اضطراب استقلاب البروتين الكروموبروتين: الأسباب والأعراض والتشخيص والعلاج

تؤثر اضطرابات أيض الكروموبروتينات على كلٍّ من الصبغات الخارجية والداخلية. تُقسّم الصبغات الداخلية (الكروموبروتينات) إلى ثلاثة أنواع: مُولِّدة للهيموغلوبين، ومُولِّدة للبروتين، ومُولِّدة للدهون. تتكون الاضطرابات من انخفاض أو زيادة في كمية الصبغات المُتكوّنة في الظروف الطبيعية، أو ظهور صبغات مُتكوّنة في ظروف مرضية.

يتم التمييز بين اضطرابات الصبغة المحلية والعامة، الأولية، والتي يتم تحديدها وراثيا في الغالب، والثانوية، المرتبطة بعمليات مرضية مختلفة.

تتطور التصبغات الهيموغلوبينية نتيجةً لظهور مشتقات الهيموغلوبين في الأنسجة. يتكون الهيموغلوبين من بروتين الغلوبين وجزء اصطناعي - الهيم، الذي يعتمد على حلقة بروتوبورفيرين مرتبطة بالحديد. نتيجةً للتحلل الفسيولوجي لكريات الدم الحمراء والهيموغلوبين في الخلايا البلعمية وحيدة النواة، تتكون أصباغ: الفيريتين، والهيموسيديرين، والبيليروبين.

الفيريتين هو بروتين حديدي يحتوي على ما يصل إلى 23% من الحديد المرتبط بالبروتين. يوجد الفيريتين عادةً بكميات كبيرة في الكبد والطحال ونخاع العظم والعقد اللمفاوية، حيث يرتبط أيضه بتخليق الهيموسيدرين والهيموغلوبين والسيتوكرومات. في ظل الظروف المرضية، قد تزداد كمية الفيريتين في الأنسجة، كما هو الحال في داء الهيموسيديريز.

يتكون الهيموسيديرين من تحلل الهيم، وهو بوليمر فيريتين. وهو هيدروكسيد حديد غرواني مرتبط ببروتينات، وعديدات سكاريد مخاطية، ودهون الخلايا. يتكون الهيموسيديرين دائمًا داخل الخلايا في الخلايا المتوسطة (الأرومات الحديدية)، حيث تُصنع حبيبات الهيموسيديرين في السيدروسومات. عندما يظهر الهيموسيديرين في المادة بين الخلوية، يُبلعم بواسطة آكلات الحديد. يُحدد وجود الهيموسيديرين في الأنسجة باستخدام تفاعل بيرلز. بناءً على نتائج هذا التفاعل، يمكن تمييز الهيموسيديرين عن الهيموميلانين والميلانين والليبوفوسين. في الحالات المرضية، يُلاحظ تكوين مفرط للهيموسيديرين (داء الهيموسيديرين). يتطور داء الهيموسيديرين العام مع تدمير خلايا الدم الحمراء داخل الأوعية الدموية (انحلال الدم داخل الأوعية)، ومع أمراض أعضاء تكوين الدم، والتسمم، وبعض أنواع العدوى (الإنفلونزا، والجمرة الخبيثة، والطاعون). يحدث داء الهيموسيديريز الموضعي مع تدمير خلايا الدم الحمراء خارج الأوعية الدموية (انحلال الدم خارج الأوعية الدموية)، على سبيل المثال، في بؤر النزيف الصغيرة والكبيرة.

يُلاحظ داء الهيموسيديريز الجلدي بكثرة (مع أمراض الشعيرات الدموية المزمنة، والقصور الوريدي المزمن، وما إلى ذلك). سريريًا، يتميز بظهور نزيف دقيق، وتصبغ، وفي حالات نادرة، توسع الشعيرات الدموية، خاصةً في الأطراف السفلية.

