداد تركيز الفينيتوين أو ينخفض. كما أن التفاعل بين الفينيتوين والكاربامازيبين أو حمض الفالبرويك متغير، ولكن في معظم الحالات، يُعزز الفينيتوين استقلاب الأدوية الأخرى، مما يتطلب زيادة جرعاتها. في المقابل، يُثبط الكاربامازيبين استقلاب الفينيتوين، مما يزيد تركيزه في المصل. أما التفاعل بين الفينيتوين والبريميدون فهو أكثر تعقيدًا. يُقلل الفينيتوين من تركيز البريميدون نفسه في المصل، ولكنه يزيد من تركيز مستقلبه، الفينوباربيتال، في الدم. بينما يزيد الفيلبامات والتوبيرامات مستويات الفينيتوين في المصل، يُخفِّض الفيجاباترين مستويات الفينيتوين في الدم. تحدث هذه التغيرات عادةً بنسبة تتراوح بين 10% و30%.

يُستطب الفينيتوين لعلاج النوبات الجزئية والنوبات المعممة ثانويًا، بما في ذلك الحالة الصرعية. تشمل هذه القائمة النوبات الحركية البؤرية، والحسية البؤرية، والنوبات الجزئية المعقدة، والنوبات التوترية الرمعية الثانوية المعممة. يُمكن أن يكون الفينيتوين مفيدًا أيضًا في علاج النوبات التوترية الرمعية المعممة الأولية، ولكنه عادةً ما يكون غير فعال في نوبات الغيبات، والنوبات الرمعية العضلية، والنوبات الارتعاشية. في الحالة الصرعية، يُمكن إعطاء الفينيتوين عن طريق الوريد بجرعة تحميل تتراوح بين 18 و20 ملغ/كغ. ومع ذلك، يُفضل في هذه الحالة إعطاء الفوسفينوين أيضًا بجرعة تحميل تتراوح بين 18 و20 ملغ/كغ. في حالات أخرى، عندما يجب الوصول إلى التركيز العلاجي في الدم خلال 24 ساعة، يُوصف الدواء عن طريق الفم بجرعة تحميل تبلغ 400 ملغ 3 مرات يوميًا. عادةً ما يحد خطر الآثار الجانبية المعدية المعوية، وخاصةً لدى المرضى الذين لم يُعالجوا سابقًا بالفينيتوين، من الجرعة الفموية المفردة إلى 500 ملغ. في الحالات الأقل إلحاحًا، يُبدأ العلاج بالفينيتوين بجرعة 300 ملغ/يوم (أو 3-5 ملغ/كغ). ولأن عمر النصف للدواء يبلغ 22 ساعة، فإن هذه الجرعة تُوفر حالة ثبات خلال 5-7 أيام. على الرغم من إمكانية تناول كبسولات ديلانتين مرة واحدة يوميًا، إلا أن أشكالًا أخرى من الفينيتوين قد تتطلب تناول جرعتين يوميًا، وذلك حسب اختلاف التوافر الحيوي. يمكن زيادة جرعة الفينيتوين بمقدار 100 ملغ أسبوعيًا حتى يتحقق التأثير العلاجي أو السمية أو حتى الوصول إلى النطاق العلاجي الموصى به وهو 10-20 ميكروغرام/مل. بعد الوصول إلى النطاق العلاجي، تُزاد الجرعة مرة واحدة بما لا يزيد عن 30 ملغ لتجنب الدخول في الجزء غير الخطي من المنحنى الأيضي وما يرتبط به من خطر حدوث آثار سامة مفاجئة. عادةً، لا تضمن الكبسولات التي تحتوي على 50 ملغ من المادة، عند تناولها مرة واحدة، الحفاظ على التركيز العلاجي للدواء طوال اليوم. يحتوي معلق الفينيتوين المُعدّ للإعطاء عن طريق الفم على ١٢٥ ملغ من المادة الفعالة في ملعقة قياس ٥ مليمتر، و٠٫٦٪ كحول. كما يتوفر معلق يحتوي على ٣٠ ملغ من الدواء في ٥ مل. ونظرًا لأن عملية الأيض لدى الأطفال أسرع منها لدى البالغين، يُنصح بتناول الدواء مرتين يوميًا في هذا العمر.

عند إعطاء الفينيتوين وريديًا، يجب عدم خلطه مع الجلوكوز، مما يقلل من ذوبانيته. يجب ألا تتجاوز الجرعة 50 ملغ في الدقيقة. أثناء وبعد إعطاء الفينيتوين، يجب مراقبة ضغط الدم والتوصيل القلبي للاستجابة الفورية لأي اضطرابات في التوصيل القلبي أو انخفاض في ضغط الدم. يُمكن تناول الفينيتوين يوميًا لعقود. مع الاستخدام طويل الأمد، يظل دواءً فعالًا وجيد التحمل. يتناول بعض المرضى الفينيتوين منذ أكثر من 50 عامًا. على الرغم من أن الدواء لا يزال فعالًا بشكل عام، إلا أنه لوحظت حالات تسرع في الاستجابة لدى بعض الأفراد. يُوقف الدواء تدريجيًا على مدى شهر إلى ثلاثة أشهر، إلا إذا استدعت الآثار الجانبية إيقافه بشكل أسرع.

يُنصح ببدء العلاج بالفينيتوين بجرعة تتراوح بين 3 و7 ملغ/كغ يوميًا، وغالبًا ما تكون 5 ملغ/كغ يوميًا (للبالغين العاديين - 300 ملغ/يوم). تُوصف هذه الجرعة عادةً على جرعتين. يمكن استخدام كبسولات طويلة المفعول تحتوي على 100 ملغ و30 ملغ من المادة الفعالة، أو معلق يحتوي على 125 ملغ أو 30 ملغ من المادة الفعالة في 5 مل. عند استخدام الأدوية الجنيسة أو قصيرة المفعول، يجب وصف الجرعة اليومية على جرعتين أو ثلاث جرعات. يتوفر الفينيتوين للإعطاء عن طريق الحقن كمحلول يحتوي على 50 ملغ/مل من فينيتوين الصوديوم في أمبولات أو قوارير سعة 2 مل. لا يُعطى فينيتوين الصوديوم للإعطاء عن طريق الحقن العضلي نظرًا لتأثيره المهيج على الأنسجة.

فوسفينيتوين

الفوسفينيتوين هو إستر فوسفاتي للفينيتوين، وهو أكثر قابلية للذوبان في الماء من المركب الأصلي. يتحلل الفوسفينيتوين بواسطة الفوسفاتازات في الرئتين والأوعية الدموية لتكوين الفينيتوين، بعمر نصف يبلغ 10 دقائق. ولأن الفوسفينيتوين أكثر قابلية للذوبان في المحاليل المائية من الفينيتوين، فإنه لا يتطلب وجود البروبيلين جليكول والإيثانولامين لتثبيت المحلول، كما هو الحال مع الفينيتوين. يُعتقد أن بعض الآثار الجانبية للفينيتوين الوريدي مرتبطة بهذه المذيبات.

يُسبب الفوسفينيتوين ألمًا وتهيجًا أقل في موضع الحقن مقارنةً بالفينيتوين الوريدي. كما يبدو أن الفوسفينيتوين يُسبب انخفاضًا أقل في ضغط الدم، واضطرابات في نظم القلب، ونخرًا في الأنسجة عند حقنه خارج الأوعية الدموية مقارنةً بالفينيتوين. وتدعم هذه المزايا التجارب السريرية والخبرة السريرية.

على الرغم من أن جزيء الفوسفينيتوين أثقل بنسبة 50% من الفينيتوين، إلا أن جرعات الفينيتوين والفوسفينيتوين تُعتبر متكافئة. لذلك، فإن إعطاء 1000 ملغ من الفوسفينيتوين يُعطي نفس تركيز الفينيتوين في المصل كإعطاء 1000 ملغ من الفينيتوين. يُمكن إعطاء الفوسفينيتوين بأمان بمعدل 150 ملغ في الدقيقة، أي أسرع بثلاث مرات من الفينيتوين. هذا يسمح بإعطاء أسرع وخصائص ربط بروتينية أفضل، مما يؤدي إلى ارتفاع مستويات الفينيتوين الحر في الدم بنفس سرعة الفينيتوين عند إعطائه بمفرده. يُمكن أيضًا إعطاء الفوسفينيتوين عضليًا.

الآثار الجانبية للفوسفينيتوين هي نفسها تقريبًا آثار الفينيتوين، ولكنها تبدو أقل حدة. يُستثنى من ذلك حكة الوجه أو الجذع أو الأعضاء التناسلية المرتبطة بالإعطاء السريع للفوسفينيتوين، والتي يُحتمل أن تكون ناجمة عن تكوين حمض الفورميك أثناء عملية الأيض. من المشاكل المهمة الأخرى المرتبطة باستخدام الفوسفينيتوين ارتفاع تكلفته (مقارنةً بالفينيتوين) ومحدودية توفره. بالإضافة إلى ذلك، هناك خطر الخلط: فقد يتم الخلط بين الفينيتوين والفوسفينيتوين، مما قد يؤدي إلى إعطاء الفينيتوين عن طريق الوريد بسرعة مفرطة وخطورة محتملة.

إيثوتوين

يُستخدم الإيثوتوين منذ عام ١٩٥٦. ويُستخدم عادةً في الحالات التي يكون فيها الفينيتوين فعالاً، إلا أن آثاره السامة جعلت استخدامه الإضافي مستحيلاً. نادراً ما يُسبب الإيثوتوين عيوباً تجميلية، ويُسبب ترنحاً بدرجة أقل من الفينيتوين. من عيوب الإيثوتوين قصر عمر النصف، مما يتطلب تناول الدواء ٣-٤ مرات يومياً، وفعاليته المنخفضة على ما يبدو مقارنةً بالفينيتوين. يتوفر الإيثوتوين على شكل أقراص بتركيز ٢٥٠ و٥٠٠ ملغ. آلية عمله تُشبه على الأرجح الفينيتوين. يبدأ العلاج بجرعة ٢٥٠ ملغ ٤ مرات يومياً (غرام واحد يومياً) أو باستبدال ١٠٠ ملغ من الفينيتوين بجرعة ٢٥٠-٥٠٠ ملغ من الإيثوتوين يومياً. يمكن زيادة جرعة الإيثوتوين بمقدار ٢٥٠-٥٠٠ ملغ مرة واحدة أسبوعياً حتى يتحقق التأثير المطلوب أو تظهر آثار جانبية غير محتملة. يمكن أن تصل الجرعة الإجمالية إلى ٢-٣ غ/يوم. يتراوح التركيز العلاجي في المصل عادةً بين ١٥ و٤٥ ميكروغرام/مل. يُسبب الإيثوتوين نفس الآثار الجانبية للفينيتوين، ولكن احتمالية حدوثها أقل. الأثر الجانبي الوحيد الفريد نسبيًا للإيثوتوين هو تشوه الإدراك البصري، والذي يُعبر عنه بزيادة سطوع الضوء المُدرك. قد يتراجع تضخم اللثة والتغيرات التجميلية الناتجة عن الفينيتوين عند استبدال الفينيتوين بالإيثوتوين.

ميفينيتوين، 3-ميثيل-5-إيثيل-5-فينيل هيدانتوين، هو هيدانتوين آخر ذو أهمية سريرية. يُحدث هذا التأثير العلاجي من خلال المستقلب النشط للميفينيتوين، 5-فينيل هيلانتوين، المُكوّن من ميفينيتوين عن طريق نزع الميثيل. من حيث الخصائص، يُشبه الميفينيتوين الهيدانتوينات والباربيتورات، وهو فعال في كلٍّ من نموذج الصدمة الكهربائية القصوى ونموذج نوبات بنتيلين هيترازول في حيوانات التجارب. طُرح الميفينيتوين عام 1945، ويُستخدم لعلاج النوبات الجزئية والنوبات المعممة الثانوية. يتوفر الميفينيتوين بأقراص 100 ملغ، وتتراوح الجرعة اليومية بين 200 و800 ملغ. ونظرًا لأن عمر النصف للتخلص من المستقلب النشط للميفينيتوين يتراوح بين 3 و6 أيام تقريبًا، يُوصف مرة واحدة يوميًا. على الرغم من فعالية الميفينيتوين في علاج النوبات الجزئية والنوبات الثانوية المعممة، إلا أنه ليس الدواء الأمثل نظرًا لسميته. وبالمقارنة مع الفينيتوين، يُحتمل أن يُسبب الميفينيتوين طفحًا جلديًا، وتضخمًا في العقد اللمفاوية، وحُمّى، ومضاعفات دموية خطيرة، بل ومميتة.

الباربيتورات

طُرح الفينوباربيتال في الممارسة السريرية عام ١٩١٢، وظلّ الدواء المضاد للصرع الأكثر استخدامًا لعقود. وهو حاليًا الدواء المُفضّل لبعض أنواع النوبات في البلدان التي تُعدّ فيها تكلفة الأدوية المضادة للصرع وسهولة إعطائها من الأولويات القصوى. في الولايات المتحدة، انخفض استخدام الفينوباربيتال نظرًا لتأثيراته المهدئة الواضحة وآثاره السلبية على الوظائف الإدراكية. كيميائيًا، الفينوباربيتال هو حمض ٥-إيثيل-٥-فينيل باربيتوريك. ونظرًا لاختلاف الخصائص الفيزيائية والكيميائية، تتفاوت تأثيرات الباربيتورات المختلفة بشكل كبير. الباربيتورات طويلة المفعول (مثل الفينوباربيتال) مضادة للصرع، بينما الباربيتورات قصيرة المفعول (مثل الثيوبنتال والميثوهيكستال) غير فعّالة نسبيًا ضد نوبات الصرع، وقد تزيد من النشاط الصرعي. الفينوباربيتال والبريميدون هما الباربيتورات الأكثر استخدامًا في علاج الصرع.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

فينوباربيتال

الفينوباربيتال فعال في عدد من النماذج التجريبية للصرع، بما في ذلك نماذج الصدمة الكهربائية القصوى ونوبات البنتيلينيتيترازول. على الرغم من أن الدراسات في النماذج التجريبية تشير إلى أن الفينوباربيتال يتمتع بنطاق فعالية أوسع من الفينيتوين والكاربامازيبين، إلا أن الفينوباربيتال سريريًا أكثر فائدة في نفس أنواع النوبات التي تُعالجها هذه الأدوية، وهي النوبات الجزئية والنوبات المعممة الثانوية.

يُعزز الفينوباربيتال الجهدَ المثبطَ بعدَ المشبكيّ الذي يُتوسطه مستقبل GABA، وذلك بزيادة مدة فتح قنوات كلوريد المستقبل استجابةً لـ GABA. بالإضافة إلى تعزيز الجهدَ المثبطَ بعدَ المشبكيّ، يُضعف الفينوباربيتال الاستجابةَ المُثيرةَ للغلوتامات في الخلايا العصبية، ويمنع التفريغات العصبية السريعة (ربما عن طريق التأثير على قنوات الصوديوم)، ويمنع دخول أيونات الكالسيوم إلى الخلايا العصبية في حالاتٍ مُعينة.

يُمتص الفينوباربيتال جيدًا بعد تناوله عن طريق الفم أو العضل. تتراوح مستوياته العلاجية في الدم بين 5 و40 ميكروغرام/مل، ولكنها غالبًا ما تتراوح بين 10 و30 ميكروغرام/مل. يرتبط حوالي 45% من الفينوباربيتال في الدم ببروتينات المصل، ولكن الجزء الحر منه فقط (55%) هو القادر على اختراق الدماغ. يُستقلب الفينوباربيتال بواسطة نظام إنزيم السيتوكروم بي450 الكبدي. على الرغم من أن الفينوباربيتال يُحفز إنزيمات الكبد الميكروسومية، إلا أن هذا لا يُؤدي إلى تحريض ذاتي كبير. تُطرح نسبة كبيرة (25%) من الفينوباربيتال غير المتغير عن طريق الكلى؛ بينما يُستقلب الباقي في الكبد، ويتحول بشكل رئيسي إلى بيتا هيدروكسي فينوباربيتال. يتم التخلص من الفينوباربيتال ومستقلباته بشكل خطي، حيث يتراوح عمر النصف للدواء بين 72 و120 ساعة. وقد يصل عمر النصف لدى حديثي الولادة إلى 150 ساعة، ويقل تدريجيًا خلال السنوات الأولى من العمر. ونظرًا لطول عمر النصف، يمكن إعطاء الفينوباربيتال مرة واحدة يوميًا، ولا يوجد سبب سوى الاعتياد على تناوله ثلاث مرات يوميًا. إذا لم يبدأ العلاج بجرعة تحميل من الفينوباربيتال، يلزم عدة أسابيع من الإعطاء للوصول إلى تركيزات ثابتة من الدواء في المصل.

