الخلل الوظيفي البطاني لدى مرضى الصدفية والعقاقير المخفضة للكوليسترول

تُعدّ الصدفية من أهم المشاكل الطبية والاجتماعية في طب الأمراض الجلدية الحديث. وتعود أهميتها إلى ارتفاع نسبة انتشارها (2-3%)، وأعراضها الجهازية، ومقاومتها للعلاجات التقليدية، وانخفاض جودة حياة المرضى بشكل ملحوظ.

الصدفية مرض جلدي مزمن متكرر متعدد العوامل، يتميز بفرط تكاثر الخلايا البشرة وضعف تمايزها، وتفاعل التهابي في الأدمة. يتميز المرض بتلف متكرر في المفاصل، واحتمالية تأثر أعضاء أخرى (القلب والأوعية الدموية، والعينين، والأمعاء، والكلى) بالعملية المرضية. ولا يقتصر الاهتمام بهذا المرض على ارتفاع نسبة الإصابة به بين أمراض الجلد الأخرى، بل يشمل أيضًا زيادة معدلات الإصابة به، وازدياد الحالات الشديدة، وإصابة الشباب، والإعاقة المبكرة.

تُعتبر الصدفية حاليًا مرضًا جلديًا التهابيًا مناعيًا. آليات تطوره المناعية من نوع Th-1، حيث يصاحب الاستجابة الخلوية التعبير عن الإنترفيرون (IFN) y، وعامل نخر الورم (TNF) a، وإنتاج الإنترلوكينات (IL) 1، 2، 6، 8، 17، إلخ.

المرضى الذين يعانون من أمراض مناعية متنوعة، بما في ذلك الصدفية، معرضون لخطر كبير للإصابة بأمراض جهازية مصاحبة، مثل أمراض القلب والأوعية الدموية، والسمنة، وداء السكري، والأورام اللمفاوية، والتصلب اللويحي. يعاني ما يقرب من نصف مرضى الصدفية الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا من مرضين أو ثلاثة أمراض مصاحبة. في الصدفية، تُعد أمراض القلب والأوعية الدموية المصاحبة أكثر شيوعًا منها لدى عامة السكان (حوالي 39% من المرضى) - ارتفاع ضغط الدم الشرياني (أكثر شيوعًا بمرة ونصف)، ومرض القلب الإقفاري، وغيرها. لدى 14% من المرضى الشباب المصابين بالصدفية، تُسجل أمراض القلب والأوعية الدموية المصاحبة على شكل اضطرابات نظم قلب مختلفة، وتشوهات قلبية طفيفة (مثل ارتخاء الصمام التاجي، وتشوهات في موقع الحبال القلبية)، وارتفاع ضغط الدم الشرياني.

شملت دراسة واسعة النطاق حول انتشار أمراض القلب والأوعية الدموية 130,000 حالة لمرضى مصابين بالصدفية. في حالات الصدفية الشديدة، وُجد ارتفاع ضغط الدم الشرياني لدى 20% (11.9% في المجموعة الضابطة)، وداء السكري لدى 7.1% (3.3% في المجموعة الضابطة)، والسمنة لدى 20.7% (13.2% في المجموعة الضابطة)، وفرط شحميات الدم لدى 6% من المرضى (3.3% في المجموعة الضابطة). في الصدفية، لوحظت نسبة أعلى من المدخنين - 30.1% (21.3% في المجموعة الضابطة). في حالات الجلد الأخف، كانت الاختلافات أقل وضوحًا مقارنةً بالمجموعة الضابطة، لكنها احتفظت بأهمية إحصائية. تم الحصول على بيانات مماثلة في تحليل مرضى الصدفية في دراسة EXPRESS-II مع إنفليكسيماب. بلغ معدل الإصابة بداء السكري 9.9%، وارتفاع ضغط الدم الشرياني 21.1%، وفرط شحميات الدم 18.4%، وهو معدل يتجاوز بكثير المؤشرات لدى عامة السكان. وقد تم تحديد عدة آليات لارتفاع ضغط الدم الشرياني في الصدفية. أولًا، لوحظ ارتفاع إنتاج الخلايا الكيراتينية للإندوثيلين-1، وهو عامل قابض قوي للأوعية الدموية. ثانيًا، تؤدي زيادة مستويات أكسدة الجذور الحرة في الصدفية إلى ضعف وظيفة بطانة الأوعية الدموية وانخفاض التوافر الحيوي لأكسيد النيتريك.