يمكن أن يكون داء ترسب الأصبغة الدموية أوليًا (مجهول السبب) وثانويًا. تتشابه هذه التغيرات مع داء ترسب الأصبغة الدموية. داء ترسب الأصبغة الدموية الأولي هو داءٌ وراثيٌّ، يُورث بشكل رئيسي بطريقة جسمية متنحية، وينتج عن خلل في الإنزيمات التي تضمن امتصاص الحديد في الأمعاء الدقيقة. تؤدي زيادة امتصاص الحديد الغذائي إلى تراكمه بكميات كبيرة في مختلف الأعضاء والأنسجة. تشمل الأعراض الثلاثية التقليدية تصبغ الجلد، وتليف الكبد، وداء السكري. ويُشير ذلك إلى احتمال وجود تلفٍ قلبيٍّ رئيسي. يكون لون الجلد برونزيًا، ويعود ذلك إلى زيادة كمية الميلانين، مع ظهور التصبغ بشكلٍ أوضح في الأجزاء المكشوفة من الجسم. ويمكن ملاحظة نفس الحالة في داء ترسب الأصبغة الدموية الثانوي. يُلاحظ نسيجيًا زيادة في محتوى الميلانين في خلايا الطبقة القاعدية من البشرة، وفي الأدمة - ترسب الهيموسيديرين في العناصر المحيطة بالأوعية الدموية وحول الغدد العرقية.

البورفيرينات هي مواد أولية للهيموغلوبين، وهي خالية من الحديد. توجد بكميات ضئيلة في الجسم الطبيعي (في البول والدم والأنسجة)، ولها القدرة على زيادة حساسية الجسم للضوء. عند اضطراب أيض البورفيرين، تحدث البورفيريا، التي تتميز بزيادة في كمية البورفيرينات في الدم والبول والبراز، بالإضافة إلى زيادة حادة في حساسية الجلد للأشعة فوق البنفسجية.

يُفرّق إل سي هاربر وإس. بيكار (1981) بين أشكال البورفيريا الكرياتية والكبدية. من بين الأشكال الكرياتية، هناك بورفيريا بونتر الكرياتية الخلقية، والبروتوبورفيريا الكرياتية، ومن بين الأشكال الكبدية، هناك البورفيريا الجلدية المتأخرة، والبورفيريا المختلطة، والبورفيريا الوراثية، والبورفيريا الحادة المتقطعة، التي تحدث دون تغيرات جلدية.

البورفيريا الخلقية المكونة للكريات الحمراء لغونثر هي شكل نادر جدًا من البورفيريا، تُورث بطريقة جسمية متنحية، وتنتج عن خلل في إنزيم يوروبورفيرينوجين الثالث-كو-سينثاز، مما يؤدي إلى فرط تكوين يوروبورفيرينوجين الأول. تتميز بحساسية عالية للضوء مرتبطة بالتأثير الضوئي الديناميكي للبورفيرينات. بعد الولادة مباشرة، يظهر احمرار وبثور تحت تأثير أشعة الشمس. تؤدي العدوى والتقرحات في الآفات إلى تشوه شديد في الوجه واليدين، وتغيرات تشبه تصلب الجلد. غالبًا ما يُلاحظ فرط الشعر، وانقلاب الجفون، والتهاب القرنية. الأسنان ملوّنة باللون الأحمر.

يكشف الفحص النسيجي للجلد عن ظهور بثور تحت البشرة، كما يمكن رؤية رواسب فلورية في المواد الليفية.

البروتوبورفيريا المُكَوِّنة للكريات الحمراء أقل حدة، وهي وراثية بشكل جسمي سائد، وتنجم عن خلل في إنزيم فيروكيلاتاز، مما يؤدي إلى تراكم البروتوبورفيرين في نخاع العظم، وكريات الدم الحمراء، وبلازما الدم، والكبد، والجلد. يظهر المرض في مرحلة الرضاعة أو الطفولة المبكرة، عندما يُسبب التعرض للضوء إحساسًا بالحرقان، والوخز، والألم، واحمرارًا في الجلد، خاصةً في الوجه واليدين، ووذمة شديدة، وبقع أرجوانية، وتَحَوُّلًا، وبثورًا أقل شيوعًا. مع مرور الوقت، يصبح الجلد كثيفًا، ولونه بنيًا محمرًا، وتظهر تغيرات ندبية. قد يحدث خلل في وظائف الكبد، بما في ذلك تدهور شديد سريع التطور في وظائفه.

