أزاثيوبرين

هناك نوعان رئيسيان من نظائر البيورين - 6-ميركابتوبورين وأزاثيوبرين، ومع ذلك، فإن الأخير فقط هو المستخدم حاليًا في الممارسة السريرية.

6-مركابتوبورين هو نظير للهيبوكسانثين، حيث تُستبدل فيه مجموعة ثيول بالجذر 6-OH. أما الآزاثيوبرين، فهو جزيء يختلف عن 6-مركابتوبورين بوجود حلقة إيميدازول في موضع S. بالمقارنة مع 6-مركابتوبورين، يُمتص الآزاثيوبرين بشكل أفضل عند تناوله عن طريق الفم، وله مدة تأثير أطول. في الجسم، يُستقلب الآزاثيوبرين في كريات الدم الحمراء والكبد لتكوين جزيئات نشطة بيولوجيًا (حمضي 6-ثيوجوانين و6-ثيوإينوزينيك)، ويُطرح عن طريق الكلى.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

تكتيكات العلاج

لاستبعاد رد فعل فرط الحساسية الحاد للأزاثيوبرين، يجب البدء بالعلاج بجرعة اختبار تتراوح من 25 إلى 50 مجم يوميًا خلال الأسبوع الأول.

ثم تُزاد الجرعة بمقدار 0.5 ملغ/كغ يوميًا كل 4 أسابيع. الجرعة المثالية هي 1-3 ملغ/كغ يوميًا. في بداية العلاج، من الضروري إجراء فحص دم عام بانتظام (كل أسبوع) (مع تحديد عدد الصفائح الدموية)، وعند الوصول إلى جرعة ثابتة، يجب إجراء مراقبة مخبرية كل 6-8 أسابيع. تجدر الإشارة إلى أن تأثير الآزاثيوبرين لا يبدأ بالظهور قبل 5-12 شهرًا من بدء العلاج. يجب تخفيض جرعة الآزاثيوبرين بشكل ملحوظ (بنسبة 50-75%) لدى المرضى الذين يتناولون ألوبيورينول أو يعانون من فشل كلوي.

الخصائص العامة

وفقًا لآلية عمله، ينتمي الآزاثيوبرين إلى فئة من المواد تُسمى "مضادات الأيض". يتمتع بالقدرة على الاندماج كـ"قاعدة زائفة" في جزيء الحمض النووي (DNA)، مما يُعطل تضاعفه. يُعتبر الآزاثيوبرين دواءً خاصًا بمرحلة نمو معينة، يؤثر على الخلايا في مرحلة نمو معينة، وخاصةً في الطور G. عند تناول جرعات أعلى، يُعطل الآزاثيوبرين تخليق الحمض النووي الريبوزي (RNA) والبروتين في المرحلتين G1 وG2. وعلى عكس العوامل المؤلكلة، يتميز الآزاثيوبرين بنشاط تثبيطي للخلايا وليس سامًا لها.

آلية عمل الآزاثيوبرين

يُسبب الآزاثيوبرين نقصًا في الخلايا اللمفاوية التائية والبائية الطرفية، ويُقلل بجرعات عالية من مستوى الخلايا التائية المساعدة، ومع الاستخدام المُطول يُقلل من تخليق الأجسام المضادة. ومع ذلك، نظرًا لحساسية مُثبطات الخلايا التائية الشديدة لتأثير الآزاثيوبرين، فقد يزداد تخليق الأجسام المضادة بشكل طفيف عند تناول جرعات منخفضة من الدواء. يتميز الآزاثيوبرين بتثبيط نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا الكيسية، اللتين تُساهمان في تطور السمية الخلوية الطبيعية والمعتمدة على الأجسام المضادة، على التوالي.

التطبيق السريري

تم تأكيد فعالية الآزاثيوبرين بجرعة 1.25-3 ملغ/كغ/يوم في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي من خلال سلسلة من الدراسات المُحكمة. بشكل عام، تُضاهي الفعالية السريرية للآزاثيوبرين في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي فعالية السيكلوفوسفاميد، ومستحضرات الذهب المُعطاة عن طريق الحقن، ود-بنسيلامين، والأدوية المضادة للملاريا. يُفترض أنه في حالة التهاب المفاصل الروماتويدي، ينبغي وصف الآزاثيوبرين للمرضى المسنين الذين تُشبه بداية ظهورهم ألم العضلات الروماتزمي، عند الحاجة إلى تأثير مُقلل من الستيرويدات.

في الذئبة الحمامية الجهازية، ووفقًا للملاحظات قصيرة المدى (1-2 سنة)، لم تُلاحظ أي فروق جوهرية في الفعالية السريرية بين مجموعات المرضى الذين يتلقون الجلوكوكورتيكويدات فقط أو الجلوكوكورتيكويدات مع الآزاثيوبرين. ومع ذلك، عند تقييم نتائج العلاج بعد 5-15 سنة، وُجد أن العلاج المركب له مزايا معينة، بما في ذلك إبطاء تطور تلف الكلى، وتقليل عدد النوبات، وإمكانية استخدام جرعة صيانة أقل من الجلوكوكورتيكويدات. ومع ذلك، يزداد تواتر الآثار الجانبية المختلفة بشكل ملحوظ لدى المرضى الذين يتلقون الآزاثيوبرين، بما في ذلك المضاعفات المعدية (وخاصة الهربس النطاقي)، وفشل المبيض، وقلة الكريات البيض، وتلف الكبد، وزيادة خطر الإصابة بالأورام.

في حالات الاعتلال العضلي الالتهابي مجهول السبب، يستجيب حوالي ثلث المرضى المقاومين للجلوكوكورتيكويدات للجرعة الشائعة من الآزاثيوبرين (2-3 ملغ/كغ/يوم)، ويُلاحظ تأثير توفير الستيرويدات في نصف الحالات، وهو أسوأ قليلاً من تأثير العلاج بالميثوتريكسات. لا يظهر أقصى تأثير سريري ومختبري لعلاج الآزاثيوبرين إلا بعد 6-9 أشهر. جرعة الصيانة من الدواء هي 50 ملغ/يوم.

تشير نتائج الدراسات الصغيرة الخاضعة للرقابة إلى فعالية الآزاثيوبرين في علاج التهاب المفاصل الصدفي، ومتلازمة رايتر، ومرض بهجت.

[ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]