يزعم علماء أوروبيون، استنادًا إلى بيانات بأثر رجعي، أن الصدفية عامل خطر مستقل للإصابة بنوبة قلبية. علاوة على ذلك، فإن خطر الإصابة بنوبة قلبية يكون الأكبر لدى المرضى الشباب الذين يعانون من أعراض حادة للصدفية. وقد لوحظت زيادة بنسبة 50% في خطر الوفاة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى الشباب المصابين بالصدفية. ويقل متوسط العمر المتوقع لهؤلاء المرضى عن متوسط عمر الأشخاص الأصحاء: 3.5 سنة للرجال و4.4 سنة للنساء.

يصاحب الصدفية زيادة في معدل ضربات القلب ليلًا ونهارًا، وفقًا لرصد هولتر، واضطراب نظم القلب فوق البطيني. في الحالات الشديدة من الصدفية، تتطور حالة فرط تخثر الدم.

تلتصق الصفائح الدموية بالخلايا البطانية النشطة، وتفرز عددًا من السيتوكينات المسببة للالتهابات، مما يشكل الأساس للتكوين المبكر للبلاك التصلبي في الصدفية.

يُفترض أن تطور الحالات المرضية المصاحبة يعتمد على الأرجح على الآلية المرضية المشتركة للأمراض المصاحبة، ولا يعتمد على العوامل الاقتصادية، أو صعوبة الحصول على الرعاية الطبية، وما إلى ذلك. يلعب الالتهاب دورًا رئيسيًا في تطور العديد من الأمراض الجهازية الالتهابية المزمنة، بما في ذلك الصدفية، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والذئبة الحمامية الجهازية، وفي تطور تصلب الشرايين. في النظرية الحديثة لمرض الصدفية، يُعطى الالتهاب المزمن دورًا ممرضًا هامًا، والذي، إلى جانب "المكون" الممرض المناعي (الطبيعة المناعية المرضية للالتهاب)، يؤدي إلى اضطرابات أيضية ووعائية.

وفقًا للدراسات السريرية، يُمكن أن تُشكّل الصدفية بحد ذاتها عامل خطر للإصابة بتصلب الشرايين، وهو ما يتوافق مع الفكرة الشائعة حول دور الالتهاب الجهازي المزمن في تطور الأمراض. وقد أظهرت الدراسات السريرية والتجريبية أن الدور الرئيسي في تطور تصلب الشرايين والصدفية يلعبه بشكل رئيسي نفس السيتوكينات (IL-1، -6، TNF-a، إلخ). ولا يزال سبب ارتباط الصدفية بتصلب الشرايين موضع نقاش علمي، ولكن في هذه الحالات المرضية، قد يحدث تنشيط التهاب عام غير محدد وتلف في البطانة بسبب الجذور الحرة التفاعلية، والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة المؤكسدة (LDL)، وارتفاع الضغط الهيدروستاتيكي، وفرط سكر الدم، وما إلى ذلك. يُعدّ خلل وظائف البطانة إحدى الآليات العامة المسببة للعديد من الأمراض، مما يؤدي إلى تسريع تطور اعتلالات الأوعية الدموية، وتصلب الشرايين، وما إلى ذلك.

هناك معلومات قليلة في الأدبيات حول الحالة الوظيفية للبطانة الوعائية في الصدفية. لدى مرضى الصدفية الذكور، لوحظت زيادة في نشاط عامل فون ويلبراند، إندوثيلين I، وخاصةً في العملية واسعة النطاق وبالتزامن مع متلازمة التمثيل الغذائي. من المحتمل أن يكون خلل وظيفة البطانة لدى مرضى الصدفية وارتفاع ضغط الدم الشرياني ناتجًا عن انتهاك نشاط الأيض التأكسدي لـ L-arginine، ويتجلى ذلك في انخفاض التوافر الحيوي لـ NO وارتفاع مستوى تعطيله، وحالة من الإجهاد التأكسدي وانتهاك حالة مضادات الأكسدة. في مرضى الصدفية، ووفقًا للموجات فوق الصوتية، تضعف وظيفة البطانة، وتزداد سماكة الطبقة الداخلية الوسطى مقارنةً بالأفراد الأصحاء، مما يسمح لنا باعتبار الصدفية عاملًا مستقلاً لتصلب الشرايين دون السريري.