يكشف الفحص النسيجي للجلد عن سماكة في البشرة، وفي الأدمة، وخاصةً في جزئها العلوي، توجد ترسبات من كتل متجانسة، حمضية، إيجابية لـ PAS، ومقاومة للدياستاز، تحيط بالأوعية الدموية على شكل تجاويف، وتوسعات حليمات جلدية على شكل قارورة. تبدو العديد من الأوعية الدموية ذات التجاويف الضيقة كخيوط عريضة متجانسة. وتُكتشف مواد مخاطية في جدرانها وأقسامها تحت البشرة. كما توجد رواسب دهنية، بالإضافة إلى عديدات سكاريد مخاطية متعادلة وغليكوز أمينوغليكان.

كشف المجهر الإلكتروني أن الحبال الزجاجية تتكون من أغشية قاعدية وعائية متعددة الصفوف ومواد ليفية دقيقة يمكن من خلالها تمييز لييفات الكولاجين الفردية. وأظهرت دراسة أجراها إف جي شنايت وآخرون (1975) أن بطانة الأوعية الدموية تتضرر بشكل رئيسي، حتى تدمير الخلايا البطانية، وأن المناطق المحيطة بالأوعية الدموية تحتوي على كريات دم حمراء وبقايا خلوية، تشارك في تخليق الزجاج.

البورفيريا الجلدية المتأخرة (Porphyria cutanea tarda) هي شكل غير وراثي من البورفيريا، ينتج بشكل رئيسي عن تلف الكبد وما يتبعه من خلل في استقلاب البورفيرين. يتمثل العيب الرئيسي في نقص إنزيم يوروبورفيرينوجين الثالث ديكاربوكسيلاز، ولكنه يتجلى تحت تأثير عوامل غير مواتية، أهمها السمية الكبدية (الكحول، الرصاص، المعادن الثقيلة، الزرنيخ، إلخ). هناك تقارير عن تطور البورفيريا الجلدية المتأخرة لدى مرضى الفشل الكلوي الذين يخضعون لغسيل الكلى، بعد الاستخدام طويل الأمد للإستروجين، والتتراسيكلين، ومضادات السكري، ومضادات السل، وأدوية السلفوناميد. تُلاحظ هذه الحالة أحيانًا في سرطان الكبد. تُظهر الفحوصات المخبرية زيادة في إفراز اليوروبورفيرينات، وبدرجة أقل الكوبروبرفيرينات في البول. يُصاب الرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 40 و60 عامًا بشكل أكثر شيوعًا. تتمثل الأعراض السريرية الرئيسية في ظهور بثور وندوب بعد التعرض لأشعة الشمس أو الإصابة. غالبًا ما يُلاحظ فرط الشعر. قد يكون هناك فرط تصبغ، وتغيرات شبيهة بتصلب الجلد. وقد وُصف مزيج من مظاهر تصلب الجلد والتهاب الجلد التصلبي مع آفات في العين. عادةً ما تكون البثور متوترة، ومحتوياتها مصلية، ونادرًا ما تكون مصلية نزفية. تُغطى البثور المفتوحة بسرعة بقشور مصلية نزفية، وبعد رفضها تبقى ندوب سطحية. غالبًا ما تتكون أكياس بشروية على شكل عقيدات بيضاء صغيرة على ظهر اليدين. يُعطي وجود مناطق فرط التصبغ وفقدانه الجلد مظهرًا مُرقّطًا.

