البنزوديازيبينات

يعكس مصطلح "البنزوديازيبينات" الارتباط الكيميائي بالأدوية ذات بنية 5-أريل-1،4-بنزوديازيبين، والتي ظهرت نتيجة دمج حلقة بنزين في ديازيبين سباعي. وقد وجدت أنواع مختلفة من البنزوديازيبينات استخدامًا واسعًا في الطب. وقد دُرست ثلاثة أدوية منها جيدًا، وهي الأكثر استخدامًا في مجال التخدير في جميع البلدان: الميدازولام، والديازيبام، واللورازيبام.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

البنزوديازيبينات: مكانها في العلاج

في التخدير السريري والعناية المركزة، يتم استخدام البنزوديازيبينات للتخدير المسبق، وتحريض التخدير، والحفاظ عليه، لغرض التخدير أثناء التدخلات تحت التخدير الإقليمي والموضعي، أثناء إجراءات التشخيص المختلفة (على سبيل المثال، التنظير الداخلي، وجراحة الأوعية الدموية)، والتخدير في وحدات العناية المركزة.

كجزء من التحضير الدوائي، حلت البنزوديازيبينات محل الباربيتورات ومضادات الذهان عمليًا نظرًا لآثارها الجانبية الأقل. لهذا الغرض، يُوصف الدواء فمويًا أو عضليًا. يتميز الميدازولام بإمكانية إعطائه عن طريق الشرج (ميزة للأطفال)؛ بالإضافة إلى ذلك، لا يقتصر استخدامه على شكل أقراص، بل يمكن أيضًا إعطاؤه على شكل حقن فمويًا. تكون التأثيرات المضادة للقلق والمهدئة أكثر وضوحًا وتحدث بسرعة أكبر عند استخدام الميدازولام. أما مع لورازيبام، فيحدث تطور التأثيرات ببطء أكبر. يجب مراعاة أن 10 ملغ من الديازيبام تعادل 1-2 ملغ من لورازيبام أو 3-5 ملغ من الميدازولام.

تُستخدم البنزوديازيبينات على نطاق واسع لتوفير التخدير الواعي أثناء التخدير الناحي والموضعي. ومن خصائصها المرغوبة بشكل خاص: إزالة القلق، وفقدان الذاكرة، وزيادة عتبة النوبات عند استخدام التخدير الموضعي. يجب معايرة البنزوديازيبينات لتحقيق التخدير الكافي أو عسر التلفظ. ويتحقق ذلك بإعطاء جرعة تحميل متبوعة بحقن متكررة أو تسريب مستمر. لا يوجد دائمًا توافق بين مستوى التخدير وفقدان الذاكرة (ظهور اليقظة وعدم تذكرها) الذي تسببه جميع البنزوديازيبينات. ولكن مدة فقدان الذاكرة غير متوقعة بشكل خاص مع لورازيبام.

بشكل عام، من بين الأدوية المهدئة والمنومة الأخرى، توفر البنزوديازيبينات أفضل درجة من التهدئة وفقدان الذاكرة.

في وحدة العناية المركزة، تُستخدم البنزوديازيبينات لتحقيق التخدير الواعي والتخدير العميق لمزامنة تنفس المريض مع جهاز التنفس الصناعي في وحدة العناية المركزة. كما تُستخدم البنزوديازيبينات للوقاية من النوبات والهذيان وعلاجهما.

يُفضّل الميدازولام على غيره من البنزوديازيبينات لتحفيز التخدير العام بفضل سرعة تأثيره وغياب المضاعفات الوريدية. ومع ذلك، من حيث سرعة بدء النوم، يُعدّ الميدازولام أدنى من المنومات من مجموعات أخرى، مثل ثيوبنتال الصوديوم والبروبوفول. تتأثر سرعة تأثير البنزوديازيبينات بالجرعة المُستخدمة، ومعدل الإعطاء، وجودة التخدير المُسبق، والعمر، والحالة البدنية العامة، بالإضافة إلى الجمع مع أدوية أخرى. عادةً، تُخفّض جرعة التحفيز بنسبة 20% أو أكثر لدى المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 55 عامًا والمرضى المُعرّضين لخطر كبير من المضاعفات (الفئة الثالثة فما فوق وفقًا للجمعية الأمريكية لأطباء التخدير). يُقلّل الجمع العقلاني بين مخدرين أو أكثر (التحفيز المُشترك) من كمية كل دواء يُعطى. في التدخلات قصيرة المدى، لا يكون إعطاء جرعات تحفيزية من البنزوديازيبينات مُبرّرًا تمامًا، لأن ذلك يُطيل وقت الاستيقاظ.

البنزوديازيبينات قادرة في بعض الحالات على حماية الدماغ من نقص الأكسجين، وتُستخدم في الحالات الحرجة. ويُظهر الميدازولام فعاليةً أكبر في هذه الحالة، على الرغم من أنه أقل فعاليةً من الباربيتورات.

يُستخدم فلومازينيل، وهو مضاد لمستقبلات البنزوديازيبين، في التخدير لأغراض علاجية، وذلك لإزالة آثار ناهضات مستقبلات البنزوديازيبين بعد التدخلات الجراحية والإجراءات التشخيصية. في هذه الحالة، يُزيل الفلومازينيل آثار النوم والتخدير والاكتئاب التنفسي بفعالية أكبر من فقدان الذاكرة. يجب إعطاء الدواء عن طريق الوريد بالمعايرة حتى الوصول إلى التأثير المطلوب. من المهم مراعاة أن البنزوديازيبينات الأقوى تتطلب جرعات أكبر. بالإضافة إلى ذلك، ونظرًا لاحتمالية إعادة التخدير، قد تتطلب البنزوديازيبينات طويلة المفعول جرعات متكررة أو تسريبًا بالفلومازينيل. لا يُبرر استخدام الفلومازينيل لمعادلة آثار الاضطراب ثنائي القطب السماح للمرضى بقيادة المركبات.

يُستخدم الفلومازينيل أيضًا لأغراض تشخيصية. يُعطى للتشخيص التفريقي لاحتمالية التسمم بالبنزوديازيبين. في هذه الحالة، إذا لم تنخفض درجة التخدير، فمن المرجح وجود أسباب أخرى لاكتئاب الجهاز العصبي المركزي.

عند إجراء التخدير المطول باستخدام البنزوديازيبينات، يمكن استخدام فلومازينيل لإنشاء "نافذة تشخيصية".