تزيد إضافة حمض الفالبرويك من مستوى الفينوباربيتال في الدم بسرعة بنسبة 20-50%، بينما يؤثر تناول الفينيتوين المتزامن عليه بدرجات متفاوتة. لا تؤثر الكاربامازيبين والتوبيرامات والبنزوديازبينات عادةً على مستوى الفينوباربيتال في الدم. ولأن الفينوباربيتال يُحفز إنزيمات الكبد الميكروسومية، فإن التحول الأيضي لأدوية الصرع الأخرى يتسارع عند إضافته. على الرغم من أن الفينوباربيتال يزيد من استقلاب الفينيتوين، إلا أن مستوى الهيدانتوين في المصل قد لا يتغير، لأن كلا الدوائين يتنافسان على نفس المسارات الأيضية. قد يُسبب الفينوباربيتال انخفاضًا طفيفًا في تركيز الكاربامازيبين في الدم، وتغيرات متفاوتة في مستوى مُستقلب إيبوكسيد 10،11-كاربامازيبين، وانخفاضًا طفيفًا في تركيز حمض الفالبرويك في الدم. يمكن لعدد من الأدوية أن تؤثر على مستوى الفينوباربيتال في الدم، بما في ذلك البروبوكسيفين والفينوثيازينات، مما يزيد من تركيز الباربيتورات في الدم. في المقابل، يمكن للفينوباربيتال أن يقلل من تركيز الثيوفيلين، والتتراسيكلينات، والكومادين، والفينوثيازينات، وفيتامين د في الدم. ومثل الفينيتوين والكاربامازيبين، يمكن للفينوباربيتال أن يقلل من مستوى هرمون الإستروجين الداخلي، مما يؤدي إلى فقدان موانع الحمل الفموية منخفضة الجرعة لفعاليتها. عند تناوله مع المهدئات والمنومات الأخرى، بما في ذلك الكحول والبنزوديازيبينات، يمكن أن يسبب الفينوباربيتال تثبيطًا تنفسيًا يهدد الحياة.

يُستخدم الفينوباربيتال لعلاج النوبات الجزئية والنوبات المعممة الثانوية الحادة والمزمنة. على الرغم من فائدته أيضًا في النوبات التوترية الرمعية المعممة، والنوبات الارتخائية، ونوبات الغيبوبة، والنوبات الرمعية العضلية، إلا أن فعاليته في هذه الحالات تختلف باختلاف الحالة. لتحقيق المستويات العلاجية في الدم، يجب أن تتراوح الجرعة اليومية من الفينوباربيتال لدى البالغين بين 1 و1.5 ملغم/كغم، وللأطفال بين 1.5 و3 ملغم/كغم. في حالات الصرع، يمكن إعطاء الفينوباربيتال وريديًا بجرعة تحميل تتراوح بين 18 و20 ملغم/كغم بمعدل لا يتجاوز 100 ملغم/دقيقة. في حال عدم استخدام جرعة تحميل، تصل مستويات الدم إلى حالة الاستقرار بعد عدة أسابيع.

الفينوباربيتال فعالٌ مثل الفينيتوين والكاربامازيبين في السيطرة على النوبات الجزئية، وقد يكون الدواء الأمثل لنوبات الصرع عند حديثي الولادة والنوبات الحموية عند الأطفال. ومع ذلك، في الحالة الأخيرة، غالبًا ما يؤدي الفينوباربيتال إلى ظهور فرط النشاط وصعوبات التعلم.

يُعد النعاس أحد أهم الآثار الجانبية المرتبطة بجرعة الفينوباربيتال. ويكون التأثير المهدئ أكثر وضوحًا خلال الشهر أو الشهرين الأولين من العلاج. غالبًا ما لا يلاحظ المرضى الذين يتناولون الفينوباربيتال لسنوات التأثير المهدئ والإرهاق إلا بعد التوقف التدريجي عن تناوله. ومن الآثار الجانبية الأخرى الناجمة عن تأثير الدواء على الجهاز العصبي المركزي، الرنح، وعسر التلفظ، والدوار، ورعشة العين، وضعف الإدراك، وهي آثار شائعة نسبيًا، خاصةً مع ارتفاع تركيزات الدواء في الدم.

قد يعاني الأطفال وكبار السن الذين يتناولون الفينوباربيتال أحيانًا من فرط نشاط متناقض بدلًا من التهدئة. قد يعاني جميع المرضى من بعض أعراض الاكتئاب عند تناول الفينوباربيتال، مما يزيد من خطر السلوك الانتحاري.

تشمل الآثار الجانبية غير الطبيعية المرتبطة بالفينوباربيتال فرط الحساسية، والطفح الجلدي، ومضاعفات دموية وكبدية نادرة. قد يحدث خلل جنسي لدى الرجال الذين يتناولون الفينوباربيتال، وانخفاض الرغبة الجنسية لدى النساء. أما نخر الكبد، والركود الصفراوي، واضطرابات الجهاز الهضمي، فهي نادرة.

قد يؤثر ارتفاع نشاط إنزيمات الكبد الميكروسومية الناتج عن الفينوباربيتال على استقلاب فيتامين د، مما يؤدي إلى لين العظام، وقد يُسبب نقص حمض الفوليك وفقر الدم الضخم الأرومات. علاوة على ذلك، قد يُحفز تناول الفينوباربيتال لفترات طويلة تكاثر النسيج الضام، على الرغم من أن العيب التجميلي عادةً ما يكون أقل وضوحًا من الفينيتوين. قد يؤدي تكاثر النسيج الضام الناتج عن الفينوباربيتال إلى انكماش دوبويتران في اليد، ومرض بيروني، وتصلب الكتف، وآلام المفاصل المنتشرة مع أو بدون ورم ليفي راحي (متلازمة ليدرهاوس).

للفينوباربيتال آثار سلبية على الوظائف الإدراكية، وقد تستمر هذه الآثار حتى بعد التوقف عن تناوله. وجد فارويل (1990) أن معدل ذكاء الأطفال الذين تناولوا الفينوباربيتال كان أقل بمقدار 8.4 نقطة من معدل ذكاء المجموعة الضابطة، وبعد ستة أشهر من التوقف عن تناول الدواء، كان أقل بمقدار 5.2 نقطة من معدل ذكاء المجموعة الضابطة.

على الرغم من أن الكلية الأمريكية لأطباء التوليد وأمراض النساء توصي باستخدام الفينوباربيتال لعلاج الصرع أثناء الحمل، إلا أن الأدلة المقنعة على أنه أكثر أمانًا من معظم الأدوية المضادة للصرع الأخرى في هذه الحالة قليلة. وقد ارتبط استخدام الفينوباربيتال أثناء الحمل بتشوهات جنينية، بما في ذلك ناسور القصبة الهوائية المريئي، ونقص تنسج الأمعاء الدقيقة والرئة، والتشوهات الإصبعية، وعيوب الحاجز البطيني، ونقص تنسج الإحليل، والفتق النخاعي السحائي، والتخلف العقلي، وصغر الرأس. لا يوجد دليل مباشر على أن هذه التشوهات مرتبطة باستخدام الفينوباربيتال؛ فقد تُعزى إلى أدوية أخرى مضادة للصرع مصاحبة، أو الصرع نفسه، أو حالات طبية كامنة أخرى.

يُسرّع الفينوباربيتال وغيره من العوامل المُحفّزة لنشاط إنزيمات الكبد (مثل الفينيتوين والكاربامازيبين) استقلاب عوامل التخثر، بما في ذلك البروثرومبين، مما يُؤدي إلى مضاعفات نزفية لدى حديثي الولادة. يُمكن الوقاية من هذه المضاعفات بوصف فيتامين ك للأم الحامل بجرعة 10 ملغ فمويًا قبل أسبوع من الولادة. ونظرًا لصعوبة التنبؤ بموعد الولادة بدقة، يُنصح بتناول فيتامين ك بعد الشهر الثامن من الحمل.

يتوفر الفينوباربيتال بأقراص بتركيزات 15، 30، 60، و100 ملغ. يجب توخي الحذر الشديد عند تناول الفينوباربيتال، لأن المرضى غالبًا ما يظنون أن الأقراص ذات التركيزات المختلفة هي نفسها "حبة بيضاء صغيرة"، وقد يتناولون قرصًا بتركيز مختلف عن طريق الخطأ. يبدأ العلاج لدى البالغين عادةً بجرعة 90-120 ملغ يوميًا (ما لم تُستخدم جرعة تحميل). على الرغم من أن أقراص 100 ملغ أكثر ملاءمة، إلا أنه من الأفضل تناول 3-4 أقراص بتركيز 30 ملغ في بداية العلاج؛ فهذا يُسهّل المعايرة التدريجية للجرعة. قد تكون أقراص 15 ملغ مفيدة للمعايرة الدقيقة للجرعة أو للانسحاب التدريجي من الفينوباربيتال، والذي قد يمتد لعدة أشهر ما لم يتطلب أحد الآثار الجانبية الخطيرة انسحابًا أسرع. يتوفر الفينوباربيتال للإعطاء الوريدي بتركيزات مختلفة. يجب ألا يتجاوز معدل الإعطاء الوريدي 100 ملغ/دقيقة، مع مراعاة احتمالية حدوث تثبيط تنفسي أو قلبي. تحتوي بعض مستحضرات الفينوباربيتال الوريدية على البروبيلين جليكول، وهو مكون يسبب تهيج الأنسجة.

بريميدون

بريميدون هو نظير 2-ديوكسي للفينوباربيتال. وهو فعال ضد النوبات الصرعية، ربما بفضل مستقلباته النشطة - حمض فينيل إيثيل مالونيك (PEMA) والفينوباربيتال. في ظل الظروف التجريبية، كان بريميدون بنفس فعالية الفينوباربيتال في نموذج النوبات الناتجة عن الصدمة الكهربائية القصوى، ولكنه أقل فعالية في النوبات الناتجة عن البنتيلينيتيترازول. في الوقت نفسه، يتمتع بميزة على الفينوباربيتال في نماذج الصرع الرمعي العضلي.

بريميدون وFEMC مركبان قصيرا العمر نسبيًا، بعمر نصفي يتراوح بين 5 و15 ساعة. يُفرز حوالي نصف جرعة بريميدون دون تغيير عن طريق الكلى. ويبدو أن الوصول إلى تركيزات ثابتة من الفينوباربيتال في المصل يتوافق مع بداية التأثير العلاجي للبريميدون. يُمتص بريميدون جيدًا عند تناوله عن طريق الفم، ويرتبط حوالي 25% منه ببروتينات المصل. للبريميدون نفس التفاعلات الدوائية مع الفينوباربيتال.

يُستخدم بريميدون لعلاج النوبات الجزئية، والنوبات الثانوية المعممة، وأحيانًا النوبات الرمعية العضلية. على الرغم من أن معظم الدراسات المقارنة أظهرت فعالية بريميدون المتساوية مع الفينوباربيتال، إلا أن المرضى الذين يتناولون بريميدون انسحبوا من الدراسة أكثر من أولئك الذين يتناولون الفينوباربيتال، بالإضافة إلى الكاربامازيبين والفينيتوين. ويرجع ذلك إلى أن الآثار الجانبية (النعاس، والغثيان، والقيء، والدوار) تحدث بشكل أكثر شيوعًا مع بريميدون، وخاصةً خلال الأسبوع الأول من العلاج. لم ينسحب المرضى الذين استمروا في تناول بريميدون لأكثر من شهر واحد من الدراسة أكثر من أولئك الذين يتناولون أدوية أخرى. لم تُلاحظ أي فروق جوهرية في وتيرة الآثار الجانبية والفعالية بين الأدوية خلال هذه الفترة. تعافى حوالي 63% من المرضى الذين يتناولون بريميدون من النوبات بعد عام واحد من العلاج، مقارنةً بـ 58% من المرضى الذين يتناولون الفينوباربيتال، و55% من المرضى الذين يتناولون الكاربامازيبين، و48% من المرضى الذين يتناولون الفينيتوين.

من أهم سمات استخدام بريميدون ضرورة تعديل الجرعة ببطء. يعاني بعض المرضى من نعاس شديد بعد تناول الجرعة الأولى، وقد يستمر هذا النعاس لعدة أيام. في هذا الصدد، يُنصح ببدء العلاج بجرعة تجريبية مقدارها 50 ملغ. إذا تحمّل المريض هذه الجرعة، يُمكن وصف الجرعة التالية له - 125 ملغ، والتي يجب تناولها ليلًا لمدة 3-7 أيام. بعد ذلك، تُزاد الجرعة بمقدار 125 ملغ كل 3-7 أيام. الجرعة الفعالة للبالغين عادةً ما تكون 250-500 ملغ 3 مرات يوميًا. نظرًا لقصر فترة نصف إخراج بريميدون ومستقلبه FEMC، يُنصح بتناول الدواء على دفعات على مدار اليوم. في حالة النوبات الليلية، يُمكن وصف الجرعة اليومية كاملة ليلًا. مع هذا النظام العلاجي، سيكون مستوى الفينوباربيتال ثابتًا طوال اليوم.

يتراوح المستوى العلاجي للبريميدون في الدم بين 4 و15 ميكروغرام/مل، وغالبًا ما يكون 12 ميكروغرام/مل. ونظرًا لقصر عمر النصف، قد يتغير تركيز البريميدون خلال اليوم. يتجاهل بعض الأطباء مستوى البريميدون في الدم، ويكتفون بتقييم تركيز الفينوباربيتال عند التوازن، والذي لا يعتمد، نظرًا لطول عمر النصف، على المدة الزمنية بين تناول الدواء وسحب عينة الدم.

نظرًا لارتفاع خطر نوبات الانسحاب، يجب التوقف عن تناول الدواء بحذر شديد. عادةً ما يُوقف الدواء تدريجيًا على مدار عدة أشهر (مع الانتقال إلى أقراص تحتوي على ١٢٥ ملغ و٥٠ ملغ)، إلا إذا استدعت الآثار الجانبية الخطيرة التوقف السريع.

الآثار الجانبية للبريميدون هي نفسها التي تظهر مع الفينوباربيتال. وتشمل هذه الآثار النعاس، والترنح، وضعف الإدراك، والاكتئاب، والتهيج، وفرط النشاط، واضطرابات الجهاز الهضمي. أما الآثار الجانبية الفردية والمزمنة فهي مماثلة لتلك التي تظهر مع الفينوباربيتال.

يتوفر بريميدون على شكل أقراص بتركيزات 50 و125 و250 ملغ، بالإضافة إلى معلق فموي (250 ملغ في 5 مل). بريميدون غير متوفر عن طريق الحقن في الولايات المتحدة. يمكن إعطاء المرضى غير القادرين على تناول بريميدون عن طريق الفم فينوباربيتال عن طريق الحقن كإجراء مؤقت. عند الانتقال من دواء إلى آخر، تجدر الإشارة إلى أن جرعة 250 ملغ من بريميدون تعادل حوالي 30 ملغ من الفينوباربيتال.

الباربيتورات الأخرى

يُستعمل ميفوباربيتال (ميثيل فينوباربيتال) لعلاج النوبات الجزئية والنوبات الثانوية المعممة، وربما النوبات الأولية المعممة. مع ذلك، يبدو أنه غير فعال في علاج نوبات الغيبوبة.

عند تناوله عن طريق الفم، لا يُمتص الميفوباربيتال تمامًا كما يُمتص الفينوباربيتال، لذا يجب أن تكون جرعته أعلى بنسبة 50-300% من جرعة الفينوباربيتال. يجب أيضًا مراعاة وجود شكلين راسيميين للمركب، يختلفان في الامتصاص والفعالية والأيض. يرتبط حوالي 66% من الميفوباربيتال ببروتينات المصل، ويبلغ عمر النصف للإطراح حوالي 48 ساعة للمتماثلات الضوئية المرتبطة. يُستقلب الميفوباربيتال في الكبد، وتُطرح نواتج أيضه في البول. يُنزع ميثيل معظم الدواء في الكبد إلى الفينوباربيتال، مما يسمح بقياس المستويات العلاجية للفينوباربيتال بعد الوصول إلى حالة التوازن مع الميفوباربيتال. على الرغم من أن مركبات أخرى تتشكل نتيجة أيض الميفوباربيتال عن طريق الهيدروكسيل العطري، إلا أنه من غير المعروف ما إذا كانت تُساهم في التأثير العلاجي للدواء. يتراوح التركيز العلاجي للميفوباربيتال في الدم ما بين 0.5 إلى 2.0 ميكروجرام/مل، ولكن يعتبر تركيز الفينوباربيتال في الدم مؤشرا أكثر موثوقية، ويرتبط بشكل أفضل بالتأثير السريري.