تتميز البورفيريا المختلطة بأعراض عامة (نوبات بطنية، اضطرابات عصبية نفسية) مشابهة لأعراض البورفيريا الحادة المتقطعة، ومظاهر جلدية مماثلة لتلك الموجودة في البورفيريا الجلدية المتأخرة. ينتقل هذا المرض وراثيًا بطريقة جسمية سائدة. يتمثل العيب الرئيسي في انخفاض نشاط إنزيم بروتوبورفيرينوجين أوكسيديز. وهناك أدلة على حدوث تغيرات هيكلية في فيروكيلاتاز. خلال النوبات، تزداد كمية الكوبروفرين واليوروبورفيرين، وحمض 5-أمينوليفولينيك، والبورفوبيلينوجين في البول، وتوجد ببتيدات إكس-بورفيرين في البول والبراز، وهي ذات قيمة تشخيصية، بينما توجد البروتووبروبرين والكوبروبورفيرين في البراز. تُثار النوبات بالعدوى، والأدوية، وخاصة الباربيتورات، والسلفاميدات، والجريزوفولفين، والمهدئات، والإستروجينات.

تتميز الكوبروبرفيرينية الوراثية بصورة سريرية مشابهة، وتختلف في العيب الأساسي (نقص أكسيديز الكوبروبرفيرينوجين) وإفراز الكوبروبرفيرين في البول والبراز.

في حالات نادرة جدًا من البورفيريا الكبدية المكونة للكريات الحمراء، تتشابه المؤشرات المخبرية لاضطرابات استقلاب البورفيرين مع تلك المُلاحظة في البورفيريا الجلدية المتأخرة، ولكن هناك ارتفاع في مستوى البروتوبورفيرين في كريات الدم الحمراء. لم يُحدد سبب اضطراب استقلاب البورفيرين بعد. وجد إي إن إدلر وآخرون (1981) انخفاضًا في نشاط إنزيم يوروبورفيرينوجين ديكاربوكسيلاز، واقترحوا أن مرضى البورفيريا الكبدية المكونة للكريات الحمراء هم متماثلو الزيجوت للجين المُسبب للبورفيريا الجلدية المتأخرة في الحالة غير المتجانسة. سريريًا، تتجلى هذه الحالة بحساسية للضوء في مرحلة الطفولة المبكرة، وطفح جلدي مُتقرح، وتندب مع تشوهات، وفرط شعر، وتغيرات في شكل الجلد المتصلب، واضطراب لون مستمر. غالبًا ما يُلاحظ تلف الكبد وفقر الدم.

يتميز الشكل المرضي للجلد في جميع أنواع البورفيريا بظهور بثور تحت البشرة. يتكون التسلل تحت البثرة بشكل رئيسي من الخلايا الليفية ضعيفة التمايز. توجد رواسب زجاجية في الأدمة، تشبه في مظهرها تلك الموجودة في الميليوم الغرواني. في البورفيريا الكريات الحمراء الخلقية، يتم الكشف عن زجاج غونتر في الجزء العلوي من الأدمة وجدران الشعيرات الدموية السميكة، وفي البروتوبورفيريا الكريات الحمراء - حول الشعيرات الدموية في الثلث العلوي من الأدمة. من الناحية النسيجية، في البورفيريا الجلدية المتأخرة، يتم الكشف عن مواد مقاومة للدياستاز إيجابية لـ PAS في جدران الأوعية الدموية، ويتم الكشف عن الغلوبولينات المناعية، وخاصة IgG، بطريقة المناعة الفلورية. كشف المجهر الإلكتروني عن مضاعفة الغشاء القاعدي للأوعية ووجود كتل من مادة ليفية دقيقة حولها. بناءً على ذلك، استنتج الباحثون أن التغيرات الأولية في البورفيريا الجلدية المتأخرة تتطور في الأوعية الشعرية في الحليمات الجلدية. بالإضافة إلى تلف الكبد الناتج عن عوامل خارجية، تلعب اضطرابات الجهاز المناعي دورًا في تكوين أنسجة البورفيريا الجلدية المتأخرة.