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

آلية العمل والتأثيرات الدوائية

للبنزوديازيبينات خصائص عديدة مرغوبة لدى أطباء التخدير. على مستوى الجهاز العصبي المركزي، لها تأثيرات دوائية متنوعة، أهمها المهدئ، ومضاد القلق (مُخفِّف للقلق)، والمنوم، ومضاد الاختلاج، ومرخي العضلات، وناقص الذاكرة (فقدان الذاكرة التقدمي).

تمارس البنزوديازيبينات جميع تأثيراتها الدوائية من خلال تسهيل عمل GABA، الناقل العصبي المثبط الرئيسي في الجهاز العصبي المركزي، والذي يوازن تأثير النواقل العصبية المنشطة. وقد فسّر اكتشاف مستقبل البنزوديازيبين في سبعينيات القرن الماضي آلية عمل البنزوديازيبينات على الجهاز العصبي المركزي إلى حد كبير. أحد مستقبلي GABA، وهو المركب الخماسي لمستقبل GABA، هو جزيء ضخم يحتوي على أقسام بروتينية فرعية (ألفا، وبيتا، وغاما) تتضمن مواقع ربط مختلفة لـ GABA، والبنزوديازيبينات، والباربيتورات، والكحول. وقد اكتُشفت عدة وحدات فرعية مختلفة من نفس النوع (ست وحدات ألفا مختلفة، وأربع وحدات بيتا، وثلاث وحدات غاما) ذات قدرات مختلفة على تكوين قناة كلوريد. قد تختلف بنية المستقبلات في أجزاء مختلفة من الجهاز العصبي المركزي (مثل ألفا1 وبيتا وغاما2 أو ألفا3 وبيتا1 وغاما2)، مما يُحدد خصائصها الدوائية المختلفة. لكي يكون للمستقبل ألفة مع BD، يجب أن يحتوي على وحدة فرعية γ2. يوجد توافق هيكلي معين بين مستقبل GABAA ومستقبل الأستيل كولين النيكوتيني.

من خلال ارتباطها بمواقع محددة من مُركّب مستقبلات GABAA الموجودة على الغشاء تحت المشبكي للخلية العصبية المُفعّلة، تُقوّي البنزوديازيبينات ارتباط المُستقبل بـ GABA، مما يزيد من فتح قنوات أيونات الكلوريد. يؤدي ازدياد تغلغل أيونات الكلوريد في الخلية إلى فرط استقطاب الغشاء ما بعد المشبكي ومقاومة الخلايا العصبية للإثارة. وعلى عكس الباربيتورات، التي تُطيل مدة فتح قنوات الأيونات، تزيد البنزوديازيبينات من وتيرة فتحها.

يعتمد تأثير البنزوديازيبينات بشكل كبير على جرعة الدواء المُستخدمة. يظهر ترتيب ظهور التأثيرات الرئيسية كما يلي: تأثير مضاد للاختلاج، تأثير مُزيل للقلق، تخدير خفيف، انخفاض التركيز، تثبيط فكري، فقدان الذاكرة، تخدير عميق، استرخاء، نوم. يُفترض أن ارتباط مستقبل البنزوديازيبين بنسبة 20% يُؤدي إلى تخفيف القلق، وأن استهداف 30-50% من المستقبلات يُصاحبه تخدير، وأن تحفيز أكثر من 60% منها ضروري لإيقاف الوعي. من المُحتمل أن يكون اختلاف تأثيرات البنزوديازيبينات على الجهاز العصبي المركزي مرتبطًا بتأثيرها على أنواع فرعية مُختلفة من المستقبلات و/أو على أعداد مُختلفة من المستقبلات المُشغولة.

من الممكن أيضًا أن تتحقق التأثيرات المضادة للقلق والمضادة للتشنجات والمرخية للعضلات من خلال مستقبلات GABAA، وأن يتم التنويم المغناطيسي عن طريق تغيير تدفق أيونات الكالسيوم عبر قنوات تعتمد على الجهد. النوم قريب من الطبيعي بمراحل تخطيط كهربية الدماغ المميزة له.

توجد أعلى كثافة لمستقبلات البنزوديازيبين في القشرة المخية، والوطاء، والمخيخ، والحُصين، والبصلة الشمية، والمادة السوداء، والتيمة السفلية؛ بينما توجد كثافة أقل في الجسم المخطط، والجزء السفلي من جذع الدماغ، والحبل الشوكي. درجة تعديل مستقبلات GABA محدودة (ما يُسمى "التأثير الهامشي" للبنزوديازيبينات فيما يتعلق بتثبيط الجهاز العصبي المركزي)، مما يُحدد السلامة العالية نسبيًا لاستخدام البنزوديازيبين. يُحدد التموضع السائد لمستقبلات GABA في الجهاز العصبي المركزي التأثيرات الضئيلة للأدوية خارجه (التأثيرات الدورانية الضئيلة).

هناك ثلاثة أنواع من اللَّيجندات التي تؤثر على مستقبلات البنزوديازيبين: الناهضات، والمضادات، والناهضات العكسية. وقد وُصفت آلية عمل الناهضات (مثل الديازيبام) أعلاه. ترتبط الناهضات والمضادات بنفس المواقع (أو المتداخلة) على المستقبل، مُشكِّلةً روابط عكسية متنوعة معه. تشغل الناهضات (مثل الفلومازينيل) المستقبل، ولكن ليس لها نشاط ذاتي، وبالتالي تعيق عمل كلٍّ من الناهضات والناهضات العكسية. تُقلل الناهضات العكسية (مثل بيتا كاربولينات) من التأثير المثبط لحمض غاما أمينوبوتيريك (GABA)، مما يؤدي إلى القلق والنوبات. كما توجد ناهضات داخلية المنشأ ذات خصائص تُشبه البنزوديازيبين.

تختلف البنزوديازيبينات في قوتها لكل تأثير دوائي، وذلك بناءً على ألفتها، وخصوصيتها الفراغية، وشدّة ارتباطها بالمستقبل. تُحدَّد قوة الربيطة بألفتها لمستقبل البنزوديازيبين، وتُحدَّد مدة التأثير بمعدل إزالة الدواء من المستقبل. ترتيب قوة التأثير المنوم للبنزوديازيبينات هو: لورازيبام > ميدازولام > فلونيترازيبام > ديازيبام.

معظم البنزوديازيبينات، على عكس جميع العوامل المهدئة والمنومة الأخرى، تحتوي على مُضاد مُحدد للمستقبلات - فلومازينيل. ينتمي هذا الدواء إلى مجموعة إيميدوبنزوديازيبينات. ونظرًا لتشابهه الهيكلي مع البنزوديازيبينات الرئيسية، تُستبدل مجموعة الفينيل في فلومازينيل بمجموعة كربونيل.