للميفوباربيتال نفس دواعي الاستعمال والآثار الجانبية للفينوباربيتال. على الرغم من اعتقاد بعض الأطباء أن الميفوباربيتال أقل تأثيرًا مهدئًا من الفينوباربيتال في بعض الحالات، إلا أن هذا لم يُثبت في التجارب السريرية. ومثل الباربيتورات الأخرى، قد يُسبب الميفوباربيتال الإدمان.

للبالغين، تتراوح الجرعة الفعالة من ميفوباربيتال بين 400 و600 ملغ يوميًا. يتوفر ميفوباربيتال بأقراص بتركيزات 32 و50 و100 ملغ. يُوصف ميفوباربيتال للأطفال دون سن الخامسة بجرعة 50-100 ملغ يوميًا، وللأطفال فوق سن الخامسة بجرعة 100-300 ملغ يوميًا. يبدأ العلاج عادةً بجرعة تعادل ربع الجرعة الفعالة المعتادة. ثم، إذا كان الدواء جيد التحمل، تُزاد الجرعة أسبوعيًا إلى الجرعة العلاجية. وبما أن مدة مفعول ميفوباربيتال تتراوح بين 10 و16 ساعة، يُوصف عادةً ثلاث مرات يوميًا.

تُستخدم أحيانًا أنواع أخرى من الباربيتورات (مثل البنتوباربيتال أو السيكوباربيتال) في الحالات الحادة. أما الباربيتورات ذات مفعول أقصر من الفينوباربيتال، فهي ليست بنفس فعالية مضادات الصرع، ونادرًا ما تُستخدم للعلاج طويل الأمد.

كاربامازيبين

كاربامازيبين هو الدواء المُفضّل لعلاج النوبات التوترية الرمعية الجزئية والثانوية المعممة. على الرغم من قدرته على تثبيط النوبات التوترية الرمعية المعممة بشكل أساسي، إلا أنه غير فعال ضد نوبات الغيبوبة، والنوبات الرمعية العضلية، والنوبات الارتعاشية. على الرغم من أن كاربامازيبين طُوّر في خمسينيات القرن الماضي كنظير كيميائي لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، إلا أنه يُعتبر إيمينوستيلبين كيميائيًا. اختُبر كاربامازيبين في البداية كمضاد للاكتئاب، ثم لعلاج متلازمات الألم المرتبطة بالاكتئاب، وأخيرًا لعلاج ألم العصب الثلاثي التوائم. شكلت فعالية الدواء في علاج ألم العصب الثلاثي التوائم أساسًا لاختبار فعاليته في علاج الصرع، الذي اتسم أيضًا بتفريغ عصبي سريع وغير مُتحكم فيه.

يُفعّل الكاربامازيبين في نموذج الصدمة الكهربائية القصوى، ولكنه قليل الفائدة في نوبات البنتيلينيتيترازول. ومع ذلك، فهو أكثر فعالية من الفينيتوين في كبح النوبات الناتجة عن تنشيط اللوزة الدماغية في حيوانات التجارب. ولأن الكاربامازيبين يكبح دفقات التفريغ العصبي السريع في شرائح الحصين، فمن المحتمل أنه يحجب قنوات الصوديوم في الخلايا العصبية، كما يفعل الفينيتوين. ويُعتقد أن الكاربامازيبين يرتبط بقنوات الصوديوم المعطلة، مما يُبطئ انتقالها إلى الحالة النشطة. كما يؤثر الكاربامازيبين على استجابة الخلايا العصبية للأحماض الأمينية المُثيرة، والأحاديات الأمينية، والأستيل كولين، والأدينوزين. وقد يُقلل حصار الألياف قبل المشبكية الناتج عن التأثير على قنوات الصوديوم من إطلاق الناقلات العصبية منها، ويُعطل نقل الكالسيوم إلى الخلايا العصبية.

يُمتص الكاربامازيبين ببطء وبشكل غير كامل بعد تناوله عن طريق الفم. تبلغ تركيزاته في البلازما ذروتها خلال 4-8 ساعات بعد تناوله، ولكن هذه الفترة تمتد أحيانًا إلى 24 ساعة، وهو أمر بالغ الأهمية في حالات الجرعة الزائدة من الكاربامازيبين. يرتبط حوالي 80% من الكاربامازيبين ببروتينات البلازما، ويتناسب تركيز المادة في الدماغ مع محتوى الجزء الحر في الدم. يُستقلب الكاربامازيبين ليشكل عدة مركبات، أهمها 10,11-إيبوكسيد، والذي يُحتمل أن يُسهم في تطور التأثيرات العلاجية والسمية للدواء. يؤدي تناول عوامل أخرى بالتزامن مع الكاربامازيبين إلى زيادة نسبة الكاربامازيبين المُحوَّل إلى إيبوكسيد، مما قد يُفسر تطور التأثير السام حتى في ظل مستوى منخفض نسبيًا من الكاربامازيبين في الدم. عند الضرورة، يُمكن قياس مستوى 10,11-إيبوكسيد في الدم.

تتراوح مستويات الكاربامازيبين العلاجية في الدم بين 4 و12 ميكروغرام/مل، مع أن بعض المرضى يحتاجون إلى مستويات أعلى من أوكسكاربازيبين تتراوح بين 8 و12 ميكروغرام/مل. عادةً ما تُقاس المستويات الكلية للأجزاء المرتبطة وغير المرتبطة من الدواء في الدم، ولكن يمكن قياس تركيزات الأدوية غير المرتبطة بشكل منفصل. يُمثل مُستقلب الإيبوكسيد ما بين 10% و25% من مستويات الكاربامازيبين، ولكن قد تكون هذه النسبة أعلى عند تناول أدوية أخرى بالتزامن.

يُحفّز الكاربامازيبين إنزيمات الكبد الميكروسومية. قد يحدث استقلاب ذاتي له خلال الأسابيع القليلة الأولى من العلاج. يُعدّ نظام إنزيم CYP3A4 المسار الأيضي الرئيسي لكلٍّ من الكاربامازيبين و10,11-إيبوكسيد.

تفاعل الأدوية مع الكاربامازيبين معقد. بعض هذه الأدوية قادر على تغيير تركيز 10,11-إيبوكسيد دون التأثير على مستوى الكاربامازيبين في الدم. أما الكاربامازيبين، فيستطيع خفض تركيز الفينيتوين بشكل متفاوت. بعد إضافة الكاربامازيبين، يتحول جزء أكبر من بريميدون إلى فينوباربيتال. كما يزيد الكاربامازيبين من التصفية الأيضية لحمض الفالبرويك، مما يقلل من تركيزه في الدم. بالإضافة إلى ذلك، يخفض الكاربامازيبين مستوى البنزوديازيبينات وأدوية أخرى في الدم، بما في ذلك الفينوثيازينات، والفنتانيل، والتتراسيكلين، والسيكلوسبورين أ، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، والكومادين، وموانع الحمل الفموية. قد يؤدي تسريع عملية التمثيل الغذائي لموانع الحمل الفموية إلى حدوث حمل غير متوقع لدى المرأة التي تتناول موانع حمل تحتوي على أقل من 50 ميكروجرام من الإيثينيل استراديول.

يتأثر تركيز الكاربامازيبين في المصل بعدد من الأدوية الأخرى، أهمها الإريثروميسين، والبروبوكسيفين، والسيميتيدين، والإيزونيازيد، ومضادات الاكتئاب ومثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية. يُثبط دواء ستيريبنتول، وهو دواء تجريبي مضاد للصرع، بشكل كبير تصفية الكاربامازيبين و10،11-إيبوكسيد، مما يؤدي إلى زيادة تركيز الكاربامازيبين في الدم. ولوحظ تأثير مماثل عند تناول حمض الفالبرويك والأسيتازولاميد مع الكاربامازيبين في نفس الوقت. تُعزز الأدوية التي تُحفز إنزيمات الكبد الميكروسومية (مثل الفينيتوين، والفينوباربيتال، والبريميدون، والفلباميت) استقلاب الكاربامازيبين، مما يُقلل تركيزه في البلازما بنسبة 10-30%.

يُعدّ الكاربامازيبين فعالاً في علاج النوبات الجزئية والنوبات الثانوية المعممة، وهو أحد الأدوية المُفضّلة لعلاج هذه الحالات. في تجربة سريرية واسعة النطاق قارنت فعالية مختلف الأدوية المضادة للصرع، وفّر الكاربامازيبين خلوّاً تاماً من النوبات لدى نسبة أعلى بكثير من المرضى مقارنةً بالأدوية الأخرى. على الرغم من أن الكاربامازيبين يُؤثّر أيضاً على النوبات التوترية الرمعية المعممة، إلا أنه نادراً ما يكون فعالاً في نوبات الغيبوبة والنوبات الرمعية العضلية. كما أنه غير فعال نسبياً في النوبات الحموية. في الولايات المتحدة، تمّت الموافقة رسمياً على استخدام الكاربامازيبين للأطفال فوق سن السادسة، ولكنه يُستخدم أيضاً لعلاج النوبات الجزئية لدى الأطفال الأصغر سناً.

يجب الوصول إلى الجرعة العلاجية من الكاربامازيبين تدريجيًا نظرًا لخطر الآثار الجانبية المعدية المعوية والجهاز العصبي المركزي. عادةً ما تكون الجرعة الأولية 100 ملغ 3 مرات يوميًا، ثم تُزاد بمقدار 100-200 ملغ كل 3-7 أيام إلى جرعة 400 ملغ 3 مرات يوميًا (1200 ملغ/يوم). على الرغم من أن زيادة الجرعة إلى 1600 ملغ/يوم أو أكثر يُنصح بها أحيانًا، إلا أن هذه الجرعات العالية لا تُستخدم عادةً إلا من قِبل الأطباء ذوي الخبرة في الحالات المقاومة للعلاج. قد تكون هناك حاجة إلى زيادات متتالية في جرعة الكاربامازيبين خلال الأسابيع القليلة الأولى بسبب التحريض الذاتي الكبدي. يمكن استخدام الدواء كعلاج وحيد أو مع أدوية أخرى مضادة للصرع.

يتم دمج الكاربامازيبين بشكل خاص في كثير من الأحيان مع الفينيتوين (على الرغم من أن هذا غالبًا ما يؤدي إلى ترنح شديد)، وحمض الفالترويك، والجابابنتين، واللاموتريجين، وأحيانًا الفينوباربيتال.

على الرغم من أن الكاربامازيبين نادرًا ما يسبب آثارًا جانبية، إلا أنه قد يسبب نفس الآثار الجانبية الفردية والمرتبطة بالجرعة والمزمنة التي تسببها أدوية الصرع الأخرى. أخطر تأثير فردي للكاربامازيبين هو رد فعل فرط الحساسية مع طفح جلدي، وغالبًا ما يكون على شكل طفح بقعي حطاطي. أقل شيوعًا هي الحمامي متعددة الأشكال ومتلازمة ستيفنز جونسون وانحلال البشرة النخري. يحدث تضخم العقد اللمفاوية ومتلازمة تشبه التهاب الأوعية الدموية، بما في ذلك الصورة السريرية لمرض الذئبة والتهاب الكلية أحيانًا مع علاج الكاربامازيبين. الآثار الجانبية الدموية خطيرة للغاية وتحدث في 5-10٪ من المرضى. وهي تتكون من انخفاض في عدد الخلايا المحببة والكريات البيضاء (أحيانًا ما يصل إلى 2000-4000 في 1 مم ³ ). علاوة على ذلك، قد ينخفض عدد الصفائح الدموية أيضًا. عادةً ما تكون هذه التغيرات في الدم عابرة وتتراجع خلال الأسابيع الأولى من العلاج. تستجيب هذه التغيرات لخفض جرعة الكاربامازيبين وتعتمد على معدل معايرة الجرعة. يحدث فقر الدم اللاتنسجي بمعدل يتراوح بين 1:50,000 و200,000، وهو أثر جانبي نادر جدًا يجب تمييزه عن نقص الكريات البيض العابر الأكثر شيوعًا.

ترتبط الآثار الجانبية الحادة للكاربامازيبين بشكل رئيسي بتأثيراته الضارة على الجهاز الهضمي والجهاز العصبي المركزي. وتشمل هذه الآثار الغثيان، والإسهال، والترنح، والدوار، وازدواج الرؤية، والنعاس، وضعف الإدراك. ويمكن الحد من جميع هذه الآثار بزيادة الجرعة تدريجيًا. يُعد ازدواج الرؤية من الآثار الجانبية الشائعة جدًا للكاربامازيبين، وإن لم يكن الوحيد. بالإضافة إلى ذلك، للكاربامازيبين تأثير مضاد للكولين واضح، مما يسبب جفاف الفم، وانخفاض إفراز الدموع، وتسارع دقات القلب، واحتباس البول، والإمساك. ويكون المرضى المسنون حساسين بشكل خاص لهذه الآثار الجانبية.

على الرغم من شيوع ارتفاع إنزيمات الكبد مع الكاربامازيبين، إلا أن سمية الكبد نادرة. قد تتخذ هذه السمية شكل التهاب الكبد الحبيبي التحسسي المصحوب بركوْد صفراوي، أو التهاب الكبد السام المباشر المصحوب بنخر كبدي دون ركود صفراوي. تحدث هذه المضاعفات عادةً خلال الشهر الأول من العلاج. كما يزيد الكاربامازيبين من إفراز الهرمون المضاد لإدرار البول، مما يؤدي إلى انخفاض تركيز الصوديوم في الدم.

يُنصح المرضى الذين يتناولون كاربامازيبين بإجراء فحوصات دم سريرية منتظمة. نظرًا للتقارير الأولية عن احتمالية نقص كريات الدم البيضاء، اقترحت التوصيات الأولية إجراء فحوصات دم أكثر تكرارًا؛ أما حاليًا، فيُنصح بإجراء فحوصات دم أقل تكرارًا، حسب الحالة الفردية. يشمل النظام العلاجي المقترح إجراء فحوصات قبل وصف الدواء بعد شهر وثلاثة أشهر، وبعد ذلك حسب الحاجة. تشمل فحوصات الدم فحصًا سريريًا لعدد الصفائح الدموية، وتركيز الصوديوم، وإنزيمات الكبد، ومستوى الكاربامازيبين الكلي في الدم.

قد يُسبب الكاربامازيبين اعتلالًا عصبيًا متعددًا دون سريري، أو نادرًا ما يكون واضحًا سريريًا. يُصاب بعض المرضى بخلل مزمن في الغدة الدرقية مع انخفاض مستويات الهرمونات المُناظرة، وفي حالات أقل شيوعًا، بعلامات سريرية لقصور الغدة الدرقية. مع الاستخدام المُطول، يزيد الكاربامازيبين من مستويات الكورتيزول الحر، ويُقلل من الهرمون المُلوتن والهرمونات الجنسية الحرة، مما قد يُفسر تطور الخلل الجنسي مع استخدام الدواء. يُضعف الكاربامازيبين فعالية موانع الحمل الفموية منخفضة الهرمونات، ويُغير أيض فيتامين د (على الرغم من وجود عدد قليل من التقارير عن لين العظام الظاهر سريريًا الناجم عن الكاربامازيبين). قد يُضعف الكاربامازيبين التوصيل القلبي، سواءً عند تناوله بشكل حاد أو مزمن. قد تتمثل اضطرابات نظم القلب في تسرع القلب الجيبي (أحد مظاهر التأثير المُحلل للكولين)، أو بطء ضربات القلب، أو انسداد نظام التوصيل القلبي. تُعد اضطرابات القلب أكثر شيوعًا لدى المرضى كبار السن أو الأشخاص المصابين بأمراض القلب.

لم يُحدَّد بوضوح مدى تأثير الكاربامازيبين على الوظيفة الإدراكية. من المُسلَّم به عمومًا أن آثاره الجانبية على الوظيفة الإدراكية أقل من الباربيتورات والبنزوديازيبينات. على الرغم من أن الدراسات السابقة أشارت إلى أن الكاربامازيبين يُضعف الوظيفة الإدراكية بدرجة أقل من الفينيتوين، إلا أن التحليلات اللاحقة لهذه النتائج أظهرت أن آثار كلا الدوائين على الوظيفة الإدراكية متشابهة. قد يحدث أيضًا اعتلال دماغي، وهذيان، وذهان جنوني مع الاستخدام الحاد والمزمن للكاربامازيبين.