تتم ملاحظة التغيرات الجلدية الناتجة عن الاضطرابات الأيضية للأحماض الأمينية في مرض البلاجرا، والتورم البقعي (الكابتونوريا)، وفينيل كيتونوريا، وفرط تيروزينازيميا.

يتطور مرض البلاجرا نتيجة لنقص حمض النيكوتين وحمض التربتوفان الأميني السابق له من أصل داخلي أو خارجي (الجوع لفترات طويلة أو سوء التغذية مع الإفراط في الكربوهيدرات وأمراض الجهاز الهضمي المزمنة والاستخدام طويل الأمد للأدوية وخاصة مضادات الفيتامينات PP و B6). يتجلى مرض البلاجرا كمتلازمة تتميز بالتهاب الجلد والإسهال والخرف. عادةً ما تكون تغيرات الجلد هي الأعراض المبكرة، وتظهر اضطرابات الجهاز الهضمي والاضطرابات العقلية مع مسار أكثر شدة للمرض. تكون تغيرات الجلد أكثر وضوحًا في الأجزاء المكشوفة من الجسم. تتأثر بشكل رئيسي ظهر اليدين والمعصمين والساعدين والوجه والمنطقة القذالية من الرقبة حيث يظهر احمرار محدود حاد، وتتشكل بثور في بعض الأحيان، وفي وقت لاحق يزداد سمك الجلد وسمكه وتصبغاته.

تُلاحظ ظاهرة البلاغرود لدى مرضى متلازمة هارتنوب، وهي اضطراب وراثي في أيض التربتوفان، ينتقل وراثيًا بطريقة جسمية متنحية. بالإضافة إلى تغيرات الجلد، تُلاحظ أيضًا أعراض مثل حمض أميني في البول، والتهاب الفم، والتهاب اللسان، والإسهال، وترنح المخيخ، وفي حالات أقل شيوعًا، أمراض العين (مثل رأرأة العين، وازدواج الرؤية، وغيرها)، واضطرابات نفسية.

الشكل المرضي. في الآفات الحديثة، يظهر ارتشاح التهابي في الجزء العلوي من الأدمة، مصحوبًا أحيانًا بظهور بثور تحت البشرة. أما في الآفات طويلة الأمد، فيُلاحظ تَشَوُّكٌ مُعتدل، وفرط تقرن، وتَشَوُّكٌ بؤري. تزداد كمية الميلانين في خلايا البشرة. في بعض الحالات، قد يُلاحظ تليفٌ زجاجيٌّ وتليفٌ في الأدمة العميقة. في المرحلة الأخيرة من العملية، يضعف فرط التقرن وفرط التصبغ، وضمور البشرة، ويتطور تليفٌ في الأدمة.

يُورث داء الكَابْتونوريا (التَصَفُّرُ البَيلِي) وراثيًا جسميًا متنحيًا، وينشأ نتيجة خلل في إنزيم أوكسيديز حمض الهوموجنتيزيك، مما يُسبب تراكم نواتج أيضه في مختلف الأعضاء والأنسجة (الغضاريف المفصلية، الأذنين، الأنف، الأربطة، الأوتار، والصلبة). سريريًا، يُلاحَظ فرط تصبغ، أكثر وضوحًا في الوجه، والإبطين، والصلبة، بالإضافة إلى تلف تدريجي، خاصةً في المفاصل الكبيرة والعمود الفقري.

الشكل المرضي. توجد رواسب خارج خلوية كبيرة من الصبغة البنية المصفرّة في الأدمة، وكذلك في الخلايا البلعمية، والخلايا البطانية، والغشاء القاعدي، والغدد العرقية. وتُلاحظ تغيرات ملحوظة في ألياف الكولاجين نتيجة تثبيط إنزيم أكسيداز الليزيل بواسطة حمض الهوموجنتيزيك.