بصفته مضادًا تنافسيًا، لا يُزيح الفلومازينيل الناهض من المستقبل، بل يشغله لحظة انفصاله عنه. ونظرًا لأن فترة ارتباط الربيطة بالمستقبل قد تصل إلى عدة ثوانٍ، يحدث تجديد ديناميكي لارتباط المستقبل بالناهض أو المضاد. يشغل الربيطة المستقبل الذي يتمتع بألفة أعلى للمستقبل وتركيز أعلى. إن ألفة الفلومازينيل لمستقبل البنزوديازيبين عالية جدًا، وتتجاوز ألفة الناهضات، وخاصةً الديازيبام. ويتحدد تركيز الدواء في منطقة المستقبل بالجرعة المستخدمة ومعدل التخلص منه.

التأثير على تدفق الدم الدماغي

تعتمد درجة انخفاض MC وPMOa الأيضي وانخفاض الضغط داخل الجمجمة على جرعة البنزوديازيبين، وهي أقل من الباربيتورات. على الرغم من الزيادة الطفيفة في ضغط ثاني أكسيد الكربون، تُسبب البنزوديازيبينات في جرعاتها التحريضية انخفاضًا في MC، لكن نسبة MC وPMO2 لا تتغير.

[ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

صورة تخطيط كهربية الدماغ

يتميز نمط تخطيط كهربية الدماغ أثناء تخدير البنزوديازيبين بظهور نشاط بيتا إيقاعي. ولا يُلاحظ أي تحمّل لتأثيرات البنزوديازيبينات على تخطيط كهربية الدماغ. وعلى عكس الباربيتورات والبروبوفول، لا يُسبب الميدازولام تخطيط كهربية الدماغ متساوي الكهربية.

عند إعطاء البنزوديازيبين، تنخفض سعة نبضات التحفيز القشرية (SSEPs)، ويقصر زمن الكمون المبكر، ويطول زمن ذروة الكمون. كما يقلل الميدازولام من سعة ذروات نبضات التحفيز القشرية (SEPs) متوسطة الكمون في الدماغ. ومن المعايير الأخرى لتحديد عمق تخدير البنزوديازيبين تسجيل BIS ومؤشر AAI™ ARX (نسخة مُحسّنة من معالجة SEP).

نادرًا ما تُسبب البنزوديازيبينات الغثيان والقيء. أما تأثيرها المضاد للقيء، الذي يُعزيه بعض الباحثين، فهو تأثير ضئيل، ويُرجّح أن يكون ناتجًا عن تأثيرها المُهدئ.

[ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]

التأثير على الجهاز القلبي الوعائي

عند استخدامها بمفردها، يكون للبنزوديازيبينات تأثير معتدل على الجهاز القلبي الوعائي. لدى كل من الأصحاء والمرضى المصابين بأمراض القلب، يتمثل التغير الديناميكي الدموي السائد في انخفاض طفيف في ضغط الدم نتيجة انخفاض المقاومة الوعائية الطرفية الكلية. ويتغير معدل ضربات القلب، والنتاج القلبي، وضغط ملء البطين بدرجة أقل.

بالإضافة إلى ذلك، بمجرد وصول الدواء إلى حالة التوازن في البلازما، لا يحدث أي انخفاض إضافي في ضغط الدم. ويُفترض أن هذا التأثير الخفيف نسبيًا على ديناميكا الدم يرتبط بالحفاظ على آليات المنعكسات الوقائية، على الرغم من تغير المنعكس الضغطي. يعتمد تأثير الدواء على ضغط الدم على جرعة الدواء، ويكون أكثر وضوحًا مع الميدازولام. ومع ذلك، حتى في الجرعات العالية ولدى مرضى جراحات القلب، لا يكون انخفاض ضغط الدم مفرطًا. ومن خلال تقليل الحمل المسبق واللاحق لدى مرضى قصور القلب الاحتقاني، يمكن للبنزوديازيبينات أن تزيد من النتاج القلبي.

يتغير الوضع عند دمج البنزوديازيبينات مع المواد الأفيونية. في هذه الحالة، يكون انخفاض ضغط الدم أكثر وضوحًا مقارنةً بكل دواء، نظرًا لتأثيره الإضافي الواضح. من المحتمل أن يكون هذا التآزر ناتجًا عن انخفاض في توتر الجهاز العصبي الودي. يُلاحظ انخفاض في ديناميكية الدم بشكل أكثر وضوحًا لدى المرضى الذين يعانون من نقص حجم الدم.

للبنزوديازيبينات خصائص مسكنة طفيفة، ولا تمنع ردود الفعل الناتجة عن التدخلات المؤلمة، وخاصةً التنبيب الرغامي. لذا، يُعدّ الاستخدام الإضافي للأفيونيات مبررًا للغاية في مثل هذه المراحل.

التأثير على الجهاز التنفسي

للبنزوديازيبينات تأثير مركزي على التنفس، وكما هو الحال مع معظم أدوية التخدير الوريدي، فإنها تزيد من مستوى ثاني أكسيد الكربون اللازم لتحفيز مركز التنفس. وينتج عن ذلك انخفاض في الحجم المدّي (TV) والحجم التنفسي الدقيق (MV). ويزداد معدل تطور الاكتئاب التنفسي ودرجة شدته مع الميدازولام. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي الإعطاء السريع للدواء إلى تطور أسرع للاكتئاب التنفسي. ويكون الاكتئاب التنفسي أكثر وضوحًا ويستمر لفترة أطول لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن. يثبط لورازيبام التنفس بدرجة أقل من الميدازولام والديازيبام، ولكن عند استخدامه مع المواد الأفيونية، يكون لجميع البنزوديازيبينات تأثير اكتئابي تآزري على الجهاز التنفسي. كما تثبط البنزوديازيبينات منعكس البلع والنشاط الانعكاسي للجهاز التنفسي العلوي. ومثل المنومات الأخرى، يمكن أن تسبب البنزوديازيبينات توقف التنفس. يعتمد احتمال انقطاع النفس على جرعة البنزوديازيبين المُستخدمة ودمجها مع أدوية أخرى (مسكنات أفيونية). بالإضافة إلى ذلك، يزداد تواتر وشدة الاكتئاب التنفسي في الأمراض المُنهكة والمرضى المسنين. هناك أدلة على وجود تأثير تآزري طفيف على التنفس للميدازولام والمخدر الموضعي المُعطى تحت العنكبوتية.

التأثير على الجهاز الهضمي

لا تُسبب البنزوديازيبينات آثارًا جانبية على الجهاز الهضمي، سواءً عند تناولها عن طريق الفم أو عن طريق الشرج (ميدازولام). كما أنها لا تُسبب تحريضًا لإنزيمات الكبد.