كاربامازيبين دواءٌ مُسببٌ للتشوهات، ويُسبب أحيانًا ما يُسمى بالتشوهات الطفيفة، وتشمل تشوهات الوجه والأصابع. تميل هذه التشوهات إلى التراجع في السنوات الأولى من الحياة. لا يُصيب خلل التنسج الشوكي أكثر من 1% من الأطفال المولودين لأمهات تناولن كاربامازيبين. على الرغم من أن إعطاء حمض الفوليك (0.4-1.0 ملغ) يُمكن أن يمنع التأثير المُسبب للتشوهات للكاربامازيبين على نمو العمود الفقري للجنين، إلا أن هذا التأثير لم يُثبت في التجارب السريرية المُحكمة.

يتوفر الكاربامازيبين في الولايات المتحدة الأمريكية على شكل أقراص للمضغ بتركيز 100 ملغ، وأقراص بتركيز 200 ملغ، ومعلق يحتوي على 100 ملغ في 5 مل. ومؤخرًا، طُرحت كبسولات الكاربامازيبين بطيئة الإطلاق، ويمكن تناولها مرتين يوميًا. تحتوي هذه الكبسولات على 100 و200 و400 ملغ. أما الأشكال الفموية الأخرى من الكاربامازيبين، فيجب تناولها من 3 إلى 4 مرات يوميًا. يُنصح ببدء العلاج بجرعة 100 ملغ 3 مرات يوميًا، ثم زيادة الجرعة اليومية بمقدار 100 إلى 200 ملغ كل 3 إلى 7 أيام، إذا كان المريض يتحمل الدواء جيدًا، حتى تصل إلى 1200 ملغ على 3 جرعات. ويمكن زيادة الجرعة إلى 1600 ملغ/يوم أو أكثر، ولكن فقط في حالات خاصة، وبواسطة متخصصين ذوي خبرة في استخدام هذا المركب. وعلى الرغم من تطوير شكل سريري من الكاربامازيبين للإعطاء عن طريق الحقن، إلا أنه لا يُستخدم حاليًا في الممارسة السريرية.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

أوكسكاربازيبين

يشبه هيكليًا الكاربامازيبين. تمنع مجموعة الكيتو الموجودة في جزيء هذه المادة استقلاب الكاربامازيبين بتكوين 10،11-إيبوكسيد، مما يقلل من خطر الآثار الجانبية. أظهرت التجارب السريرية أن أوكسكاربازيبين دواء فعال وآمن نسبيًا، ويمكن وصفه للمرضى الذين يعانون من عدم تحمل الكاربامازيبين. على الرغم من أن الآثار الجانبية لأوكسكاربازيبين تشبه عمومًا آثار الكاربامازيبين، إلا أنها أقل شيوعًا. الاستثناء هو نقص صوديوم الدم، الذي يحدث بشكل أكثر شيوعًا مع أوكسكاربازيبين مقارنةً بالكاربامازيبين.

أظهرت دراسة حديثة أجريت قبل الجراحة على مرضى مقيميين في المستشفيات أن أوكسكاربازيبين أطال مدة النوبة الرابعة مقارنةً بالعلاج الوهمي. هذا الدواء معتمد للاستخدام في كل من أوروبا والولايات المتحدة.

حمض الفالبرويك (فالبروات) هو حمض 2-بروبيل فاليريك، وهو نظير حمض دهني ذو مجموعة كربوكسيل طرفية. اكتُشفت خصائص حمض الفالبرويك المضادة للصرع بالصدفة. في البداية، استُخدمت هذه المادة كمذيب للمركبات التي يُفترض أنها مضادة للصرع. عندما أثبتت جميع الأدوية المختبرة فعاليتها، وهو أمر مستحيل، افترض الباحثون، بشكل منطقي، أن المادة الفعالة هي المذيب. أُجريت أولى التجارب السريرية على حمض الفالبرويك في فرنسا عام 1964. في فرنسا، دخل الدواء سوق الأدوية عام 1967، وبدأ استخدامه في الولايات المتحدة منذ عام 1978. يُستخدم شكل جرعة خاص في غلاف معوي مغلف، وهو ثنائي فالبرويكس الصوديوم، عمليًا منذ عام 1983، ومنذ عام 1990، أصبح الدواء متاحًا للأطفال على شكل كبسولات تحتوي على حبيبات دقيقة. كما ظهر شكل للإعطاء الوريدي مؤخرًا نسبيًا.

على الرغم من أن حمض الفالبرويك أثبت فعاليته كمضاد للصرع واسع الطيف في النماذج التجريبية وعلى الحيوانات، إلا أنه دواء منخفض الفعالية بجرعة فعالة تبلغ عدة مئات من المليغرامات. يثبط حمض الفالبرويك النوبات في نماذج النوبات القصوى للصدمات الكهربائية ونوبات البنتيلينيتترازول في حيوانات المختبر، بمؤشر علاجي يتراوح بين 4 و8، وهو ما يعادل الفينيتوين والكاربامازيبين والفينوباربيتال. يُعد حمض الفالبرويك أكثر فعالية إلى حد ما في نوبات البنتيلينيتترازول مقارنةً بنموذج النوبات القصوى للصدمات الكهربائية، والذي يُنبئ بفعاليته في الصرع الغيابي. كما أنه يثبط النوبات المُستحثة كيميائيًا والنوبات الناتجة عن تأثير الاشتعال.

عند تناول جرعات عالية، يُثبط حمض الفالبرويك إنزيم سكسينيل سيميالدهيد ديهيدروجينيز، وهو إنزيم يشارك في استقلاب حمض غاما أمينوبوتيريك (GABA). ومع ذلك، يتطلب هذا التأثير تركيزًا أعلى من الفالبروات مما يُنتج عادةً في الدماغ. كما تُلاحظ تأثيرات متباينة في القدرة على تعزيز الجهود المثبطة بعد المشبكية التي تتوسطها مستقبلات حمض غاما أمينوبوتيريك (GABA). يُشبه تأثير الفالبروات تأثير الفينيتوين والكاربامازيبين. جميع هذه الأدوية تُثبط التفريغات المتكررة السريعة للخلايا العصبية المستقطبة، ربما عن طريق التفاعل مع قنوات الصوديوم على الخلايا العصبية. قد يُشكل التفاعل مع تيار الكالسيوم منخفض العتبة، المسؤول عن التفريغات المتكررة لمنظمات ضربات القلب المهادية، أساس فعالية الدواء في حالات الغياب. ويجري حاليًا البحث في تأثيرات أخرى محتملة للدواء، بما في ذلك تأثيره على قنوات الكالسيوم وقدرته على منع انتقال الأحماض الأمينية المُثيرة.

يُمتص فالبروات الصوديوم وديفالبروكس بسهولة بعد تناولهما عن طريق الفم، ويصلان إلى ذروة تركيزهما في البلازما بعد ساعة إلى ساعتين من تناولهما. على الرغم من أن الامتصاص يكون جيدًا أيضًا عند تناوله مع الطعام، إلا أن ذروة التركيز تتأخر لمدة 4-5 ساعات. تُمكّن سهولة الامتصاص من إعطاء جرعة تحميل من حمض الفالبرويك عبر أنبوب أنفي معدي في الحالات الحرجة. في هذه الحالة، تكون الجرعة حوالي 20 ملغم/كغم. عند تناوله عن طريق الشرج، يُمتص حمض الفالبرويك أيضًا بسهولة ويُعطى بنفس الجرعة. بعد الامتصاص، يرتبط فالبروات الصوديوم ببروتينات البلازما بنسبة 85-95%، ولكن الشكل غير المرتبط فقط هو الذي يخترق الدماغ. يتراوح عمر النصف للتخلص من البلازما من 5 إلى 16 ساعة. يتراوح المستوى العلاجي في المصل عادةً بين 50 و100 ميكروغرام/مل. ومع ذلك، في حالات النوبات الشديدة، قد يلزم تركيزات دم أعلى - تصل إلى 150 ميكروغرام/مل.

يُستقلب حمض الفالبرويك عن طريق الاقتران مع حمض الجلوكورونيك في الكبد، ثم يُطرح في البول. ويُقترن المركب الأصلي أيضًا مع الكارنيتين والجليسين والإنزيم المساعد أ. ويتأكسد جزء من حمض الفالبرويك أيضًا في الميتوكوندريا لتكوين مستقلبين مؤكسدين، هما حمض 2-بروبيل-2-بنتينويك وحمض 2-بروبيل-4-بنتينويك، واللذان يتميزان بنشاط مضاد للصرع. ويُعتقد أن الأول، المعروف أيضًا باسم حمض 2-N-فالبرويك، مسؤول جزئيًا عن التأثيرات العلاجية والسمية للفالبروات. على الرغم من أن الفعالية غالبًا ما تستمر لمدة أسبوع إلى أسبوعين بعد اختفاء المركب الأصلي من الدم، إلا أنه من غير المعروف ما إذا كان ذلك ناتجًا عن تراكم حمض 2-N-فالبرويك، أو ارتباطه بالأنسجة، أو المستقلبات المصاحبة لبعض التغيرات الفسيولوجية طويلة المدى.

يختلف حمض الفالبرويك عن معظم الأدوية التقليدية المضادة للصرع في قدرته على تثبيط إنزيمات الكبد الميكروسومية بدلاً من تحفيزها، مما يزيد من احتمالية حدوث بعض التفاعلات الدوائية. لذلك، عند وصف حمض الفالبرويك، يرتفع تركيز الفينوباربيتال، والفينيتوين غير المرتبط، واللاموترجين، وأحيانًا الإيثوسكسيميد في مصل الدم. وبناءً على ذلك، عند إضافة حمض الفالبرويك إلى الفينوباربيتال، يجب خفض جرعة الباربيتورات بمقدار الثلث تقريبًا. في الوقت نفسه، عند حالة الثبات، يُقلل الفالبرويت من تركيز الكاربامازيبين، وهو الفينيتوين الكلي، في مصل الدم، ويزيد من نسبة الكاربامازيبين المُستقلبة لتكوين 10،11-إيبوكسيد. تُزيد معظم الأدوية الأخرى المضادة للصرع من تصفية الفالبرويت في الكبد، مما يُخفض مستواه في الدم. لذلك، قد يكون إضافة الفينيتوين، أو الفينوباربيتال، أو البريميدون، أو الكاربامازيبين، أو الفيلبامات مرتبطًا بانخفاض تركيزات حمض الفالبرويك.

حمض الفالبرويك دواء مضاد للصرع واسع الطيف، يُستخدم لعلاج نوبات الغيبوبة، والنوبات الجزئية والثانوية المعممة، وبعض النوبات الرمعية العضلية والارتخائية. وهو الدواء الأمثل لعلاج النوبات المعممة لدى مرضى الصرع الرمعي العضلي عند الأطفال. يمكن استخدام حمض الفالبرويك كعلاج أيوني أو مع أدوية أخرى مضادة للصرع، وأكثرها شيوعًا الفينيتوين أو الكاربامازيبين.

يجب البدء بالعلاج بفالبروات تدريجيًا، وذلك أساسًا بسبب احتمالية حدوث آثار جانبية معوية، والتي قد تكون شديدة في حال تناول الدواء بجرعات عالية. على الرغم من أن الجرعة الابتدائية المعتادة هي 15 ملغ/كغ/يوم، تُعطى ثلاث مرات يوميًا، إلا أنه بالنظر إلى أشكال الجرعات المتاحة، يُفضّل إعطاء 125 ملغ مرتين أو ثلاث مرات يوميًا في البداية. ثم تُزاد الجرعة بمقدار 125-250 ملغ كل 3-7 أيام، حسب شدة النوبات والآثار الجانبية. الجرعة الفعالة للبالغين هي 250-500 ملغ فمويًا ثلاث مرات يوميًا، أو ما يقارب 30 ملغ/كغ/يوم. الجرعة القصوى الموصى بها هي 60 ملغ/كغ/يوم. يتراوح التركيز العلاجي في المصل بين 50 و100 ميكروغرام/مل، مع أنه قد يلزم في الحالات الشديدة زيادته إلى 150 ميكروغرام/مل.

يُسبب الفالبروات طفحًا جلديًا لدى 1-5% من المرضى. ويصاحب الطفح أحيانًا حمى وتضخم الغدد الليمفاوية. أما السمية الكبدية فهي تأثيرٌ ذاتيٌّ أكثر خطورة، وعادةً ما تتطور خلال 3 أشهر من بدء العلاج. ورغم شيوع ارتفاع إنزيمات الكبد، إلا أن السمية الكبدية نادرة. وقد أظهر تحليلٌ للوفيات المرتبطة بالكبد أنها تحدث بمعدل 1:50,000 حالة سنويًا. ورغم أن هذا المعدل منخفض نسبيًا بشكل عام، إلا أن خطر الوفاة بسبب تلف الكبد الشديد لدى المرضى دون سن 3 سنوات الذين يتناولون أدوية متعددة يصل إلى 1:600. يجب مراعاة هذه الحالة عند وصف حمض الفالبرويك لهذه الفئة العمرية. في المقابل، لم تُسجل أي آثار سمية كبدية مميتة لدى البالغين الذين يتلقون علاجًا أحاديًا بحمض الفالبرويك.

كما سُجِّلت حالات متفرقة من التهاب البنكرياس النزفي والتليف الكيسي مع العلاج بحمض الفالبرويك. وتتمثل التأثيرات الدموية الحادة غير النمطية بشكل رئيسي في قلة الصفيحات الدموية وتثبيط تكتل الصفائح الدموية. أما قلة العدلات وتثبيط نخاع العظم فهما من الآثار الجانبية النادرة لحمض الفالبرويك.

في بداية العلاج، ترتبط الآثار الجانبية بشكل رئيسي بخلل في الجهاز الهضمي، وتشمل الغثيان والقيء وانزعاجًا في المنطقة فوق المعدة والإسهال. تكون هذه الآثار الجانبية أقل شيوعًا عند استخدام الأقراص المغلفة معويًا وتناول الدواء مع الطعام. تكون الآثار الجانبية على الجهاز العصبي المركزي أقل وضوحًا من تلك الخاصة بالفينوباربيتال أو الفينيتوين أو الكاربامازيبين، مع أن بعض المرضى يعانون من التهدئة أو الترنح أو ازدواج الرؤية أو الدوار، أو -في حالات أقل شيوعًا- اعتلال الدماغ أو الهلوسة. يكون ارتعاش الوضعية أكثر وضوحًا مع حمض الفالبرويك مقارنةً بمضادات الصرع الأخرى.

مع الاستخدام المطول، يكون الأثر الجانبي الرئيسي الذي يحد من استمرار استخدام الدواء هو الميل إلى زيادة وزن الجسم، ونادرًا ما يُلاحظ انخفاضه. لا تزال آلية زيادة الوزن غير واضحة. يعتقد بعض الخبراء أن الدور الرئيسي يعود إلى تثبيط أكسدة بيتا للأحماض الدهنية وزيادة الشهية. مع الاستخدام المطول لحمض الفالبرويك، من المحتمل حدوث وذمة محيطية وتساقط الشعر، كما يُلاحظ بعض المرضى انقطاع الطمث والضعف الجنسي.

غالبًا ما يُسبب حمض الفالبرويك فرط الأمونيا في الدم، وهو ما لا يعكس بالضرورة خللًا في وظائف الكبد، وقد يكون ناتجًا عن تثبيط استقلاب النيتروجين. قد يُعيد الكارنيتين، الذي يُشارك في نقل الأحماض الدهنية عبر أغشية الميتوكوندريا، توازن النيتروجين، على الرغم من عدم وجود دليل على فعالية تناول هذا المركب في حال عدم وجود نقص فيه.

حمض الفالبرويك مُسببٌ للتشوهات الخلقية. ظهرت تقارير عن عيوب الأنبوب العصبي لدى الأطفال الذين تناولت أمهاتهم حمض الفالبرويك أثناء الحمل لأول مرة عام ١٩٨١. وبشكل عام، تُصيب متلازمة خلل التنسج النقوي ١-٢٪ من الأطفال الذين تناولت أمهاتهم الدواء خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل. ويُعتقد أن تناول حمض الفوليك يُقلل من خطر هذه المُضاعفات. كما تُصاب نسبة صغيرة من الأبناء بتشوهات طفيفة أخرى في الوجه والأصابع.

في الولايات المتحدة الأمريكية، يتوفر حمض الفالبرويك على شكل أقراص بتركيز 250 ملغ وشراب يحتوي على 250 ملغ من فالبروات الصوديوم في 5 مل من المحلول. يتوفر مشتق حمض الفالبرويك، ديفالبروكس الصوديوم، على شكل كبسولات دقيقة الحبيبات بتركيز 125 ملغ، وأقراص ممتدة المفعول بتركيز 125، 250، و500 ملغ. كما طُوّرت مؤخرًا تركيبة حقن (100 ملغ/مل في قارورة سعة 5 مل). يُعطى الدواء عن طريق الحقن الوريدي بمعدل 20 ملغ/دقيقة بجرعة تعادل الجرعة الموصوفة فمويًا.