قد ينجم تلف الخلايا البطانية عن عوامل مختلفة، منها ارتفاع مستوى الهوموسيستين، والكوليسترول الضار، ومقاومة الأنسولين، وغيرها، ويرتبط مستواها بخلل وظيفي في الخلايا البطانية. تؤكد البيانات السريرية والإحصائية المتراكمة من الدراسات وجود اضطرابات في استقلاب الدهون في الصدفية، وهي سمة مميزة لعملية تصلب الشرايين. تم الكشف عن اضطراب شحميات الدم من النوع الثاني ب، المصحوب بصدفية شديدة، لدى 72.3% من مرضى الصدفية، ومع أمراض القلب والأوعية الدموية لدى 60% منهم. لوحظ وجود نمط مصل تصلب الشرايين لدى مرضى الصدفية الذكور المصحوبين بارتفاع ضغط الدم الشرياني المصاحب. يُعد تلف الخلايا البطانية المتكرر (الضغط الميكانيكي على جدران الأوعية الدموية في ارتفاع ضغط الدم الشرياني، إلخ) وزيادة التدفق البؤري لبروتينات البلازما الدهنية الآليتين الرئيسيتين لتصلب الشرايين.

لقد أظهرنا وجود خلل في بطانة الأوعية الدموية لدى مرضى الصدفية الشائعة بناءً على دراسة محتوى بعض العوامل التي تضر بطانة الأوعية الدموية والمواد التي تنظم بها بطانة الأوعية الدموية نمو الأوعية الدموية في مصل الدم. أحد المؤشرات الكيميائية الحيوية العديدة التي تهدف إلى تحديد خلل بطانة الأوعية الدموية هو البروتين التفاعلي-سي (CRP). في مرضى الصدفية، وُجدت زيادة كبيرة في محتوى عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) في الدم. في 83.9٪ من المرضى، تجاوز مستوى VEGF 200 بيكو غرام / مل (أكثر من 3 مرات مقارنة بالمجموعة الضابطة). تعتمد درجة التغيير في هذا المؤشر على مرحلة وانتشار الأمراض الجلدية، ووجود أمراض مصاحبة (قلبية وعائية)، واضطرابات التمثيل الغذائي للدهون. لوحظت زيادة كبيرة في محتوى CRP لدى مرضى الصدفية الشائعة. تم العثور على علاقة مباشرة بين مستوى CRP ومؤشر PASI. أتاحت لنا دراسة معايير طيف الدهون في مصل الدم تحديد اضطرابات استقلاب الدهون لدى 68% من المرضى، مع وجود فروق موثوقة في مستويات الكوليسترول الكلي، والكوليسترول الضار، والكوليسترول منخفض الكثافة جدًا، والكوليسترول الثلاثي لدى المرضى الذين تقل أعمارهم عن 45 عامًا أو تزيد عن ذلك، مقارنةً بالأفراد الأصحاء (قيمة الاحتمال < 0.05). تم الكشف عن ارتفاع كوليسترول الدم لدى 30.8% من المرضى الذين تقل أعمارهم عن 45 عامًا، و75% من المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 45 عامًا. في 68% من المرضى، كان مستوى الكوليسترول الضار أعلى من المعدل الطبيعي، كما تم الكشف عن ارتفاع في مستوى الدهون الثلاثية لدى معظمهم. كان محتوى الكوليسترول الجيد أقل منه لدى الأفراد الأصحاء في 56% من الحالات، وكان أكثر شيوعًا لدى المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 45 عامًا.