هناك أدلة على انخفاض إفراز العصارة المعدية ليلاً وتباطؤ حركة الأمعاء عند تناول الديازيبام والميدازولام، ولكن من المرجح أن تظهر هذه الأعراض مع الاستخدام المطول للدواء. في حالات نادرة، قد يحدث غثيان وقيء وفواق وجفاف في الفم عند تناول البنزوديازيبين عن طريق الفم.

[ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]

التأثير على الاستجابة الغدد الصماء

هناك أدلة على أن البنزوديازيبينات تُخفِّض مستويات الكاتيكولامين (الكورتيزول). وتختلف هذه الخاصية بين جميع البنزوديازيبينات. ويُعتقد أن زيادة قدرة ألبرازولام على تثبيط هرمون قشر الكظر (ACTH) وإفراز الكورتيزول تُسهم في فعاليته الواضحة في علاج متلازمات الاكتئاب.

[ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ] ، [ 36 ] ، [ 37 ]، [38 ]، [ 39 ]، [ 40 ]، [ 41 ]، [ 42 ]، [ 43 ]

التأثير على انتقال النبضات العصبية العضلية

ليس للبنزوديازيبينات تأثير مباشر على انتقال الإشارات العصبية العضلية. يحدث تأثيرها المُرخي للعضلات على مستوى الخلايا العصبية الداخلية للحبل الشوكي، وليس على أطرافه. ومع ذلك، فإن شدة استرخاء العضلات الناتج عن البنزوديازيبينات غير كافية لإجراء التدخلات الجراحية. لا تُحدد البنزوديازيبينات طريقة إعطاء المُرخيات، على الرغم من أنها قد تُعزز تأثيرها إلى حد ما. في التجارب على الحيوانات، أدت الجرعات العالية من البنزوديازيبين إلى تثبيط توصيل النبضات على طول الوصلة العصبية العضلية.

[ 44 ]، [ 45 ]، [ 46 ]، [ 47 ]، [ 48 ]، [ 49 ]

تأثيرات أخرى

تعمل البنزوديازيبينات على زيادة عتبة النوبات الأولية (وهو أمر مهم عند استخدام التخدير الموضعي) وهي قادرة إلى حد ما على حماية الدماغ من نقص الأكسجين.

تسامح

يؤدي تناول البنزوديازيبينات لفترات طويلة إلى انخفاض فعاليتها. آلية تطور التحمل غير مفهومة تمامًا، ولكن يُقترح أن التعرض المطول للبنزوديازيبينات يُسبب انخفاض ارتباطها بمستقبلات GABAA. وهذا يُفسر الحاجة إلى استخدام جرعات أعلى من البنزوديازيبينات للتخدير لدى المرضى الذين يتناولونها لفترة طويلة.

يُعدّ التحمّل الملحوظ للبنزوديازيبينات سمةً شائعةً لدى مدمني المخدرات. ويُتوقع حدوثه لدى مرضى الحروق الذين يُغيّرون ضماداتهم باستمرار تحت التخدير. وبشكل عام، يكون احتمال تحمّل البنزوديازيبينات أقلّ منه في الباربيتورات.

الحركية الدوائية

وفقًا لمدة إخراجها من الجسم، تُقسّم البنزوديازيبينات إلى ثلاث مجموعات. تشمل الأدوية ذات مدة إخراج طويلة (T₂/½) (أكثر من ٢٤ ساعة): الكلورديازيبوكسيد، الديازيبام، الميدازيبام، النيترازيبام، الفينازيبام، الفلورازيبام، الألبرازولام. أما أوكسازيبام، لورازيبام، فلونيترازيبام، فلديها مدة إخراج متوسطة (T₂/½) (من ٥ إلى ٢٤ ساعة). أما الميدازولام، والتريازولام، والتيمازيبام، فلديها أقصر مدة إخراج (أقل من ٥ ساعات).

يمكن إعطاء البنزوديازيبينات عن طريق الفم، أو عن طريق الشرج، أو عن طريق العضل، أو عن طريق الوريد.

جميع البنزوديازيبينات مركبات قابلة للذوبان في الدهون. عند تناولها عن طريق الفم على شكل أقراص، تُمتص جيدًا وكاملًا، خاصةً في الاثني عشر. يتراوح توافرها الحيوي بين 70% و90%. يُمتص الميدازولام، المتوفر على شكل محلول حقن، جيدًا من الجهاز الهضمي عند تناوله عن طريق الفم، وهو أمر مهم في طب الأطفال. يُمتص الميدازولام بسرعة عند تناوله عن طريق الشرج، ويصل إلى أقصى تركيز في البلازما خلال 30 دقيقة. يقترب توافره الحيوي بهذه الطريقة من 50%.

باستثناء لورزيبام وميدازولام، فإن امتصاص البنزوديازيبينات من أنسجة العضلات غير كامل وغير متساوٍ، وبسبب الحاجة إلى استخدام مذيب، يرتبط بتطور ردود فعل موضعية عند إعطائها عن طريق العضل.

في ممارسة التخدير والعناية المركزة، يُفضّل إعطاء البنزوديازيبين عن طريق الوريد. الديازيبام واللورازيبام غير قابلين للذوبان في الماء. يُستخدم البروبيلين جليكول كمذيب، وهو المسؤول عن التفاعلات الموضعية عند إعطاء الدواء. تمنح حلقة الإيميدازول الموجودة في الميدازولام ثباتًا في المحلول، واستقلابًا سريعًا، وأعلى قابلية للذوبان في الدهون، وقابلية للذوبان في الماء عند درجة حموضة منخفضة. يُحضّر الميدازولام خصيصًا في محلول منظم حمضي بدرجة حموضة 3.5، لأن فتح حلقة الإيميدازول يعتمد على درجة الحموضة: عند درجة حموضة أقل من 4، تكون الحلقة مفتوحة ويصبح الدواء قابلًا للذوبان في الماء، وعند درجة حموضة أكبر من 4 (القيم الفسيولوجية)، تُغلق الحلقة ويصبح الدواء قابلًا للذوبان في الدهون. لا تتطلب قابلية الميدازولام للذوبان في الماء استخدام مذيب عضوي، مما يسبب الألم عند إعطائه وريديًا ويمنع الامتصاص عند إعطائه عضليًا. في الدورة الدموية الجهازية، ترتبط البنزوديازيبينات، باستثناء الفلومازينيل، بقوة ببروتينات البلازما (80-99%). جزيئات البنزوديازيبين صغيرة نسبيًا وذات قابلية عالية للذوبان في الدهون عند درجة الحموضة الفسيولوجية. وهذا يفسر حجم توزيعها المرتفع نسبيًا وتأثيرها السريع على الجهاز العصبي المركزي. تصل تركيزات الدواء القصوى (Cmax) في الدورة الدموية الجهازية بعد ساعة إلى ساعتين. ونظرًا لذوبانها الأكبر في الدهون، فإن الميدازولام والديازيبام يبدأ مفعولهما أسرع من لورازيبام عند إعطائهما وريديًا. ومع ذلك، فإن معدل تحقيق تركيز التوازن للميدازولام في المنطقة المؤثرة من الدماغ أقل بكثير من معدل ثيوبنتال الصوديوم والبروبوفول. يعتمد بدء ومدة مفعول جرعة واحدة من البنزوديازيبين على ذوبانهما في الدهون.