السكسينيميدات

الإيثوسوكسيميد، وهو مرتبط كيميائيًا بالفينيتوين، هو الدواء المفضل لنوبات الغياب (الصرع الصغير).

يمنع إيثوسكسيميد النوبات الناتجة عن البنتيلينيتيترازول، لكنه لا يمنع النوبات الناتجة عن الصدمة الكهربائية القصوى أو تنشيط اللوزة الدماغية. كما أنه غير فعال نسبيًا ضد النوبات الناتجة عن البيكوكولين، أو إن-ميثيل-دي-أسبارتات، أو الستركنين، أو الأليل جليسين.

طيف تأثير إيثوسكسيميد أضيق من طيف تأثير معظم الأدوية المضادة للصرع الأخرى. وهو فعال بشكل أساسي في نوبات الغيبوبة، وبدرجة أقل في نوبات الرمع العضلي والارتخاء، ولكنه لا يؤثر على أنواع أخرى من النوبات. تشير هذه الانتقائية في التأثير إلى أن الدواء يؤثر بشكل أساسي على الجهاز التنظيمي المهادي القشري الذي يُولّد نشاط الموجات الشوكية الإيقاعية. تمتلك الخلايا العصبية في الجهاز المهادي نوعًا خاصًا من القنوات الأيونية، وهي قنوات الكالسيوم من النوع T منخفضة العتبة، والتي تُسبب تفريغ الخلايا العصبية عند تغير جهد الغشاء - في اللحظة التي يُستبدل فيها فرط الاستقطاب باستقطاب نسبي. يحجب إيثوسكسيميد جزئيًا قنوات الكالسيوم منخفضة العتبة هذه، ونتيجة لذلك، يُمكنه تثبيط نشاط الموجات الشوكية التي يُولّدها الجهاز المهادي القشري.

على الرغم من طرح فرضيات مختلفة لتفسير التأثير الإيجابي لإيثوسكسيميد في حالات الغياب، إلا أنه لم يُثبت أي منها. لذا، يُقترح أن تأثير إيثوسكسيميد مرتبط بقدرته على تثبيط تخليق حمض غاما أمينوبوتيريك (GABA) في الدماغ، بالإضافة إلى نشاط قنوات الصوديوم والبوتاسيوم المعتمدة على ATP في الغشاء، إلا أن هذا التأثير لا يُلاحظ إلا عند تركيزات عالية جدًا، وهو ما لا يتحقق عادةً في الدماغ عند تناول الدواء. ولا يكفي تفسير تأثير إيثوسكسيميد على انتقال GABAergic وglutamatergic وdopaminergic.

إيثوسكسيميد مادة قابلة للذوبان في الماء، تُمتص بسهولة بعد تناولها عن طريق الفم. يصل تركيزه في الدم إلى أقصى حد خلال 1-4 ساعات بعد تناوله. عند استخدام الشراب، يُمتص الدواء أسرع من تناول الكبسولات. يتوزع إيثوسكسيميد في مساحة تعادل الحجم الكلي للماء في الجسم، حيث يرتبط أقل من 10% منه ببروتينات المصل. يعبر بسهولة حاجز الدم الدماغي، لذا فإن تركيزه في السائل النخاعي يساوي تقريبًا تركيزه في المصل. عند الأطفال، تتراوح فترة نصف إخراج إيثوسكسيميد بين 30 و40 ساعة، وعند البالغين بين 40 و60 ساعة. يُطرح حوالي 20% من إيثوسكسيميد دون تغيير في البول، بينما يُستقلب الباقي، بشكل رئيسي عن طريق الأكسدة. تم تحديد أربعة مستقلبات تتكون بمشاركة نظام إنزيم CYP3A الكبدي. جميعها غير فعالة دوائيًا. يتفاعل إيثوسكسيميد مع الأدوية الأخرى بدرجة أقل بكثير من مضادات الصرع الأخرى، إذ يرتبط ببروتينات المصل بدرجة ضئيلة. وقد لوحظت تفاعلات متباينة بين إيثوسكسيميد من جهة، والفينيتوين، والفينوباربيتال، والكاربامازيبين، وحمض الفالبرويك من جهة أخرى، إلا أن هذه التفاعلات غير متسقة، وعادةً ما تكون عديمة الأهمية السريرية. وتشير النشرة الداخلية للدواء إلى إمكانية زيادة تركيز الفينيتوين في المصل عند إضافة إيثوسكسيميد.

يُستعمل إيثوسكسيميد لعلاج نوبات الصرع الغيابية. على الرغم من عدم وجود حد عمري رسمي لهذا الاستعمال، إلا أن هذه النوبات تحدث عادةً لدى الأطفال، وهم الفئة الأكثر وصفًا لهم. في السابق، كان إيثوسكسيميد يُستخدم أيضًا لعلاج نوبات الصرع الغيابية والنوبات التوترية الرمعية، عادةً بالتزامن مع الفينيتوين. حاليًا، في هذه الحالة، يُلجأ عادةً إلى العلاج الحركي بحمض الفالبرويك. نظرًا لتأثيره السام على الكبد المحتمل لدى الأطفال عند استخدام حمض الفالبرويك، وتكلفته المرتفعة نسبيًا، يبقى إيثوسكسيميد الدواء الأمثل لعلاج الصرع الذي لا يظهر إلا بنوبات الصرع الغيابية. يُعد حمض الفالبرويك الدواء الأمثل لعلاج نوبات الصرع الغيابية المصحوبة بأنواع أخرى من النوبات أو لنوبات الصرع الغيابية غير النمطية.

للمرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 3 و6 سنوات، تكون الجرعة الأولية من إيثوسكسيميد 250 ملغ مرة واحدة يوميًا (على شكل كبسولات أو شراب). كل 3-7 أيام، تزداد الجرعة بمقدار 250-500 ملغ، عادةً إلى 20 ملغ/كغ/يوم. يتراوح التركيز العلاجي في الدم عادةً بين 40 و100 ميكروغرام/مل، ولكن في الحالات المقاومة، يجب زيادته إلى 150 ميكروغرام/مل. هذا المؤشر قريب من التركيز العلاجي لحمض الفالبرويك. نظرًا لطول فترة نصف الإخراج، يمكن تناول إيثوسكسيميد مرة واحدة يوميًا. ومع ذلك، في حالة حدوث آثار جانبية (غثيان، قيء)، يُنصح بالتبديل إلى 2-4 مرات يوميًا. يُعد الإعطاء الجزئي مفيدًا في بداية العلاج، مما يسمح بتقليل الآثار الجانبية. التأثير الأكثر شيوعًا لإيثوسكسيميد، والذي يعتمد على الجرعة، هو الانزعاج البطني. بالإضافة إلى ذلك، قد يُسبب الدواء فقدان الشهية، وفقدان الوزن، والنعاس، والدوار، والتهيج، والترنح، والتعب، والفواق. وتُعاني نسبة قليلة من الأطفال من آثار جانبية نفسية تتمثل في تغيرات سلوكية، وعدوانية، وفي حالات أقل شيوعًا، هلوسات، وأوهام، أو اكتئاب حاد. وقد قُيّمت آثار إيثوسكسيميد على الوظيفة الإدراكية في دراسات قليلة فقط. ويبدو أنها أقل أهمية من آثار الباربيتورات.

تشمل الآثار الجانبية غير النمطية المرتبطة بإيثوسكسيميد الطفح الجلدي، والحمامي متعددة الأشكال، ومتلازمة ستيفنز جونسون. نادرًا ما يُسبب إيثوسكسيميد، كغيره من مضادات الصرع، متلازمة شبيهة بالذئبة. من بين أخطر الآثار الجانبية النادرة لإيثوسكسيميد، ينبغي تجنب تثبيط تكوين الدم، بما في ذلك فقر الدم اللاتنسجي وقلة الصفيحات الدموية. ونظرًا لهذا الاحتمال، يُنصح بإجراء تعداد دموي سريري دوري أثناء العلاج بالدواء. من المرجح أن يكون انخفاض عدد الخلايا المحببة مجرد رد فعل عابر مرتبط بالجرعة، وليس مجرد أعراض أولية لفقر الدم اللاتنسجي؛ ومع ذلك، فإن المراقبة المنتظمة ضرورية لهذا التأثير الجانبي.

تُلاحظ الآثار الجانبية للاستخدام طويل الأمد لإيثوسكسيميد بشكل أقل تواترًا مقارنةً بمضادات الصرع الأخرى. هناك حالات فردية لالتهاب الغدة الدرقية، وتلف مناعي في الكلى، وانخفاض مستويات الكورتيكوستيرويد في المصل، واضطرابات خارج هرمية. هناك حالات ساهم فيها إيثوسكسيميد في زيادة وتيرة النوبات. قد يحدث هذا التأثير لدى المرضى الذين يعانون من نوبات صرع غير نمطية، ويؤدي إلى ظهور نوبات صرع توترية ارتجاجية معممة كانت غائبة سابقًا، ولكن في أغلب الأحيان يُلاحظ تفاقم الحالة لدى المرضى الذين يعانون من نوبات رعقية عضلية وجزئية.

يمكن أن يُسبب إيثوسكسيميد تأثيرًا مشوهًا، ويزيد من ذلك عدم ارتباطه ببروتينات المصل وكونه مُحبًا للماء، مما يُسهّل اختراق الدواء للمشيمة ووصوله إلى حليب الأم. على الرغم من عدم وجود دليل واضح على قدرة إيثوسكسيميد (بمعزل عن أدوية الصرع الأخرى) على إحداث تشوهات خلقية، إلا أنه لا ينبغي استخدام هذا الدواء أثناء الحمل إلا إذا كان تأثيره العلاجي يفوق بوضوح خطر حدوث مضاعفات محتملة.

يجب سحب الإيثوسوكسيميد تدريجيًا لتجنب تفاقم الغيابات أو تطور حالة الغياب.

في الولايات المتحدة، يتوفر إيثوسكسيميد على شكل كبسولات بتركيز 250 ملغ وشراب يحتوي على 250 ملغ لكل 5 مل. الجرعة الأولية للأطفال من عمر 3 إلى 6 سنوات هي 250 ملغ يوميًا، وللأطفال فوق سن 6 سنوات - 500 ملغ. تُزاد الجرعة اليومية بمقدار 250 ملغ كل 3-7 أيام حتى يتحقق التأثير العلاجي أو السام، بحد أقصى 1.5 غرام يوميًا. يبدأ العلاج عادةً بجرعتين إلى ثلاث جرعات من الدواء، ولكن إذا تحمله المريض جيدًا، يمكن تحويله إلى جرعة واحدة. الجرعة المثلى عادةً هي 20 ملغ/كغ/يوم.

السكسينيمييدات الأخرى

بالإضافة إلى الإيثوسكسيميد، يُستخدم في الممارسة السريرية نوعان آخران من السكسينيميدات: ميثوسكسيميد وفينسوكسيميد. يُعدّ الإيثوسكسيميد أكثر فعاليةً إلى حدٍ ما من السكسينيميدات الأخرى في نموذج نوبات البنتيلينيتيترازول في حيوانات التجارب، وبالتالي، فهو أكثر فعاليةً في حالات الغيبوبة لدى البشر. في المقابل، يُعدّ الميثوسكسيميد الأكثر فعاليةً بين السكسينيميدات في النوبات الناتجة عن الصدمة الكهربائية القصوى. وهذا يسمح بتوصيته كدواء من الخط الثاني في علاج النوبات الجزئية.

يُمتص ميثسوكسيميد جيدًا بعد تناوله عن طريق الفم، ويصل إلى ذروة تركيزه في الدم بعد ساعة إلى أربع ساعات من تناوله. يُستقلب الدواء بسرعة في الكبد ويُطرح في البول. يبلغ عمر النصف للمستقلِب النشط، N-desmethylmethsuximide، ما بين 40 و80 ساعة. قد يكون للعديد من المستقلِبات الأخرى تأثير سريري أيضًا. يُرجَّح أن يكون ميثسوكسيميد مشابهًا في آلية عمله للإيثوسوكسيميد.

يُستخدَم ميثسوكسيميد لعلاج نوبات الغيبوبة، ويُستخدم كعلاج من الخط الثاني أو الثالث لهذه الحالة. كما يُستخدم ميثسوكسيميد في علاج النوبات الجزئية المعقدة المقاومة للعلاج. يبدأ العلاج عادةً بجرعة 300 ملغ/يوم، ثم تُزاد الجرعة بمقدار 150-300 ملغ/يوم كل أسبوع إلى أسبوعين حتى يتحقق التأثير العلاجي أو السام، بحد أقصى 1200 ملغ/يوم. عادةً ما تكون تركيزات ميثسوكسيميد في المصل منخفضة جدًا بحيث لا يمكن قياسها؛ وتتراوح التركيزات العلاجية لـ N-desmethylmethsuximide بين 10 و50 ميكروغرام/مل. يزيد ميثسوكسيميد من تركيزات الفينيتوين والفينوباربيتال في المصل، ويُعزز تحويل الكاربامازيبين إلى 10،11-إيبوكسيد.

الآثار الجانبية للميثوسكسيميد شائعة نسبيًا، وتشمل النعاس، والدوار، والترنح، واضطرابات الجهاز الهضمي، وانخفاض عدد خلايا الدم، والطفح الجلدي (بما في ذلك متلازمة ستيفنز جونسون). كما يُحتمل حدوث آثار جانبية أخرى مشابهة لتلك التي يسببها الإيثوسكسيميد.

يُستعمل فينسوكسيميد لعلاج نوبات الغيبوبة، ولكن يُمكن استخدامه أحيانًا كعلاج ثانوي أو ثالث لأنواع أخرى من النوبات. يتوفر الدواء على شكل كبسولات بتركيز 500 ملغ. الجرعة الأولية عادةً 500 ملغ يوميًا، ثم تُزاد كل 3-7 أيام حتى يتحقق التأثير المطلوب، حتى تصل إلى غرام واحد 3 مرات يوميًا للبالغين. الآثار الجانبية هي نفسها آثار إيثوسوكسيميد وميثوسوكسيميد.

فيلبامات

كان فيلبامات - 2-فينيل-1،3-بروبانديول ثنائي كاربامات - أول دواء مضاد للصرع يُطرح على نطاق واسع بعد حمض الفالبرويك. حاليًا، قبل وصف الدواء، من الضروري تحذير المريض من الآثار الجانبية المحتملة والحصول على موافقته المسبقة. في السنوات الأخيرة، ازدادت شعبية هذا الدواء بشكل طفيف.

طُوِّر فيلبامات كنظير للميبروبامات، وهو مهدئ استُخدم على نطاق واسع قبل ظهور البنزوديازيبينات. يُعالج فيلبامات النوبات الناتجة عن الصدمة الكهربائية القصوى لدى الفئران والجرذان، وكذلك النوبات الناتجة عن البنتيلينيتيترازول، وإن كان أقل فعالية في الحالة الأخيرة. كما يُوقف فيلبامات النوبات الناتجة عن مُضادات اختلاج أخرى، ويُثبِّط تنشيط اللوزة الدماغية، ويُخفِّف النوبات الحركية البؤرية لدى الفئران الناتجة عن تأثير هيدروكسيد الألومنيوم على القشرة المخية. وقد ثَبُتَت سلامة فيلبامات في دراسات سمية الحيوانات، مما أدى إلى ثقة زائفة في مدى تحمُّل الدواء.

يتفاعل الفيلبامات مع قنوات الصوديوم في الخلايا العصبية ومستقبلات الأحماض الأمينية المُثيرة. يُشبه تأثير الفيلبامات على قنوات الصوديوم تأثير الكاربامازيبين والفينيتوين. يُثبط الفيلبامات التفريغات العصبية المُطوّلة، ربما لأنه يُطيل فترة خمول القناة. كما يُسد الفيلبامات موقع ارتباط الجلايسين، الذي يُنظم نشاط مستقبلات الغلوتامات من نوع NMDA في الدماغ. بالإضافة إلى ذلك، يُسد الفيلبامات مُستقبلات الغلوتامات الكيسكوالات بشكل مُباشر. ونتيجةً لهذه التأثيرات، قد يكون للفيلبامات تأثيرات وقائية عصبية ومضادة للصرع.