عادةً ما يُحدد اختيار علاج مريض الصدفية بناءً على شدة المرض. ووفقًا لبعض التقديرات، يكون العلاج الموضعي فعالًا لدى 60-75% من المرضى، ولكن في حالة انتشار الصدفية، يلزم استخدام العلاج الضوئي أو العلاج الجهازي أو كليهما. جميع الطرق الجهازية لعلاج الصدفية مصممة لفترات قصيرة نظرًا لنطاق واسع من الآثار الجانبية المهمة سريريًا للأدوية المستخدمة. لا يسمح العلاج الجهازي بالسيطرة على مسار المرض لفترة طويلة؛ وغالبًا ما يشعر مرضى الصدفية الشديدة بخيبة أمل بسبب ضعف فعالية العلاج. من الضروري ملاحظة تأثير العلاج الجهازي (العلاجات الخلوية) للصدفية على حالة بطانة الأوعية الدموية، وبالتالي زيادة خطر الإصابة بمضاعفات القلب والأوعية الدموية. لذلك، فإن العلاج بالميثوتريكسات، إلى جانب تأثيره السام للكبد، يصاحبه زيادة كبيرة في مستوى الهوموسيستين، وهو أحد مؤشرات خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. التغيرات السلبية في استقلاب الدهون هي أيضًا سمة مميزة لعلاج الأسيتريتين. للسيكلوسبورين تأثير سام للكلى، ويسبب اضطرابات أيضية على شكل فرط ثلاثي جليسريد الدم وفرط كوليسترول الدم. في السنوات الأخيرة، ازداد الاهتمام باستخدام مثبطات اختزال HMG-CoA - الستاتينات - في مختلف الأمراض الالتهابية المزمنة. لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي، وُجد ارتباط إيجابي بين استخدام الستاتينات (سيمفاستاتين، أتورفاستاتين)، ونشاط المرض، ومستويات علامات الالتهاب - البروتين التفاعلي C، والإنترلوكين 6، إلخ. يُعتقد أن الستاتينات، وهي عوامل خافضة للدهون، لها أيضًا عدد من التأثيرات الإضافية غير الدهنية ومتعددة التأثيرات، ويمكن استخدامها في المرضى الذين يعانون من أمراض جلدية التهابية مزمنة (تصلب الجلد المحدود، الذئبة الحمامية المزمنة). تتطور التأثيرات الوقائية للستاتينات - تحسين وظيفة بطانة الأوعية الدموية، وانخفاض مستويات علامات الالتهاب، وتدمير الأنسجة - بشكل أسرع بكثير من انخفاض محتوى TC في الدم. لدى المرضى الذين يعانون من أمراض جلدية التهابية مزمنة، تُعد خصائصها المعدلة للمناعة من أهم العوامل في تفعيل آليات عمل الستاتينات. تتمتع الستاتينات بالقدرة على تقليل تعبير وتأثير جزيئات مختلفة على سطح كريات الدم البيضاء، كما أنها قادرة على منع هجرة الخلايا المتعادلة عبر البطانة، وتثبيط التجاذب الكيميائي للعدلات، وإفراز بعض السيتوكينات المسببة للالتهابات، مثل TNF a و INF y.

في عام ٢٠٠٧، عُرضت نتائج أول دراسة أجريت على مرضى الصدفية باستخدام سيمفاستاتين. أدى علاج ٧ مرضى بسيمفاستاتين لمدة ٨ أسابيع إلى انخفاض ملحوظ في مؤشر PASI بنسبة ٤٧.٣٪، بالإضافة إلى تحسن في جودة الحياة وفقًا لمقياس DLQJ. أدى علاج ٤٨ مريضًا مصابين بالصدفية المنتشرة وارتفاع ضغط الدم الشرياني باستخدام أتورفاستاتين مع العلاج القياسي إلى انخفاض ملحوظ في محتوى TC وTG وLDL، بالإضافة إلى مؤشر PASI، بنهاية الشهر الأول من العلاج. وبحلول الشهر السادس من العلاج، لوحظت زيادة إضافية في التأثير السريري.