كما هو الحال مع بداية التأثير، ترتبط مدة التأثير أيضًا بذوبانها في الدهون وتركيز الدواء في البلازما. يتزامن ارتباط البنزوديازيبينات ببروتينات البلازما مع ذوبانها في الدهون، أي أن ذوبانها العالي في الدهون يزيد من ارتباطها بالبروتين. ويحد ارتفاع الارتباط بالبروتين من فعالية غسيل الكلى في حالات الجرعة الزائدة من الديازيبام.

يُفسَّر طول فترة T1/2 في مرحلة الإطراح للديازيبام بحجم توزيعه الكبير وبطء استخلاصه في الكبد. ويُفسَّر قصر فترة T1/2 بيتا للورازيبام مقارنةً بالديازيبام بانخفاض ذوبانه في الدهون وحجم توزيعه الأصغر. على الرغم من ذوبانه العالي في الدهون وحجم توزيعه الكبير، يتمتع الميدازولام بأقصر فترة T1/2 بيتا نظرًا لاستخلاصه في الكبد بمعدل أعلى من البنزوديازيبينات الأخرى.

يكون نصف مدة البنزوديازيبين لدى الأطفال (باستثناء الرضع) أقصر قليلاً. وقد يزداد نصف المدة بشكل ملحوظ لدى المرضى المسنين والمرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكبد (بما في ذلك الاحتقان). وتزداد هذه الزيادة بشكل ملحوظ (تصل إلى ستة أضعاف حتى في حالة الميدازولام) عند تركيزات البنزوديازيبين المتوازنة العالية الناتجة عن التسريب المستمر للتخدير. ويزداد حجم التوزيع لدى المرضى الذين يعانون من السمنة.

في بداية العلاج الإشعاعي، ينخفض تركيز البنزوديازيبين في البلازما، ثم يرتفع بعد انتهائه. ترتبط هذه التغيرات بإعادة توزيع تركيبة السوائل من الجهاز إلى الأنسجة، وهو تغيير في نسبة جزء الدواء غير المرتبط بالبروتين. ونتيجةً لذلك، تطول فترة نصف جرعة البنزوديازيبين بعد إجراء العلاج الإشعاعي.

يعتمد التخلص من البنزوديازيبينات بشكل كبير على معدل التحول الحيوي الذي يحدث في الكبد. تُستقلب البنزوديازيبينات عبر مسارين رئيسيين: الأكسدة الميكروسومية (نزع الألكلة من النيتروجين، أو الهيدروكسيل الأليفاتي) أو الاقتران لتكوين غلوكورونيدات أكثر قابلية للذوبان في الماء. وتُعد غلبة أحد مساري التحول الحيوي مهمة سريريًا، إذ يمكن أن تتأثر العمليات التأكسدية بعوامل خارجية (مثل العمر، وأمراض الكبد، وتأثير أدوية أخرى)، بينما يكون الاقتران أقل اعتمادًا على هذه العوامل.

بسبب وجود حلقة إيميدازول، يتأكسد الميدازولام أسرع من غيره، ويتمتع بتصفية كبدية أعلى مقارنةً بالديازيبام. مع التقدم في السن، يزيد التدخين من تصفية الديازيبام الكبدية. بالنسبة للميدازولام، هذه العوامل ليست ذات دلالة إحصائية، ولكن تزداد تصفيته مع تعاطي الكحول. تثبيط وظيفة الإنزيمات المؤكسدة (مثل السيميتيدين) يقلل من تصفية الديازيبام، ولكنه لا يؤثر على تحويل لورازيبام. التصفية الكبدية للميدازولام أعلى بخمس مرات من لورازيبام، وأعلى بعشر مرات من الديازيبام. يُثبط الفنتانيل تصفية الميدازولام الكبدية، لأن أيضه يرتبط أيضًا بمشاركة إنزيمات السيتوكروم بي 450. يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن العديد من العوامل تؤثر على نشاط الإنزيمات، بما في ذلك نقص الأكسجين والوسائط الالتهابية، لذلك يصبح التخلص من الميدازولام لدى مرضى وحدة العناية المركزة صعب التنبؤ به. هناك أيضًا أدلة على وجود خصائص عرقية وراثية لاستقلاب البنزوديازيبين، وعلى وجه الخصوص، انخفاض في التصفية الكبدية للديازيبام في الآسيويين.

تختلف مستقلبات البنزوديازيبين في نشاطها الدوائي، وقد تُسبب تأثيرًا طويل الأمد مع الاستخدام طويل الأمد. يُشكل لورازيبام خمسة مستقلبات، يرتبط منها الرئيسي فقط بالغلوكورونيد، وهو غير نشط أيضيًا ويُطرح بسرعة في البول. يحتوي الديازيبام على ثلاثة مستقلبات نشطة: ديسميثيل ديازيبام، وأوكسازيبام، وتيمازيبام. يُستقلب ديسميثيل ديازيبام لفترة أطول بكثير من أوكسازيبام وتيمازيبام، وهو أقل فعالية منه بقليل. يتراوح نصف مدة تأثيره بين 80 و100 ساعة، مما يُحدد المدة الإجمالية لفعالية الديازيبام. عند تناوله عن طريق الفم، يُطرح ما يصل إلى 90% من الديازيبام عن طريق الكلى على شكل غلوكورونيدات، وما يصل إلى 10% مع البراز، ويُطرح حوالي 2% فقط في البول دون تغيير. يتأكسد فلونيترازيبام إلى ثلاثة مستقلبات نشطة، أهمها ديميثيل فلونيترازيبام. المستقلب الرئيسي للميدازولام، ألفا-هيدروكسي ميثيل ميدازولام (ألفا-هيدروكسي ميدازولام)، يتمتع بنشاط يتراوح بين 20% و30% من نشاط سلفه. يترافق بسرعة، ويُطرح 60%-80% منه في البول خلال 24 ساعة. أما المستقلبان الآخران، فيوجدان بكميات ضئيلة. لدى المرضى الذين يتمتعون بوظائف كلوية وكبدية طبيعية، تكون أهمية مستقلبات الميدازولام منخفضة.