يُمتص فيلبامات جيدًا بعد تناوله عن طريق الفم، على الرغم من ذائبيته المحدودة في الماء. وبفضل محبته للدهون، فإنه يعبر الحاجز الدموي الدماغي بسهولة، وتتوافق مستوياته في السائل النخاعي تقريبًا مع تركيزاته في المصل. يرتبط حوالي 25% من الجرعة المُعطاة ببروتينات المصل؛ ويتراوح عمر النصف للتخلص من فيلبامات من ساعة إلى 22 ساعة. على الرغم من أن الدواء لا يبدو أنه يُحفز الإنزيمات المسؤولة عن أيضه، إلا أن عمر النصف للتخلص من فيلبامات قد ينخفض من 20 إلى 14 ساعة عندما تُحفز عوامل أخرى إنزيمات الميكروسومات. يبلغ حجم توزيع فيلبامات التقريبي 0.8 لتر/كجم. على الرغم من عدم وجود علاقة واضحة بين تركيز الدواء والتأثير العلاجي، تشير التجارب السريرية إلى أن التركيزات العلاجية قد تتراوح بين 40 و100 ميكروغرام/مل.

يخضع الفيلبامات لعملية أيض من الدرجة الأولى بواسطة نظام الإنزيمات الميكروسومية الكبدية. وهو يُحفّز إنزيمات الكبد الميكروسومية، وقد يُعزز أيض الأدوية الأخرى التي تُعدّ ركائز لهذه الإنزيمات. تشمل مستقلبات الفيلبامات أحادي الكاربامات والفيلبامات المُقترن، بالإضافة إلى العديد من المركبات الأخرى المُكوّنة بكميات أقل. يُطرح حوالي 50% من الجرعة المُمتصة دون تغيير في البول.

قد يكون لتفاعل الفيلبامات مع أدوية أخرى أهمية سريرية. فهو عمومًا يزيد تركيز مضادات الصرع الأخرى في المصل، وخاصةً الفينيتوين وحمض الفالبرويك والباربيتورات، بنسبة 20-50%. عند دمجه مع الكاربامازيبين، ينخفض تركيز الكاربامازيبين نفسه، لكن مستوى 10،11-إيبوكسيد يرتفع عادةً. تحدث بعض هذه التفاعلات على مستوى إنزيم إيبوكسيد هيدرولاز، الذي يشارك في استقلاب الكاربامازيبين و10،11-إيبوكسيد والفينيتوين. من ناحية أخرى، يزيد الفينيتوين والكاربامازيبين من استقلاب الفيلبامات، مما يؤدي إلى انخفاض مستواه في المصل بنسبة 15-30%. يؤثر الفيلبامات أيضًا على تركيز بعض الأدوية الأخرى في المصل، خاصةً إذا كانت تتنافس على نفس الإنزيمات الميكروسومية. وتجدر الإشارة بشكل خاص إلى أن الفيلبامات يبطئ استقلاب الكومادين وقد يعزز تأثيره.

تم تقييم فعالية الفيلبامات بشكل أساسي في النوبات الجزئية مع أو بدون تعميم ثانوي. وكان أول دواء مضاد للصرع يُستخدم في اختبار ما قبل الجراحة - حيث أُعطي لمريض في نهاية فترة المراقبة قبل الجراحة. وكان للدواء تأثير إيجابي لدى 40-45% من المرضى الذين يعانون من نوبات جزئية. وقد أثبتت دراسة أجريت على مرضى خارجيين فعالية الفيلبامات في النوبات الجزئية مقارنةً بحمض الفالبرويك. وأظهرت دراسة أخرى فعاليته في علاج متلازمة لينوكس-غاستو لدى المرضى الذين يعانون من نوبات متعددة الأشكال (توترية، وارتخائية، وغيرها) مقاومة لأدوية الصرع المستخدمة سابقًا. كما أظهرت التجارب السريرية الصغيرة أن الفيلبامات قد يكون مفيدًا أيضًا في حالات الغيبوبة والصرع الرمعي العضلي لدى الأطفال، مما يجعله دواءً مضادًا للصرع واسع الطيف.

يتوفر دواء فيلبامات بأقراص بتركيز 400 و600 ملغ. ونظرًا لخطر الآثار السامة الخطيرة، لا يُوصف الدواء إلا بعد ثبوت عدم فعالية الخيارات العلاجية الأخرى. وحسب حالة المريض، يبدأ العلاج بجرعة 300 أو 600 ملغ مرتين يوميًا. ثم تُزاد الجرعة بمقدار 300-600 ملغ كل أسبوع إلى أسبوعين، وغالبًا ما تصل إلى 1200 ملغ ثلاث مرات يوميًا. يحتاج بعض المرضى إلى جرعات أقل لتحقيق التأثير المطلوب، بينما يحتاج آخرون إلى زيادة الجرعة إلى 4800 ملغ يوميًا أو إلى الحد الأقصى للتحمل الفردي. بالنسبة للأطفال، تكون الجرعة الأولية 15 ملغ/كغ/يوم، ثم تُزاد أسبوعيًا بمقدار 30-45 ملغ/كغ/يوم، حتى تصل إلى 3000 ملغ/يوم كحد أقصى. يمكن أن يقلل تناول الدواء مع الطعام من احتمالية حدوث آثار جانبية في الجهاز الهضمي. يجب على المرضى الذين يتناولون فيلبامات إجراء فحوصات دم سريرية واختبارات وظائف الكبد بانتظام.

في دراسات علم السموم على الفئران، لم يكن من الممكن تحديد الجرعة المميتة من الفيلبامات، لأن حتى الجرعة الكبيرة منه لم تُسبب أي مضاعفات خطيرة. ومع ذلك، بعد استخدامه، اتضح أنه قد يُسبب آثارًا جانبية خطيرة للغاية لدى المرضى. تشمل الآثار الجانبية المرتبطة بالجرعة خللًا في الجهاز الهضمي، وفقدان الوزن، والصداع، والأرق، وتغيرات سلوكية لدى الأطفال. للفيلبامات آثار جانبية أقل على الوظيفة الإدراكية ومستوى النشاط العام مقارنةً بأدوية الصرع الأخرى. بل إنه يُحسّن التعلم والذاكرة. وبينما قد يكون فقدان الوزن تأثيرًا مرغوبًا لدى بعض المرضى، إلا أنه قد يكون غير مُرضٍ لدى آخرين. في حال حدوث أرق، غالبًا ما يجب تأجيل الجرعة الأخيرة من الدواء إلى وقت النهار. ونظرًا لاحتمالية حدوث غثيان، يجب تناول الدواء مع الطعام أو السكرالفات. أما بالنسبة للصداع، فتُستخدم المسكنات التقليدية. ويزداد احتمال حدوث آثار جانبية عند تناول الفيلبامات بشكل ملحوظ عند استخدامه مع أدوية أخرى، وهو ما يُحدده احتمال التفاعلات الدوائية.

تم تسجيل ما يقرب من 1500 مريض في التجارب السريرية لدواء فيلبامات قبل تسويقه، بما في ذلك 366 مريضًا تلقوا الدواء في دراستين أحاديتين. في المتوسط، عولج المرضى بالدواء في هاتين الدراستين لمدة عام تقريبًا. انسحب 12% من المرضى من التجارب السريرية بسبب الآثار الجانبية. علاوة على ذلك، لم تُلاحظ أي تشوهات كبيرة في تعداد الدم أو اختبارات وظائف الكبد، باستثناء حالات قليلة من نقص الكريات البيض العابر أو قلة الصفيحات أو فقر الدم. لم تُلاحظ أي حالات فقر دم لا تنسجي في التجارب السريرية. ومع ذلك، تم الإبلاغ حتى الآن عن 31 حالة من فقر الدم اللا تنسجي المرتبط بدواء فيلبامات. حدثت جميعها في عام 1994. لم تُبلغ الشركة المصنعة عن أي حالات إضافية بين عامي 1995 و1997. في المتوسط، تم تشخيص فقر الدم اللا تنسجي بعد 6 أشهر من بدء استخدام دواء فيلبامات (المدى، من 2.5 إلى 12 شهرًا). كان لدى معظم المرضى الذين أصيبوا بهذه المضاعفة اضطرابات مناعية سابقة، بينما عانى آخرون من أمراض خطيرة أو نوبات سابقة من مضاعفات دموية ناجمة عن أدوية أخرى مضادة للصرع. ومع ذلك، لم يُعثر على أي عامل تشخيصي محدد يُحدد مسبقًا تطور فقر الدم اللاتنسجي. من بين 31 مريضًا مصابًا بفقر الدم اللاتنسجي، توفي 8 منهم بسبب هذه المضاعفة.

في 14 مريضًا، ظهرت سمية كبدية شديدة بعد فترة تتراوح بين 0.5 و10 أشهر من العلاج بالفلبامات. ورغم أن معظم هؤلاء المرضى كانوا يتناولون عدة أدوية في الوقت نفسه، إلا أن العديد منهم كانوا يتناولون الفلبامات وحده.

أدى خطر فقر الدم اللاتنسجي وتلف الكبد إلى الحد بشكل كبير من استخدام دواء فيلبامات، وكاد أن يؤدي إلى سحبه من السوق. ومع ذلك، اعتقد العديد من المرضى ومجموعات دعمهم أنه العلاج الوحيد الفعال وجيد التحمل في بعض الحالات، وحثّوا على إبقاء دواء فيلبامات متاحًا. ومع ذلك، ونظرًا للمخاطر، يُطلب من المرضى توقيع نموذج موافقة مستنيرة قبل وصف دواء فيلبامات. توصي الشركة المصنعة بإجراء تعداد دم كامل واختبارات وظائف الكبد بانتظام كل أسبوع إلى أسبوعين أثناء تناول دواء فيلبامات، على الرغم من أن هذا قد لا يكون مناسبًا لمعظم المرضى. يُعتقد أن خطر حدوث المضاعفات ينخفض بعد عام واحد من العلاج، وبالتالي تقل الحاجة إلى المراقبة المخبرية بعد ذلك. علاوة على ذلك، لا يوجد دليل على أن المراقبة المخبرية ستقلل من حدوث فقر الدم اللاتنسجي أو التسمم الكبدي. ومع ذلك، ينبغي على الطبيب والمريض وضع جدول مراقبة مخبرية مقبول لكليهما. كما يجب تحذير المرضى وأقاربهم من ضرورة الإبلاغ الفوري عن أي أعراض معدية غير عادية، أو نزيف، أو كدمات، أو شحوب، أو يرقان.

يتوفر الفيلبامات على شكل أقراص بتركيز 400 و 600 ملجم ومعلق للإعطاء عن طريق الفم يحتوي على 600 ملجم في 5 مل.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]

جابابنتين

طُرح جابابنتين - أسيتات 1-أمينوميثيل سيكلوهكسان - للاستخدام في الولايات المتحدة عام 1993. وهو دواءٌ مُشابهٌ لحمض غاما أمينوبوتيريك (GABA)، وصُممت بنيته الحلقية السيكلوهكسانية لتسهيل اختراقه للدماغ. يُستخدم جابابنتين كعلاجٍ مُساعد في النوبات الجزئية والنوبات الثانوية المُعممة، بالإضافة إلى عددٍ من الحالات غير الصرعية، بما في ذلك متلازمات الألم، والاضطراب ثنائي القطب، ومتلازمة تململ الساقين.

على الرغم من أن الجابابنتين طُوِّر كمُضاهٍ لحمض جاما أمينوبوتيريك (GABA)، إلا أن ألفته تجاه مُستقبلات جاما أمينوبوتيريك والإنزيمات المسؤولة عن تخليق هذا الناقل العصبي وتحلله ضعيفة. كما أن له تأثيرات ضئيلة على الجهد المثبط بعد المشبكيّ المُتوسط بحمض جاما أمينوبوتيريك. يُعتقد أن الجابابنتين يعمل عن طريق زيادة تركيزات حمض جاما أمينوبوتيريك داخل الخلايا من خلال تأثيره على نظام نقل الأحماض الأمينية. يوجد هذا النظام، الذي ينقل الأحماض الأمينية المحايدة الكبيرة مثل إل-فينيل ألانين والليوسين، في أغشية الخلايا العصبية والخلايا الدبقية. لا تزال آلية تفاعل الجابابنتين مع الناقل في الأمعاء الدقيقة والدماغ قيد الدراسة. تختلف مواقع ارتباط الجابابنتين المُشعّ في الدماغ عن مواقع ارتباط النواقل العصبية والمُعدِّلات العصبية المعروفة. يرتبط الجابابنتين ارتباطًا وثيقًا بالطبقات السطحية من القشرة المخية الحديثة، والمناطق الشجيرية من الحصين، والطبقة الجزيئية من المخيخ. في النماذج التجريبية، لوحظ أن أقصى تأثير مضاد للاختلاج يظهر بعد عدة ساعات من الإعطاء الوريدي. قد تكون هذه المدة ضرورية لتحويل الجابابنتين إلى مادة أخرى أو للوصول إلى تركيز فعال للدواء في قطاع بالغ الأهمية من الخلية. على الرغم من أن الجابابنتين يؤثر إلى حد ما على قنوات الصوديوم العصبية، وإطلاق أحادي الأمين، وقنوات أيونات الكالسيوم في الدماغ، إلا أنه من غير المرجح أن يكون تأثيره العلاجي مرتبطًا بهذه الآليات. يُفترض أن الجابابنتين قادر على التفاعل مع الأحماض الأمينية لدورة كريبس، مما يؤثر على كمية الغلوتامات التي تطلقها الخلايا العصبية. ويُعتقد أيضًا أن الجابابنتين قد يكون له تأثير وقائي عصبي في بعض الحالات.

في النماذج التجريبية، يُضاهي الغابابنتين في فعاليته الفينيتوين في كبح النوبات الناتجة عن الصدمة الكهربائية القصوى. ومع ذلك، فإن تأثيره على نوبات البنتيلينيتيترازول متوسط، وهو غير فعال في نماذج الغياب لدى الجرذان والنوبات الرمعية العضلية لدى قرود البابون الحساسة للضوء. يزيد الغابابنتين من عتبة الصرع ويُقلل من الوفيات عند إعطائه للقوارض مع N-ميثيل وD-أسبارتات. بالإضافة إلى ذلك، يُخفف الغابابنتين من نوبات الصرع الناتجة عن تنشيط البنى الحوفية لدى القوارض. تشير هذه البيانات إلى أن الغابابنتين يُفترض أن يكون أكثر فعالية في النوبات الجزئية والنوبات المعممة الثانوية.

على الرغم من أن امتصاص جابابنتين يزداد مع زيادة الجرعة، إلا أن نسبة امتصاص الدواء تتناقص. يُعتقد أن هذه العلاقة غير الخطية ترجع إلى تشبع ناقل الأحماض الأمينية العطرية L في الجهاز الهضمي الذي يتوسط امتصاص الدواء. وبالتالي، فإن زيادة الجرعة فوق 4800 ملغ/يوم لا تؤدي إلا إلى زيادة طفيفة في تركيزات الدواء في المصل. جابابنتين لا يرتبط عمليًا ببروتينات المصل، ويُطرح دون تغيير في البول والبراز. ولأن جابابنتين لا يُستقلب، فإنه لا يثبط أو يحفز إنزيمات الكبد الميكروسومية. تؤدي هذه الخصائص إلى انخفاض احتمالية حدوث تفاعلات دوائية، كما يتضح من دراسات الحركية الدوائية والتجارب السريرية. لا تؤثر أدوية الصرع الأخرى بشكل كبير على مستويات جابابنتين في الدم، والعكس صحيح. على الرغم من أن تناول مضادات الحموضة المصاحبة يقلل من امتصاص جابابنتين بنسبة 20% تقريبًا، وأن السيميتيدين يزيد مستويات جابابنتين في المصل بنسبة 10%، إلا أن هذه التفاعلات ليست ذات أهمية سريرية بشكل عام. لا يؤثر الجابابنتين على عملية التمثيل الغذائي للإستروجينات وبالتالي لا يضعف تأثيرها في منع الحمل.

يتراوح عمر النصف للغابابنتين بين 5 و8 ساعات، لذا يجب تناوله 3-4 مرات يوميًا. لا يرتبط مستوى الغابابنتين في الدم ارتباطًا واضحًا بالفعالية السريرية، مع أنه يُعتقد أن التركيز العلاجي يتراوح بين 2 و4 ميكروغرام/مل. في بعض الحالات، يجب زيادة تركيز الدواء في الدم إلى 10 ميكروغرام/مل أو الحد الأقصى للتحمل الفردي.