يحدث مرض فينيل كيتون يوريا نتيجةً لنقص نشاط إنزيم فينيل ألانين-4-هيدروكسيلاز، الذي يعيق تحويل فينيل ألانين إلى تيروزين؛ وتتمثل أهم أعراضه في انخفاض تصبغ الجلد والشعر والقزحية. وقد تظهر تغيرات شبيهة بالإكزيما والصلبة، والتهاب جلدي غير نمطي. وأشد أعراض المرض هو التخلف العقلي. وتتوافق التغيرات النسيجية في الجلد مع التغيرات السريرية.

متلازمة ريتشنر-هانهارت (فرط تيروزين الدم من النوع الثاني) وراثية جسمية متنحية. ينتج هذا المرض عن نقص إنزيم ناقلة أمين التيروزين الكبدية. تتمثل أعراضه الرئيسية في تقرنات سطحية محدودة في راحة اليد والأخمص، والتهاب القرنية، وأحيانًا تخلف عقلي. لاحظ و. زايسكي وآخرون (1973) فرط تقرن البشرة الانحلالي المحدود.

تشمل الصبغات البروتينية الميلانين، والأدرينوكروم، وصبغة الخلايا المعوية الكرومافينية. الميلانين هو الصبغة الأكثر شيوعًا، وخاصةً في الجلد. يتكون الميلانين من التيروزين بواسطة إنزيم التيروزيناز. يُصنع الميلانين في الخلايا الصباغية في الجلد، والشبكية، وبصيلات الشعر، والأم الحنون. يؤدي اختلال عملية تكوين الميلانين إلى زيادة تكوين الميلانين أو إلى انخفاض ملحوظ في محتواه أو اختفائه تمامًا - ما يُعرف بفقدان التصبغ.

الأصباغ الدهنية (الليبوصبغات) هي مجموعة من الأصباغ الدهنية البروتينية. وتشمل الليبوفوشين، والهيموفيوسين، والسيرويد، والليبوكرومات. ونظرًا لتشابه خصائص هذه الأصباغ الفيزيائية والكيميائية، فإنها تُعتبر أنواعًا من صبغة واحدة - الليبوفوشين.

الليبوفوسين هو جليكوبروتين تسود فيه الدهون، وتحديدًا الفوسفوليبيدات. وقد أظهر المجهر الإلكتروني أن الليبوفوسين يتكون من حبيبات جسيمات إلكترونية محاطة بغشاء ثلاثي الخطوط يحتوي على هياكل شبيهة بالميالين وجزيئات فيريتين. يُصنع الليبوفوسين في الخلية بالقرب من النواة، حيث تتشكل الحبيبات الأولية للصبغة الداعمة، والتي تدخل بعد ذلك منطقة مجمع جولجي. تنتقل هذه الحبيبات إلى الأجزاء الطرفية من سيتوبلازم الخلية، حيث تمتصها الليزوزومات، حيث يتشكل الليبوفوسين الناضج. يظهر الليبوفوسين في الجلد غالبًا مع التقدم في السن: حيث يُكتشف في الخلايا الليفية، والبلعميات، والأوعية الدموية، والتكوينات العصبية، وجميع خلايا البشرة تقريبًا.

في الخلايا الليفية، يتميز الليبوفوسين ببنية فريدة. فهو يتكون من حبيبات كثيفة وقطرات دهنية، تظهر بينها تكوينات أنبوبية ضيقة، ربما تُمثل صهاريج الشبكة الإندوبلازمية. يتفاوت شكلها وحجمها، ويزداد عددها مع التقدم في السن. يربط بعض الباحثين تكوين حبيبات الليبوفوسين بمشاركة الليزوزومات في هذه العملية. يتراكم الليبوفوسين في الخلايا أثناء الإرهاق الشديد للجسم (الكَشْكْسِيَا)، وفي الشيخوخة (الليبوفوسين المكتسب).

تشمل الليبوفوسينات الوراثية الليبوفوسينات العصبية - المرادفات.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]