بما أن تغير تركيز البنزوديازيبين في الدم لا يتوافق مع حركية الدواء من الدرجة الأولى، فيجب استخدام T₂/₂ الحساسة للسياق كدليل عند إعطائها عن طريق التسريب. يتضح من الشكل أن تراكم الديازيبام يزداد بعد تسريب قصير T₂/₂ عدة مرات. لا يمكن التنبؤ تقريبًا بزمن انتهاء التأثير إلا عند تسريب الميدازولام.

دُرست مؤخرًا إمكانيات التطبيق السريري لاثنين من منبهات مستقبلات البنزوديازيبين - RO 48-6791 وRO 48-8684، واللذين يتميزان بحجم توزيع وتصفية أكبر مقارنةً بالميدازولام. لذلك، يتعافى المريض من التخدير أسرع (حوالي ضعفي المدة). سيؤدي ظهور هذه الأدوية إلى تقارب البنزوديازيبينات مع البروبوفول من حيث سرعة التطور ونهاية مفعولها. وفي المستقبل البعيد، سيتم إنتاج بنزوديازيبينات سريعة الاستقلاب بواسطة إستريزات الدم.

فلومازينيل، وهو مضاد لمستقبلات البنزوديازيبين، قابل للذوبان في كل من الدهون والماء، مما يسمح بإطلاقه كمحلول مائي. ربما يُسهم انخفاض ارتباطه ببروتينات البلازما في سرعة بدء مفعوله. يتميز فلومازينيل بأقصر مدة زمنية (T₂) ونصف (T₂) وأعلى نسبة تصفية. تُفسر هذه الخاصية الحركية الدوائية إمكانية حدوث التخدير بجرعة عالية نسبيًا من المُنشِّط المُعطى مع مدة زمنية طويلة (T₂) - تكون مدة T₂ أكثر تقلبًا لدى الأطفال الذين تزيد أعمارهم عن سنة واحدة (من 20 إلى 75 دقيقة)، ولكنها عادةً ما تكون أقصر من تلك لدى البالغين.

يُستقلب الفلومازينيل بشكل شبه كامل في الكبد. ولم تُفهم تفاصيل عملية الاستقلاب بشكل كامل بعد. يُعتقد أن نواتج استقلاب الفلومازينيل (N-desmethylflumazenil، وN-desmethylflumazenilic acid، وFlumazenilic acid) تُشكل الجلوكورونيدات المقابلة، والتي تُطرح في البول. كما توجد أدلة على استقلاب الفلومازينيل النهائي إلى حمض الكربونيك المُتعادل دوائيًا. يُقارب معدل تصفية الفلومازينيل الكلية معدل تدفق الدم الكبدي. ويكون استقلابه وإخراجه أبطأ لدى المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكبد. لا تؤثر مُنبهات ومُضادات مُستقبلات البنزوديازيبين على الحرائك الدوائية لبعضها البعض.

الاعتماد على البنزوديازيبين ومتلازمة الانسحاب

يمكن أن تُسبب البنزوديازيبينات، حتى في جرعاتها العلاجية، الاعتماد عليها، كما يتضح من ظهور أعراض جسدية ونفسية بعد تقليل الجرعة أو الانسحاب. قد تظهر أعراض الاعتماد بعد ستة أشهر أو أكثر من استخدام البنزوديازيبينات الضعيفة الموصوفة عادةً. شدة أعراض الاعتماد ومتلازمة الانسحاب أقل بكثير من شدة أعراض الأدوية النفسية الأخرى (مثل المواد الأفيونية والباربيتورات).

تشمل أعراض الانسحاب عادةً التهيج، والأرق، والرعشة، وفقدان الشهية، والتعرق، والارتباك. يتوافق توقيت ظهور متلازمة الانسحاب مع مدة نصف جرعة الدواء. تظهر أعراض الانسحاب عادةً خلال يوم إلى يومين للأدوية قصيرة المفعول، وخلال يومين إلى خمسة أيام (قد تصل إلى عدة أسابيع أحيانًا) للأدوية طويلة المفعول. قد يؤدي التوقف المفاجئ عن تناول البنزوديازيبين لدى مرضى الصرع إلى نوبات.

[ 56 ]، [ 57 ]، [ 58 ]، [ 59 ]

التأثيرات الدوائية للفلومازينيل

للفلومازينيل تأثيرات دوائية ضعيفة على الجهاز العصبي المركزي، ولا يؤثر على تخطيط كهربية الدماغ أو أيض الدماغ. ترتيب زوال تأثيرات البنزوديازيبين هو عكس ترتيب ظهورها. يزول التأثير المنوم والمهدئ للبنزوديازيبين بسرعة بعد إعطائه وريديًا (خلال دقيقة إلى دقيقتين).

لا يُسبب فلومازينيل تثبيطًا تنفسيًا، ولا يؤثر على الدورة الدموية حتى عند تناوله بجرعات عالية، ولا يُؤثر على مرضى القلب التاجي. من المهم جدًا ألا يُسبب فرطًا في النشاط الحركي (مثل النالوكسون)، ولا يرفع مستوى الكاتيكولامينات. تأثيره على مستقبلات البنزوديازيبين انتقائي، لذا فهو لا يُزيل تأثير المسكنات أو تثبيط التنفس الناتج عن المواد الأفيونية، ولا يُغير تركيز المخدر المتطاير (MAC)، ولا يؤثر على تأثيرات الباربيتورات والإيثانول.

موانع استخدام البنزوديازيبينات

موانع استخدام البنزوديازيبينات هي عدم تحمل الفرد أو فرط الحساسية لمكونات شكل الجرعة، وخاصةً البروبيلين جليكول. في مجال التخدير، تكون معظم موانع الاستخدام نسبية، وتشمل: الوهن العضلي، والفشل الكبدي والكلوي الشديد، والأشهر الثلاثة الأولى من الحمل، والرضاعة الطبيعية، والزرق مغلق الزاوية.