أُجريت خمس دراسات مُحكمة على الأقل لتقييم فعالية جابابنتين بجرعات تتراوح بين 600 و1800 ملغ، بالإضافة إلى العديد من دراسات السلامة طويلة الأمد. يستجيب ما يقرب من 20-30% من المرضى الذين يعانون من نوبات صرع مقاومة للأدوية الموصوفة سابقًا بشكل جيد لإضافة جابابنتين، أي انخفاض في وتيرة النوبات بنسبة 50% أو أكثر مقارنةً بخط الأساس. تُظهر التجربة السريرية أن نسبة المرضى الذين يستجيبون جيدًا للدواء تزداد مع استخدام الدواء بجرعات تتراوح بين 2400 و4800 ملغ/يوم، مع الحفاظ على نسبة علاجية مُناسبة، ولكن هذه البيانات بحاجة إلى تأكيد من خلال تجارب مُحكمة. لم تُثبت التجارب السريرية الصغيرة فعالية جابابنتين في نوبات الصرع الغيابية، والنوبات الرمعية العضلية، والنوبات الارتجاجية. على الرغم من أن الدواء غير مُعتمد رسميًا للاستخدام كعلاج وحيد في الولايات المتحدة، فقد أُجريت دراستان حول فعالية جابابنتين كعلاج وحيد. في إحدى الدراستين، تم معايرة جرعة المرضى المُنومين في المستشفى بسرعة إلى 3600 ملغ/يوم باستخدام المراقبة قبل الجراحة. كان العلاج الأحادي بالغابابنتين أكثر فعالية من العلاج الوهمي في حالات النوبات الجزئية والنوبات المعممة الثانوية. ومع ذلك، لم تثبت الدراسة التي أُجريت على مرضى العيادات الخارجية فعاليتها. ويُعتقد أن هذا يعود إلى أخطاء في بروتوكول الدراسة، حيث عانت نسبة كبيرة من المرضى من زيادة في النوبات عند إيقاف الكاربامازيبين، مما أثر على فعالية الغابابنتين.

يتوفر الجابابنتين على شكل أقراص بتركيزات 100 و300 و400 ملغ. لم يُطوَّر بعدُ شكل سائل للاستخدام عن طريق الفم أو الحقن. توصي الشركة المُصنِّعة بتناول 300 ملغ مرة واحدة يوميًا في اليوم الأول من العلاج، ونفس الجرعة مرتين يوميًا في اليوم الثاني؛ وبدءًا من اليوم الثالث، يُؤخذ الدواء ثلاث مرات يوميًا. ومع ذلك، عادةً ما يكون المعايرة السريعة للجرعة، على سبيل المثال، إذا بدأ العلاج بجرعة 300 ملغ 3 مرات يوميًا، جيدًا. في هذه الحالة، يمكن زيادة الجرعة اليومية بمقدار 300 ملغ كل 3-7 أيام حتى يتحقق التأثير - عادةً حتى 1800 ملغ/يوم. ومع ذلك، تُظهر التجربة السريرية أن الجرعات الأعلى تكون فعالة لدى بعض المرضى - 3600 ملغ/يوم فأكثر. على الرغم من أن مراقبة تركيز الدواء في المصل لا تساعد في اختيار الجرعة الفعالة، إلا أنه يُحدَّد أحيانًا لتقييم التزام المريض أو لمؤشرات أخرى. يتراوح نطاق التركيزات العلاجية بين 2 و10 ميكروغرام/مل. لا تتطلب إضافة جابابنتين عادةً تعديل جرعات أدوية الصرع الأخرى، مع مراعاة كل حالة على حدة. قد تحدث تفاعلات دوائية ديناميكية (مثل زيادة الدوخة عند إضافة جابابنتين إلى كاربامازيبين، أو زيادة النعاس عند دمج جابابنتين مع معظم أدوية الصرع الأخرى) عند إضافة جابابنتين إلى أدوية أخرى، على الرغم من ثبات مستويات الأدوية في الدم. لا يلزم عادةً إجراء تعداد دم كامل بشكل دوري مع جابابنتين؛ ومع ذلك، يجد بعض الأطباء أنه من المفيد إجراء تعداد دم كامل واختبارات إنزيمات الكبد بشكل دوري.

أظهرت دراسات سمية الحيوانات أن الجابابنتين جيد التحمل لدى الجرذان عند إعطائه بجرعات تصل إلى 8 غ/كغ، ولدى القرود بجرعات تصل إلى 1.25 غ/كغ. تُصاب ذكور فئران ويستار التي تُعطى الجابابنتين بأورام في الخلايا الأسينية البنكرياسية، والتي تُعتبر تضخمًا أو حميدة. ومع ذلك، لا تُسبب هذه الأورام الوفاة، ويبدو أنها مُضاعفات خاصة بنوع معين من الكائنات. لا يوجد دليل على أن الجابابنتين يزيد من خطر الإصابة بسرطان البنكرياس لدى البشر.

تشمل الآثار الجانبية المرتبطة بالجرعة النعاس، والترنح، والدوار، والإرهاق. كما سُجِّلت اضطرابات في الجهاز الهضمي في بعض الحالات. في التجارب السريرية مزدوجة التعمية، الخاضعة للتحكم الوهمي، انسحب المرضى الذين عولجوا بجابابنتين من الدراسة بنسبة لم تكن أعلى بكثير (<5%) من المرضى الذين عولجوا بدواء وهمي، مما يشير إلى تحمُّل ممتاز للدواء.

حتى الآن، استُخدم جابابنتين لحوالي 450,000 مريض سنويًا. على الرغم من وجود تقارير متفرقة عن آثار جانبية غير اعتيادية، بما في ذلك الطفح الجلدي وانخفاض عدد خلايا الدم، إلا أن ردود الفعل التحسسية الخطيرة نادرة للغاية. سلامة هذا الدواء أثناء الحمل غير معروفة. بشكل عام، يتفوق جابابنتين بشكل ملحوظ على أدوية الصرع الأخرى من حيث قابلية تحمله وسلامته.

لاموتريجين

لاموتريجين - ٣،٥-ديامينو-٦-٢،٣-دايكلوروفينيل-١،٢،٤-تريازين - هو دواء آخر مضاد للصرع طُرح مؤخرًا. طُوّر في البداية كمثبط لتخليق حمض الفوليك، إذ كان يُعتقد أن هذا التأثير مرتبط بتأثير الفينيتوين والفينوباربيتال المضاد للصرع. ومع ذلك، فقد اتضح الآن أن التأثير على استقلاب حمض الفوليك ليس الآلية الرئيسية لعمل لاموتريجين.

يمنع لاموتريجين النوبات الناتجة عن الصدمات الكهربائية القصوى، وتنشيط الإشعال، والنوبات الناتجة عن الحساسية للضوء في حيوانات المختبر. كما أن له تأثيرًا، وإن كان ضعيفًا نسبيًا، على النوبات الناتجة عن البنتيلينيتيترازول.

يمنع لاموتريجين التفريغ العصبي عالي التردد المستمر بطريقة مشابهة للفينيتوين والكاربامازيبين. يُعتقد أن هذا التأثير ناتج عن تأثيره على قنوات الصوديوم المعتمدة على الجهد في الخلايا العصبية وإطالة فترة مقاومة الخلية. كما يثبط لاموتريجين إطلاق الغلوتامات، مما يشير إلى تأثيره الوقائي العصبي المحتمل. لا يبدو أنه يؤثر على قنوات الكلوريد أو أنظمة GABAergic أو الدوبامين أو النورأدرينالين أو المسكارينية أو الأدينوزين في الدماغ.

يُمتص لاموتريجين جيدًا بعد تناوله عن طريق الفم (مع أو بدون طعام). يكاد يكون توافره الحيوي 100%. تبلغ تركيزاته في المصل ذروتها بعد ساعتين إلى ثلاث ساعات من تناوله. يرتبط لاموتريجين ببروتينات المصل بنسبة 55%. يتراوح حجم توزيعه بين 0.9 و1.3 لتر/كجم. يُستقلب لاموتريجين في الكبد، بشكل رئيسي عن طريق الاقتران بحمض الجلوكورونيك. يُطرح مُستقلبه الرئيسي، وهو مُقترن حمض الجلوكورونيك 2-N، في البول. يكون طرح لاموتريجين خطيًا بالنسبة للجرعة، وهو ما يُطابق حركية الدواء من الدرجة الأولى.

على الرغم من أن تأثير لاموتريجين على مستويات أدوية الصرع الأخرى في المصل ضئيل، إلا أن العوامل التي تُعزز أو تُثبط نشاط إنزيمات الكبد قد تؤثر بشكل كبير على استقلاب الدواء. لذلك، عند تناوله بمفرده، يبلغ عمر النصف للموتريجين 24 ساعة، ولكن عند تناوله بالتزامن مع أدوية تُحفز إنزيمات الكبد (مثل الفينيتوين والكاربامازيبين والفينوباربيتال)، ينخفض عمر النصف إلى 12 ساعة. في المقابل، يُطيل حمض الفالبرويك، وهو مُثبط لنظام إنزيمات الكبد الميكروسومية، عمر النصف للموتريجين إلى 60 ساعة. وبالتالي، يعتمد تكرار تناول اللاموتريجين خلال اليوم على الأدوية المُستخدمة معه. على الرغم من أن اللاموتريجين يُحفز استقلابه الخاص، إلا أنه لا يزال من غير الواضح ما إذا كان لذلك أهمية سريرية.

في الولايات المتحدة، أُدخل لاموتريجين إلى الممارسة السريرية عام ١٩٩٤، ولكنه استُخدم في دول أخرى لبعض الوقت. وقد أكدت التجارب السريرية في الولايات المتحدة فعالية لاموتريجين كعلاج مساعد في النوبات الجزئية والنوبات المعممة ثانويًا. وأفادت ثلاث دراسات واسعة النطاق بانخفاض في وتيرة النوبات بنسبة تزيد عن ٥٠٪ مقارنةً بالقيمة الأساسية لدى ٢٠-٣٠٪ من المرضى. وفي المتوسط، انخفض تواتر النوبات بنسبة ٢٥-٣٥٪ مع جرعة ٣٠٠-٥٠٠ ملغ/يوم. وقد أظهرت العديد من التجارب السريرية الحديثة أنه يمكن استخدام لاموتريجين أيضًا كعلاج وحيد. وتشير التجارب السريرية الصغيرة والخبرة السريرية إلى أنه قد يكون فعالًا ليس فقط في النوبات الجزئية والنوبات المعممة ثانويًا، ولكن أيضًا في النوبات الغيابية والنوبات الرمعية العضلية والنوبات الارتجاجية والنوبات متعددة الأشكال. كما أظهرت تجربة سريرية أخرى فعالية لاموتريجين في متلازمة لينوكس غاستو. على الرغم من أن هذا الدواء يُستخدم بشكل أساسي لعلاج النوبات الجزئية والنوبات المعممة الثانوية، إلا أن بعض الأطباء يعتبرونه بديلاً فعالاً للنوبات المعممة الأولية المقاومة للعلاج. هناك تقارير متفرقة عن استخدام الدواء في اضطرابات غير صرعية، بما في ذلك متلازمات الألم المزمن، والاضطراب ثنائي القطب، واضطرابات الحركة، والأمراض العصبية التنكسية. مع ذلك، لم تُثبت فعالية وأمان لاموتريجين في هذه الحالات رسميًا.

يتوفر لاموتريجين بتركيزات ٢٥، ١٠٠، ١٥٠، و٢٠٠ ملغ. في العلاج الأحادي، تتراوح الجرعة الفعالة عادةً بين ٣٠٠ و٥٠٠ ملغ/يوم. عند استخدامه مع حمض الفالبرويك، الذي قد يُضاعف تركيز الدواء في المصل، يجب اتباع الحد الأدنى للجرعة المحددة عند اختيار الجرعة. مع ذلك، لم يُحدد الحد الأقصى للجرعة بوضوح بعد. في بعض الحالات، يُوصف بجرعة ١ غرام/يوم أو أكثر. على الرغم من أن مستوى الدواء في المصل لا يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالتأثير العلاجي أو السام، إلا أن التجربة تُشير إلى ضرورة الحفاظ عليه ضمن نطاق ٢ إلى ١٠ ميكروغرام/مل (وفقًا لبيانات أخرى - من ٢ إلى ٢٠ ميكروغرام/مل).

يجب البدء بالعلاج باللاموتريجين تدريجيًا لتجنب الطفح الجلدي. توصي الشركة المصنعة المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 16 عامًا ببدء العلاج بجرعة 50 ملغ يوميًا، ثم زيادتها إلى 100 ملغ يوميًا بعد أسبوعين. يُحافظ على هذه الجرعة لمدة أسبوعين أيضًا، ثم تُزاد بمقدار 100 ملغ كل أسبوع إلى أسبوعين حتى الوصول إلى المستوى المطلوب. قد يحدث طفح جلدي إذا كانت المعايرة سريعة جدًا. مع المعايرة البطيئة، يبدأ العلاج بجرعة 25 ملغ، تُؤخذ لمدة أسبوع واحد، ثم تُزاد الجرعة بمقدار 25 ملغ كل أسبوع حتى الوصول إلى 100-200 ملغ يوميًا. بعد ذلك، يُنتقل إلى أقراص 100 ملغ، ثم تُزاد الجرعة بمقدار 100 ملغ يوميًا كل أسبوعين حتى الوصول إلى التأثير السريري المطلوب. إذا كان المريض يتناول حمض الفالبرويك بالتزامن، فيبدأ العلاج باللاموتريجين بجرعة ٢٥ ملغ كل يومين، وبعد أسبوعين ينتقل إلى جرعة ٢٥ ملغ يوميًا، وبعد أسبوعين آخرين يبدأ بزيادة الجرعة بمقدار ٢٥-٥٠ ملغ كل أسبوع أو أسبوعين حتى يتحقق التأثير السريري. خلال فترة معايرة جرعة اللاموتريجين، عادةً ما يستمر تناول أدوية الصرع الأخرى بنفس الجرعة، ولا تُعدل الجرعة أو يُوقف الدواء الآخر إلا بعد وصول جرعة اللاموتريجين إلى الحد الأدنى من نطاق الجرعة الفعالة (٢٠٠-٣٠٠ ملغ/يوم). في العلاج الأحادي أو مع حمض الفالبرويك، يمكن وصف اللاموتريجين مرة واحدة يوميًا. يُوصف اللاموتريجين مرتين يوميًا مع الفينيتوين والفينوباربيتال والكاربامازيبين والفلبامات وغيرها من الأدوية التي تُحفز إنزيمات الكبد الميكروسومية.

التفاعل الضار الرئيسي مع لاموتريجين هو الطفح الجلدي، والذي قد يأخذ شكل طفح جلدي حصبي بسيط أو طفح بقعي حطاطي أو آفات أكثر انتشارًا وشدّة مثل الحمامي متعددة الأشكال، أو متلازمة ستيفنز جونسون، أو انحلال البشرة السام. في التجارب السريرية المُحكمة، بلغ معدل حدوث المضاعفات الجلدية لدى البالغين 10% (5% في مجموعة الدواء الوهمي). تجدر الإشارة إلى أن هذا المعدل يتوافق مع ما لوحظ في بعض التجارب السريرية للكاربامازيبين والفينيتوين. وقد صدر تحذير مؤخرًا بشأن احتمال حدوث مضاعفات جلدية خطيرة لدى الأطفال، الذين قد يكونون أكثر حساسية لتأثيرات لاموتريجين. قد يشمل ذلك متلازمة ستيفنز جونسون أو انحلال البشرة السام. في العديد من التجارب السريرية الصغيرة، بلغ معدل حدوث المضاعفات الجلدية الخطيرة 1 من كل 40 طفلًا، و1 من كل 200 في المجموعة ككل. لذلك، قبل وصف الدواء للأطفال دون سن السادسة عشرة، يجب تحذير المرضى وأقاربهم من احتمالية ظهور طفح جلدي، وذلك بعد الحصول على موافقتهم المسبقة على استخدامه. يزداد خطر ظهور الطفح الجلدي عند تناول لاموتريجين مع حمض الفالبرويك. أما لدى البالغين، فيعتمد احتمال ظهور الطفح الجلدي على معدل زيادة الجرعة، وقد يختفي أحيانًا مع تقليل الجرعة ثم معايرة الجرعة بشكل أبطأ.