روزوفاستاتين هو ستاتين من أحدث جيل، وهو مثبط اصطناعي بالكامل لإنزيم اختزال HMG-CoA. يتميز هذا الدواء بأطول عمر نصف بين جميع الستاتينات، وهو الستاتين الوحيد الذي يُستقلب بشكل طفيف بواسطة نظام السيتوكروم P450، وبالتالي فإن احتمال تفاعله مع العديد من الأدوية منخفض. تُسهّل هذه الخاصية للروزوفاستاتين استخدامه كجزء من العلاج المركب للمرضى. جزيئات الروزوفاستاتين أكثر حبًا للماء من جزيئات معظم الستاتينات الأخرى، وانتقائية للغاية لأغشية الخلايا الكبدية، ولها تأثير مثبط أكثر وضوحًا على تخليق LDL-C مقارنةً بالستاتينات الأخرى. من أهم خصائص الروزوفاستاتين فعاليته في خفض مستوى الدهون عند الجرعة الأولية (10 ملغ يوميًا)، والتي تزداد مع زيادة الجرعة إلى الحد الأقصى. كما ثبت أن الدواء قادر على زيادة مستوى HDL-C بشكل موثوق، وهو مؤشر مستقل لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، ويتفوق في هذا التأثير على الأتورفاستاتين. يمكن تفسير الإمكانات القوية المضادة للالتهابات التي يتمتع بها الروزوفاستاتين من خلال قدرته على دخول الدورة الدموية الجهازية بتركيزات عالية جدًا، في حين أن الستاتينات الأخرى "تعمل" فقط في الكبد.

تشير تجربة استخدام الروزوفاستاتين (بجرعة 10 ملغ) في العلاج المركب لـ 24 مريضًا مصابين بالصدفية الشائعة، تتراوح أعمارهم بين 47 و65 عامًا، ليس فقط إلى انخفاض مستوى شحميات الدم، بل أيضًا إلى تأثير مضاد للالتهابات للدواء بنهاية الأسبوع الرابع. خلال العلاج بالروزوفاستاتين، سُجِّل انخفاض ملحوظ في مستويات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) (بنسبة 36.2%)، والبروتين المتفاعل-C (بنسبة 54.4%)، والكوليسترول الكلي (TC) (بنسبة 25.3%)، والدهون الثلاثية (TG) (بنسبة 32.6%)، والكوليسترول الضار (LDL-C) (بنسبة 36.4%)، مقارنةً بالقيم قبل العلاج. كما لوحظ انخفاض ملحوظ في قيمة مؤشر PASI (من 19.3±2.3 إلى 11.4±1.1 نقطة).

تجدر الإشارة إلى أنه لم يتم الكشف عن أي آثار جانبية، وكذلك تغييرات في مستوى إنزيمات ناقلة الأمين الكبدية، والبيليروبين والجلوكوز في الدم أثناء تناول الروزوفاستاتين.

وهكذا، لم يقتصر تأثير علاج الروزوفاستاتين على خفض نسب الدهون المسببة لتصلب الشرايين وعوامل الالتهاب فحسب، بل أدى أيضًا إلى خفض مستوى عامل نمو بطانة الأوعية الدموية. يشير غياب الارتباط بين البروتين التفاعلي C وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) إلى أن انخفاض مستوى عامل نمو بطانة الأوعية الدموية هو تأثير مباشر للدواء، وليس تأثيرًا ناتجًا عن تأثيره على دهون الدم وعوامل الالتهاب. وقد ثبت الآن أن تأثيرات الستاتينات متعددة الجوانب - فهي تؤثر إيجابيًا على طيف الدهون، ونمو الأورام، وتمنع تطور هذه العملية، ولها تأثير متعدد التأثيرات إيجابي (بما في ذلك تحسين وظيفة بطانة الأوعية الدموية، وزيادة النشاط الحيوي لأكسيد النيتريك، وربما استقرار اللويحات الصدفية والتصلبية نتيجةً لتثبيط تكوين الأوعية الدموية فيها). ونظرًا للتأثيرات المذكورة أعلاه للستاتينات، بالإضافة إلى سلامة استخدامها، وإمكانية تناولها عن طريق الفم، وانخفاض تكلفتها نسبيًا، يبدو من المناسب استخدامها في علاج الصدفية.

إي. إي. ساريان. خلل وظائف بطانة الأوعية الدموية لدى مرضى الصدفية والستاتينات // المجلة الطبية الدولية - العدد 3 - 2012

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]