من موانع استخدام مضادات مستقبلات البنزوديازيبين فرط الحساسية للفلومازينيل. على الرغم من عدم وجود أدلة قاطعة على حدوث أعراض انسحاب عند تناوله، لا يُنصح باستخدام الفلومازينيل في الحالات التي تُستخدم فيها البنزوديازيبينات في حالات قد تُهدد الحياة (مثل الصرع، وارتفاع ضغط الدم داخل الجمجمة، وإصابات الدماغ الرضحية). يجب استخدامه بحذر في حالات الجرعة الزائدة المختلطة، عندما تُخفي البنزوديازيبينات الآثار السامة لأدوية أخرى (مثل مضادات الاكتئاب الحلقية).

من العوامل التي تحد بشكل كبير من استخدام الفلومازينيل ارتفاع تكلفته. قد يزيد توفر الدواء من وتيرة استخدام البنزوديازيبين، مع أن ذلك لن يؤثر على سلامته.

[ 50 ]، [ 51 ]، [ 52 ]، [ 53 ]، [ 54 ]، [ 55 ]

التحمل والآثار الجانبية

بشكل عام، تُعدّ البنزوديازيبينات أدويةً آمنةً نسبيًا، على سبيل المثال، مقارنةً بالباربيتورات. ويُعدّ الميدازولام الأكثر تحمّلًا.

يعتمد طيف وشدة الآثار الجانبية للبنزوديازيبينات على الغرض منها ومدتها وطريقة إعطائها. مع الاستخدام المتواصل، يُعدّ النعاس والإرهاق من الأعراض الشائعة. عند استخدام البنزوديازيبينات للتخدير، أو تحفيز التخدير أو استمراره، فقد تُسبب تثبيطًا تنفسيًا، وفقدان ذاكرة شديدًا ومطولًا بعد الجراحة، وتهدئة. يمكن التخلص من هذه الآثار المتبقية باستخدام الفلومازينيل. يُزال تثبيط الجهاز التنفسي بالدعم التنفسي و/أو إعطاء الفلومازينيل. نادرًا ما يتطلب تثبيط الدورة الدموية إجراءات خاصة.

تشمل الآثار الجانبية الخطيرة للديازيبام واللورازيبام تهيجًا وريديًا والتهابًا وريديًا خثاريًا متأخرًا، ويعود ذلك إلى ضعف ذوبان الدواء في الماء واستخدام المذيبات. وللسبب نفسه، لا ينبغي حقن البنزوديازيبينات غير القابلة للذوبان في الماء في الشريان. تُرتب البنزوديازيبينات حسب شدة التأثير الموضعي المهيج بالترتيب التالي:

ديازيبام > لورازيبام > فلونيترازيبام > ميدازولام. يمكن تخفيف هذا الأثر الجانبي بتخفيف الدواء بشكل كافٍ، أو إعطائه في أوردة كبيرة، أو تقليل معدل إعطائه. كما أن إضافة ديازيبام إلى شكل الجرعة كمذيب للمستحلب الدهني يُقلل من تأثيره المهيج. قد يؤدي الحقن العرضي داخل الشريان (وخاصةً فلونيترازيبام) إلى نخر.

من أهم فوائد استخدام البنزوديازيبينات (وخاصة الميدازولام) انخفاض خطر حدوث ردود الفعل التحسسية.

في حالات نادرة، من الممكن حدوث ردود فعل متناقضة (الإثارة، النشاط المفرط، العدوانية، الاستعداد للتشنجات، الهلوسة، الأرق) عند استخدام البنزوديازيبينات.

لا تُسبِّب البنزوديازيبينات آثارًا سامة للأجنة أو مشوهة أو مُطَفِّرة. أما جميع الآثار السامة الأخرى فترتبط بالجرعة الزائدة.

تتجاوز سلامة فلومازينيل سلامة مُنشِّطات مستقبلات LS. فهو جيد التحمل من قِبل جميع الفئات العمرية، ولا يُسبِّب أيَّ تأثير مُهيِّج موضعي. عند تناوله بجرعات أعلى بعشرة أضعاف من الجرعات المُوصى بها للاستخدام السريري، لا يُسبِّب أيَّ تأثير مُنشِّط. لا يُسبِّب فلومازينيل أيَّ تفاعلات سامة لدى الحيوانات، على الرغم من عدم ثبوت تأثيره على الجنين البشري.

تفاعل

تتفاعل البنزوديازيبينات مع مجموعات مختلفة من الأدوية التي تستخدم لإجراء العمليات الجراحية وعلاج الأمراض الأساسية والمصاحبة.

مجموعات مواتية

يُعدّ الاستخدام المشترك للبنزوديازيبينات وأدوية التخدير الأخرى مفيدًا للغاية، إذ يسمح تآزرها بتقليل كمية كل دواء على حدة، وبالتالي تقليل آثاره الجانبية. بالإضافة إلى ذلك، يُمكن تحقيق وفورات كبيرة في تكلفة الأدوية باهظة الثمن دون التأثير سلبًا على جودة التخدير.

في كثير من الأحيان، لا يُعطي استخدام الديازيبام كعلاج تمهيدي التأثير المطلوب. لذلك، يُنصح بدمجه مع أدوية أخرى. تُحدد جودة العلاج التمهيدي بشكل كبير عدد عوامل التحفيز المُستخدمة، وبالتالي احتمالية حدوث آثار جانبية.

تُقلل البنزوديازيبينات من الحاجة إلى المواد الأفيونية والباربيتورات والبروبوفول. كما تُحيّد الآثار الجانبية للكيتامين (المُقلّد النفسي)، وحمض غاما هيدروكسي بوتيريك (GHB)، والإيتوميدات (الرمع العضلي). يُشكّل كل هذا أساسًا لاستخدام توليفات مُدروسة من هذه الأدوية لإجراء التوصيل. في مرحلة الحفاظ على التخدير، تُوفّر هذه التركيبات استقرارًا أكبر للتخدير وتُقلّل أيضًا من وقت الاستيقاظ. يُخفّض الميدازولام تركيز المادة الفعالة (MAC) لمُخدّرات التخدير المتطايرة (وخاصةً الهالوثان) بنسبة 30%.

[ 60 ]، [ 61 ]

التركيبات التي تتطلب اهتماما خاصا

يتعزز التأثير المهدئ والمنوم للبنزوديازيبينات عند تناولها مع أدوية تُسبب تثبيط الجهاز العصبي المركزي (حبوب منومة أخرى، مهدئات، مضادات اختلاج، مضادات ذهان، مضادات اكتئاب). كما تُفاقم المسكنات المخدرة والكحول من تثبيط التنفس والدورة الدموية (انخفاض أكثر وضوحًا في ضغط الدم الانقباضي وضغط الدم الانقباضي).