ترتبط التأثيرات السامة الرئيسية لللاموتريجين، والتي تعتمد على الجرعة، بخلل في الجهاز العصبي المركزي، وتشمل الترنح، واضطراب التكيف، والدوار، والارتباك، والتعب. كما أُبلغ عن حالات غثيان وقيء أحيانًا. في الدراسات التي قيّمت فعالية إضافة اللاموتريجين إلى أدوية الصرع التي رُوّج لها سابقًا، تعيّن إيقاف الدواء لدى 10% من المرضى (مع العلاج الوهمي، بلغت هذه النسبة 8%). في دراسات العلاج الأحادي في أوروبا، كان الدواء جيد التحمل، وكان التأثير الجانبي الكبير الوحيد الشائع نسبيًا هو الطفح الجلدي. تُعد المضاعفات الدموية والسمية الكبدية الناتجة عن اللاموتريجين نادرة. تشمل الآثار الجانبية الأخرى، والتي عادةً ما تكون نادرة، الهذيان، والأوهام، واضطراب الرقص، وتغيرات في الرغبة الجنسية والوظيفة الجنسية، وزيادة متناقضة في وتيرة النوبات. في دراسات علم السموم، تسبب اللاموتريجين في عدم انتظام ضربات القلب لدى الكلاب، ويُفترض أن ذلك يرجع إلى مركب N-2-ميثيل، الذي لا يتكون لدى البشر. وعلى الرغم من وجود تقارير معزولة عن اضطرابات نظم القلب لدى البشر، فإن معدل حدوث هذه المضاعفة منخفض.

يتوفر لاموتريجين على شكل أقراص بتركيزات 25 و100 و150 و200 ملغ، وأقراص مضغ بتركيزات 5 و25 ملغ. لا يتوفر الدواء على شكل محلول. على الرغم من عدم اعتماد لاموتريجين رسميًا للاستخدام لدى الأفراد دون سن 16 عامًا في الولايات المتحدة (باستثناء حالات متلازمة لينوكس-غاستو)، إلا أنه يُستخدم في هذه الفئة العمرية في دول أخرى. بالنسبة للأطفال الذين يتناولون محفزات إنزيمات الكبد دون حمض الفالبرويك، يجب البدء بعلاج لاموتريجين بجرعة 2 ملغ/كغ/يوم. بعد أسبوعين، تُزاد الجرعة إلى 5 ملغ/كغ/يوم، وبعد أسبوعين آخرين، تُزاد الجرعة بمقدار 2-3 ملغ/كغ/يوم كل أسبوع أو أسبوعين حتى يتحقق التأثير السريري. تتراوح جرعة المداومة عادةً بين 5 و15 ملغ/كغ/يوم. للعلاج الأحادي، يُنصح بتناول 0.5 ملغ/كغ/يوميًا خلال أول أسبوعين، ثم 1 ملغ/كغ/يوميًا لمدة أسبوعين آخرين، ثم تُزاد الجرعة تدريجيًا إلى 2-10 ملغ/كغ/يوميًا. عند استخدامه مع حمض الفالبرويك، يبدأ علاج الأطفال باللاموتريجين بجرعة 0.2 ملغ/كغ/يوميًا (لمدة أسبوعين)، ثم تُزاد الجرعة إلى 0.5 ملغ/كغ/يوميًا، وتُوصف هذه الجرعة أيضًا لمدة أسبوعين، ثم تُزاد الجرعة بمقدار 0.5-1 ملغ/كغ/يوميًا كل أسبوع إلى أسبوعين حتى يتحقق التأثير السريري. تتراوح جرعة المداومة عادةً بين 1 و15 ملغ/كغ/يوميًا. تُقسم الجرعة اليومية عادةً إلى جرعتين.

توبيراميت

توبيراميت - 2,3:4,5-بيس-0-(1-ميثيل إيثيل بنزين)-بيتا-0-فركتوبيرازون سلفامات - يتميز بتركيب كيميائي يختلف اختلافًا كبيرًا عن الأدوية المضادة للصرع الأخرى. طُوّر هذا الدواء من قِبل معهد آر دبليو جونسون لأبحاث الأدوية بالتعاون مع فرع الصرع التابع للمعاهد الوطنية للصحة (الولايات المتحدة الأمريكية). يُستخدم توبيراميت لعلاج النوبات الجزئية والنوبات الثانوية المعممة، ولكن من الممكن استخدامه في مجموعة أوسع من النوبات. في بعض الحالات، قد يكون استخدامه محدودًا نظرًا لاحتمالية حدوث آثار جانبية على الوظيفة الإدراكية.

توبيراميت فعال ضد النوبات الناتجة عن الصدمة الكهربائية القصوى لدى الجرذان، وبدرجة أقل ضد النوبات الناتجة عن البنتيلينيتيترازول، أو البيكوكولين، أو البيكروتوكسين. على الرغم من أن توبيراميت يثبط أنزيم الكربونيك أنهيدراز، إلا أن هذا التأثير لا يبدو أنه الآلية الرئيسية لتأثيره المضاد للصرع. الأهم من ذلك هو قدرته على زيادة تدفق الكلوريد بوساطة مستقبلات GABA، وحجب النوع الفرعي AMPA من مستقبلات الغلوتامات في الدماغ.

يُمتص توبيراميت جيدًا بعد تناوله عن طريق الفم (مع أو بدون طعام). ويصل إلى ذروة تركيزه في المصل بعد ساعتين إلى أربع ساعات من تناوله. يرتبط حوالي 15% من الدواء ببروتينات المصل. تُستقلب كمية صغيرة فقط من توبيراميت في الكبد، بينما يُطرح حوالي 80% منه دون تغيير في البول. ولأن عمر النصف يتراوح بين 18 و24 ساعة، يجب تناول الدواء مرتين يوميًا. لم يُحدد بعد نطاق التركيزات العلاجية للدواء في الدم. يزيد الفينيتوين والكاربامازيبين من تصفية الدواء، وبالتالي يُخفضان تركيزه في المصل. بدوره، يزيد التوبيرامات من تركيز الفينيتوين والكاربامازيبين بحوالي 20%، ولكنه يُخفض مستوى هرمون الإستروجين في الدم.

دُرِسَ توبيراميت في المقام الأول كعلاج للنوبات الجزئية والنوبات المعممة الثانوية. أُجريت ثلاث دراسات متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، وخاضعة للمراقبة، أُضيف فيها توبيراميت إلى أدوية الصرع الحالية، وبجرعات مرنة تتراوح بين 20 و1000 ملغ/يوم. واختبرت دراسات أخرى توبيراميت بجرعات تصل إلى 1600 ملغ/يوم. وتُظهر النتائج أن فعالية الدواء لا تزداد بشكل ملحوظ مع الجرعات التي تزيد عن 400 ملغ/يوم، على عكس جابابنتين ولاموتريجين، اللذين خضعا للاختبار بجرعات أقل بكثير من تلك التي تُعتبر مثالية في الممارسة السريرية. ويمكن أن يُسبب توبيراميت، عند تناول جرعات تزيد عن 400 ملغ/يوم، آثارًا جانبية خطيرة مثل الارتباك أو تأخر الكلام، ولكنه لا يُعزز فعاليته. وهناك، بالطبع، استثناءات لهذه القاعدة.

تُظهر التجارب السريرية الصغيرة والملاحظات السريرية المعزولة أن توبيراميت يتمتع بنطاق واسع من الفعالية المضادة للصرع، وقد يكون فعالاً في حالات النوبات الغيبية، والنوبات الارتخائية، والنوبات الرمعية العضلية، والنوبات التوترية. ومع ذلك، ينبغي إثبات فعالية الدواء في هذه الأنواع من الصرع في التجارب السريرية المُحكمة. في السنوات الأخيرة، ثبتت فعالية توبيراميت لدى الأطفال المصابين بتشنجات الرضع ومتلازمة لينوكس-غاستو، المقاومة لأدوية الصرع الأخرى.

توصي الشركة المصنعة ببدء علاج توبيراميت بجرعة 50 ملغ مرتين يوميًا. ومع ذلك، يعتقد العديد من الأطباء أن زيادة الجرعة بسرعة كبيرة قد تؤدي إلى ضعف الإدراك. لذلك، غالبًا ما يبدأ العلاج بجرعة 25 ملغ يوميًا، ثم تُزاد الجرعة اليومية بمقدار 25 ملغ كل أسبوع إلى أسبوعين. لدى بعض البالغين، يكون للدواء تأثير علاجي بجرعة 100 ملغ يوميًا، ولكنه غالبًا ما يكون فعالًا بجرعات تتراوح بين 200 و400 ملغ يوميًا. يجب تقسيم الجرعة اليومية إلى جرعتين. في هذه الظروف، يلاحظ ما يقرب من 40-50% من المرضى الذين يعانون من نوبات صرع مقاومة للعلاج انخفاضًا في وتيرة النوبات بأكثر من 50% مقارنةً بالجرعة الأساسية. يُفترض أن توبيراميت قد يكون فعالًا أيضًا كعلاج وحيد، ولكن التجارب السريرية التي تبحث في هذا الاحتمال لم تكتمل بعد.

ترتبط الآثار الجانبية للتوبيرامات بشكل رئيسي بتأثيره على الجهاز العصبي المركزي. وتشمل هذه الآثار الارتباك، والنعاس، والترنح، والدوار، والصداع. ويزداد خطر الآثار الجانبية عند استخدام أدوية متعددة وعند تعديل الجرعة بسرعة. تصل نسبة حدوث ضعف الإدراك مع التوبيرامات إلى 30%. وتشمل هذه الأعراض بطء التفكير والكلام، وفقدان الذاكرة، وضعف فهم الكلام، والتوهان، وأعراضًا أخرى. وقد تخف هذه الأعراض بمرور الوقت أو بتقليل الجرعة.

وردت تقارير متفرقة عن حدوث خلل في الجهاز الهضمي، وطفح جلدي، وحصوات بولية، ومضاعفات نفسية خطيرة مرتبطة بالتوبيراميت. لا يُعتبر التوبيراميت آمنًا أثناء الحمل. وقد ثبت أنه يُسبب بعض التشوهات الجنينية في حيوانات المختبر.

يتوفر توبيراميت بأقراص بتركيزات ٢٥ و١٠٠ و٢٠٠ ملغ. لا يُحضّر الدواء في صورة محلول.

البنزوديازيبينات

تشمل البنزوديازيبينات الأكثر شيوعًا لعلاج نوبات الصرع: الديازيبام، والكلونازيبام، واللورازيبام، والكلورازيبات. تتميز هذه الأدوية بسرعة مفعولها، حيث لا تتطلب جرعات تحميل (صدمة). يُعدّ الديازيبام واللورازيبام، اللذان يُعطىان عن طريق الوريد، الخيار الأمثل لعلاج حالات الصرع. لا تُستخدم البنزوديازيبينات عادةً كعلاج طويل الأمد لمضادات الصرع، نظرًا لانخفاض فعاليتها بعد عدة أسابيع من استخدامها، مما يتطلب زيادة الجرعة للحفاظ على مفعولها. مع ذلك، قد يكون الاستخدام طويل الأمد للبنزوديازيبينات ضروريًا أحيانًا في حالات النوبات الارتخائية، أو الرمعية العضلية، أو النوبات المقاومة لطرق العلاج الأخرى، عند عدم وجود بدائل. قد يكون إعطاء جرعات معززة من البنزوديازيبينات لمدة يوم أو يومين مفيدًا خلال فترات الزيادة الحادة في وتيرة النوبات. ويُستخدم هذا النهج أيضًا عندما يكون من المعروف أن نوبة واحدة قد تتبعها نوبة ثانية بسرعة أو أثناء الدورة الشهرية. دواء الصرع المُستخدم عادةً هو الديازيبام، بجرعة ٢-٥ ملغ كل ٤-٦ ساعات. يُعطى كلونازيبام عادةً بجرعة ٠.٥-٢ ملغ فمويًا ٣ مرات يوميًا. يُمكن إعطاء لورازيبام بجرعة ٠.٥-١ ملغ، مع تكرارها عند الحاجة، حتى تتم السيطرة على النوبات. يُمكن أن تصل الجرعة اليومية إلى ٤ ملغ يوميًا.

[ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

تياجابيني

حصل دواء تياجابين مؤخرًا على صفة رسمية في الولايات المتحدة كدواء لعلاج النوبات الجزئية والنوبات الثانوية المعممة، وهو مشابه في تأثيره لأدوية الفينيتوين والكاربامازيبين والغابابنتين. يبدو أنه غير فعال في حالات الغيبوبة والنوبات الرمعية العضلية. يستجيب حوالي 20-30% من المرضى الذين يعانون من مقاومة للأدوية الأخرى المضادة للنوبات للدواء. يتميز الدواء بتحمل جيد. لا توجد سوى تقارير معزولة عن النعاس وضعف التفكير والدوار. كما توجد تقارير عن زيادة وتيرة النوبات بسبب استخدام تياجابين وبعض المضاعفات النفسية الخطيرة، ولكن من غير الواضح ما إذا كانت هذه الظواهر مرتبطة باستخدام تياجابين أم أنها تُفسر بشدة المرض الكامن. يتطلب عمر النصف القصير للدواء تناول الدواء 3-4 مرات يوميًا. يبدأ العلاج بجرعة 4 ملغ/يوم. ثم يتم زيادتها أسبوعيا بمقدار 4-8 ملغ حتى يتم الحصول على التأثير، حتى الحد الأقصى 56 ملغ / يوم.

فيجاباترين

على الرغم من أن فيجاباترين، وهو نظير هيكلي لحمض غاما أمينوبوتيريك (GABA)، يُستخدم في الدول الأوروبية منذ عام ١٩٨٩، إلا أنه لم يحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للاستخدام في الولايات المتحدة إلا عام ١٩٩٧. يبدو أن فيجاباترين أكثر فعالية في علاج النوبات الجزئية والنوبات المعممة ثانويًا، ولكنه يُستخدم أيضًا بشكل شائع في العديد من متلازمات الصرع الأخرى، مثل الأطفال الذين يعانون من تشنجات رضعية لا يمكن السيطرة عليها بأدوية أخرى. غالبًا ما يُستخدم فيجاباترين كدواء إضافي للمرضى الذين يعانون من نوبات جزئية مقاومة للعلاج؛ وهو فعال لدى ٤٠-٥٠٪ من هؤلاء المرضى. بشكل عام، يُحتمل بشكل أفضل من العديد من الأدوية المضادة للصرع الأخرى.

تشمل الآثار الجانبية لدواء فيغاباترين الدوخة، وعدم الثبات عند المشي، والنعاس، وضعف التفكير والذاكرة، على الرغم من أن هذه الآثار الجانبية أقل حدةً عمومًا من آثار العديد من الأدوية التقليدية. تُصاب نسبة صغيرة من المرضى بالاكتئاب ومضاعفات نفسية خطيرة أخرى، والتي تتراجع عند التوقف عن تناول الدواء. تحدث عيوب في مجال الرؤية، ربما ناجمة عن تلف في العصب البصري أو الشبكية، لدى بعض المرضى الذين يتناولون فيغاباترين، وقد تكون غير قابلة للشفاء. تأخر تسجيل الدواء في الولايات المتحدة بسبب بيانات السمية لدى الحيوانات التي تُظهر أنه يُسبب وذمة الميالين في الدماغ. على الرغم من ملاحظة هذه الحالة بجرعات عالية من الدواء لدى الجرذان والكلاب، وربما لدى القرود، لم تُلاحظ أي مضاعفات مماثلة لدى البشر. هذا التأثير قابل للشفاء، ويمكن اكتشافه من خلال التصوير بالرنين المغناطيسي ودراسات الجهد المُستحث. تُقدر التجربة السريرية للدواء بأكثر من 200,000 سنة علاجية، ولكن لم تُسجل أي حالات لتلف الميالين. يبدأ العلاج بجرعة ٥٠٠ ملغ مرتين يوميًا، ثم تُزاد على مدى عدة أسابيع حتى يتحقق التأثير المطلوب. في معظم الحالات، تكون الجرعة الفعالة ٢٠٠٠-٣٠٠٠ ملغ يوميًا (على جرعتين).

أدوية أخرى لعلاج الصرع

تخضع حاليًا العديد من الأدوية الأخرى المضادة للصرع لتجارب سريرية، بما في ذلك زونيساميد، وريماسيميد، وUCB L059، ولوسيغامون، وبريجابالين، وروفيناميد، وغاناكسالون، وستيريبنتول. من غير المرجح أن تُطبّق جميع هذه الأدوية على نطاق واسع، إذ يجب أن يُظهر أي دواء جديد مزايا واضحة من حيث الفعالية والسلامة والتحمل وسهولة الاستخدام والتكلفة مقارنةً بالأدوية المستخدمة حاليًا.

على الرغم من أن أيًا من الأدوية الجديدة المتاحة لا يُقدم مزايا جوهرية مقارنةً بالأدوية التقليدية، إلا أن مرضى الصرع أصبحوا الآن يتمتعون بخيارات علاج دوائية أوسع مما كانوا عليه قبل 5-10 سنوات. ومع تزايد الخبرة السريرية مع هذه الأدوية، سيتم تطوير أنظمة علاجية أكثر أمانًا وفعالية للصرع.