يُطيل تناول بعض مثبطات إنزيمات الكبد (الإريثروميسين، السيميتيدين، أوميبرازول، فيراباميل، ديلتيازيم، إيتراكونازول، كيتوكونازول، فلوكونازول) من معظم البنزوديازيبينات ومستقلباتها النشطة. لا يُغير السيميتيدين أيض الميدازولام، كما أن الأدوية الأخرى من المجموعات الدوائية المُشار إليها (مثل رانيتيدين، نيترينديبين) أو السيكلوسبورين لا تُثبط نشاط إنزيمات السيتوكروم بي 450. يُعيق فالبروات الصوديوم ارتباط الميدازولام ببروتينات البلازما، مما يُعزز آثاره. يُمكن للمُهدئات والمُنشطات النفسية والريفامبيسين أن تُقلل من نشاط الديازيبام عن طريق تسريع أيضه. يُعزز السكوبولامين التهدئة ويُثير الهلوسة عند استخدامه مع لورازيبام.

[ 62 ]، [ 63 ]، [ 64 ]، [ 65 ]

تركيبات غير مرغوب فيها

لا يُخلط الديازيبام في المحقنة مع أدوية أخرى (لأنه يُشكل راسبًا). وللسبب نفسه، لا يتوافق الميدازولام مع المحاليل القلوية.

تحذيرات

وعلى الرغم من هوامش الأمان الواسعة للبنزوديازيبينات، إلا أنه لا بد من اتخاذ بعض الاحتياطات فيما يتعلق بالعوامل التالية:

• العمر. حساسية المرضى المسنين للبنزوديازيبينات، كما هو الحال بالنسبة لمعظم الأدوية الأخرى، أعلى من حساسية المرضى الشباب. ويفسر ذلك من خلال زيادة حساسية مستقبلات الجهاز العصبي المركزي، والتغيرات المرتبطة بالعمر في الحرائك الدوائية للبنزوديازيبينات (تغيرات في ارتباط البروتين، وانخفاض تدفق الدم الكبدي، والأيض والإخراج). لذلك، يجب تقليل جرعات البنزوديازيبينات المستخدمة قبل العلاج والتخدير بشكل كبير. فالتغيرات المرتبطة بالعمر لها تأثير أقل على الجلوكورونيد منها على المسار التأكسدي لاستقلاب البنزوديازيبين. لذلك، يُفضل عند كبار السن استخدام الميدازولام واللورازيبام، اللذين يخضعان للجلوكورونيد في الكبد، بدلاً من الديازيبام الذي يتم استقلابه عن طريق الأكسدة. عند وصف العلاج قبل العلاج، من المهم مراعاة أن الميدازولام عند كبار السن يمكن أن يسبب اكتئابًا تنفسيًا بسرعة؛
• مدة التدخل. يشير اختلاف مدة تأثير البنزوديازيبينات إلى اتباع نهج مختلف لاختيارها للتدخلات قصيرة المدى (اختيار الميدازولام، وخاصةً للإجراءات التشخيصية) والعمليات الجراحية الطويلة (أي نوع من البنزوديازيبينات)، بما في ذلك التهوية الاصطناعية للرئتين (ALV) المتوقعة والمطولة.
• أمراض الجهاز التنفسي المصاحبة. يكون الاكتئاب التنفسي عند وصف البنزوديازيبينات لمرضى الانسداد الرئوي المزمن أكثر وضوحًا من حيث الدرجة والمدة، خاصةً عند استخدامها مع المواد الأفيونية. يجب توخي الحذر عند وصف البنزوديازيبينات كجزء من العلاج التحضيري لمرضى متلازمة انقطاع النفس النومي.
• أمراض الكبد المصاحبة. نظرًا لأن البنزوديازيبينات تتحول بيولوجيًا بشكل شبه كامل في الكبد، فإن الخلل الشديد في أنظمة الإنزيمات الميكروسومية وانخفاض تدفق الدم الكبدي (كما في تليف الكبد) يُبطئان استقلاب الدواء (الأكسدة، وليس الجلوكورونيد). بالإضافة إلى ذلك، تزداد نسبة الجزء الحر من البنزوديازيبينات في البلازما وحجم توزيع الدواء. يمكن أن يزيد نصف جرعة الديازيبام خمسة أضعاف. يتعزز التأثير المهدئ للبنزوديازيبينات بشكل رئيسي ويطول مفعوله. يجب أيضًا مراعاة أنه إذا لم تصاحب جرعة واحدة من البنزوديازيبينات تغيرات كبيرة في الحرائك الدوائية، فقد تظهر هذه التغيرات سريريًا مع تكرار الإعطاء أو التسريب لفترات طويلة. لدى المرضى الذين يُدمنون الكحول والمخدرات، قد يتطور لديهم تحمل للبنزوديازيبينات وردود فعل إثارة متناقضة. على العكس من ذلك، في الأشخاص الذين هم في حالة سُكر، من المرجح أن يزداد تأثير المخدر؛
• أمراض الكلى المصحوبة بفرط بروتين البول تزيد من الجزء الحر من البنزوديازيبينات، مما قد يعزز تأثيرها. هذا هو أساس تحديد جرعة الدواء للوصول إلى التأثير المطلوب. في حالات الفشل الكلوي، عادةً ما يؤدي الاستخدام طويل الأمد للبنزوديازيبينات إلى تراكم الدواء ومستقلباته النشطة. لذلك، مع زيادة مدة التخدير، يجب تقليل الجرعة الإجمالية المُعطاة وتغيير نظام الجرعات. لا يؤثر الفشل الكلوي على T1/2، وحجم التوزيع، والتصفية الكلوية للميدازولام.
• تخفيف آلام الولادة، وتأثيراتها على الجنين. يعبر الميدازولام والفلونيترازيبام المشيمة، ويوجدان أيضًا بكميات صغيرة في حليب الأم. لذلك، لا يُنصح باستخدامهما في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل، أو بجرعات عالية أثناء الولادة والرضاعة الطبيعية.
• أمراض داخل الجمجمة. يؤدي تثبيط الجهاز التنفسي تحت تأثير البنزوديازيبينات، مع تطور فرط ثاني أكسيد الكربون، إلى توسع الأوعية الدموية الدماغية وزيادة الضغط داخل الجمجمة، وهو أمر لا يُنصح به للمرضى الذين يعانون من آفات تشغل حيزًا داخل الجمجمة؛
• التخدير للمرضى الخارجيين.

عند استخدام البنزوديازيبينات للتخدير في العيادات الخارجية، يجب تقييم معايير الخروج الآمن بعناية ويجب نصح المرضى بالامتناع عن القيادة.

[ 66 ]، [ 67 ]، [ 68 ]