البيلة الكابتونية هي تشوه خلقي في الإنزيمات

يعتبر مرض الكابتونوريا أحد الاضطرابات الأيضية النادرة للغاية، وهو يشير إلى تشوهات خلقية في عملية التمثيل الغذائي لحمض التيروزين الأميني.

قد يُطلق على هذه المتلازمة أيضًا اسم نقص أكسيداز الهوموجنتيزيات، أو بيلة الهوموجنتيزين، أو التصبغ الوراثي، أو مرض البول الأسود.[ 1 ]

علم الأوبئة

وفقًا للإحصاءات، لا تتجاوز حالات الكابتونوريا تسع حالات لكل مليون شخص. وفي معظم الدول الأوروبية، تُسجل حالة واحدة لكل 100-250 ألف ولادة حية.

من بين الدول الأوروبية، تُعدّ سلوفاكيا (وخاصةً المنطقة الشمالية الغربية الصغيرة نسبيًا) استثناءً، حيث يبلغ معدل انتشار البول الكابتونيّ حالة واحدة لكل 19,000 مولود جديد. ويرجع ذلك على الأرجح إلى أن نسبة زواج الأقارب (الزواج بين أبناء العمومة) بين عائلات الغجر السلوفاكية المقيمة هناك هي الأعلى في أوروبا: 10-14%. [ 2 ]

الأسباب الكابتونوريا

تم تحديد الأسباب الدقيقة لمرض البول الكابتونيّ، وهو اضطراب خلقيّ في هدم (التحلل الأيضي) لحمض ألفا الأميني العطري (متجانس الحلقة) تيروزين. ينتج هذا النوع من الاضطراب الأيضي عن طفرات متماثلة اللواقح أو متغايرة اللواقح في أحد آلاف الجينات على الكروموسوم 3، وبشكل أدق، جين HGD في الموضع 3q21-q23 على الذراع الطويلة للكروموسوم. يُشفّر هذا الجين تسلسلات نيوكليوتيدات إنزيم الكبد هوموجنتيزيت-1،2-داي أوكسجيناز [ 3 ] (يُسمى أيضًا أوكسيديز حمض الهوموجنتيزيك أو أوكسيديز الهوموجنتيزيت) - وهو بروتين معدنيّ يحتوي على الحديد ضروريّ لإحدى مراحل تحلل التيروزين في الجسم. [ 4 ]، [ 5 ]

وبالتالي، فإن البول الكابتون هو عيب في إنزيم هوموجنتيزيت-1،2-داي أوكسجيناز، أو بشكل أكثر دقة، نتيجة لنقصه المحدد وراثيًا أو غيابه الكامل. [ 6 ]

باعتبارها نقصًا خلقيًا في الإنزيم، يتم توريث الكابتونوريا كصفة جسمية متنحية، أي أنه لكي يحدث الكابتونوريا عند الأطفال، يجب أن يكون لدى كلا الوالدين جين معدّل للإنزيم، حيث أن كل منهما ينقل إلى الطفل نسخة واحدة فقط من الجين من النسختين المتاحتين.

وفقًا لأحدث البيانات، يوجد أكثر من مائتي متغير لتعديل جين HGD، وغالبًا ما يتم ملاحظة الطفرات غير المعينة، والانتقال، والربط.

عوامل الخطر

عامل الخطر الوحيد للإصابة بهذا الاعتلال الأنزيمي الخلقي هو وجوده في التاريخ العائلي ووراثة نسختين معدلتين من جين HGD، إذا لم يُظهر الوالدان بيلة ألكابتونية (خطر نقل الشذوذ هو 25٪)، أو كان أحد الوالدين يعاني من هذا الاضطراب. [ 7 ]

طريقة تطور المرض

يلعب التيروزين دورًا رئيسيًا في تركيب البروتينات، وإنتاج الكروموبروتينات - صبغة الجلد الميلانين، بالإضافة إلى هرمونات الغدة الدرقية والناقلات العصبية الكاتيكولامينية.

آلية تنظيم كمية التيروزين في الخلايا معقدة للغاية، ويُعيد الجسم فائضه إلى حالته الطبيعية عن طريق تكسيره. عملية استقلاب التيروزين، كجميع الأحماض الأمينية العطرية، متعددة المراحل. تتم كل مرحلة من مراحل التكسير الأيضي للتيروزين بمشاركة إنزيم محدد وتكوين مركب وسيط.

لذا، يُحلل الحمض الأميني أولًا إلى بارا-هيدروكسي فينيل بيروفات، الذي يتحول بدوره إلى ألكابتون - 2،5-ثنائي هيدروكسي فينيل أسيتيك أو حمض الهوموجنتيزيك. ثم يُحوّل الألكابتون إلى حمض مالياسيتيك، لكن هذا لا يحدث. [ 8 ]

وتتمثل آلية تطور مرض البول الكابتون في توقف التفاعلات الكيميائية الحيوية لتحلل التيروزين في مرحلة تكوين حمض الهوموجنتيزيك: ببساطة لا يوجد إنزيم ضروري لتحلله - أوكسيديز الهوموجنتيزيات.

لا يستخدم الجسم حمض الهوموجنتيزيك، وقد يتراكم مع الإخراج عن طريق الكلى. بالإضافة إلى ذلك، يتأكسد إلى بنزوكينواسيتات (حمض بنزوكينون أسيتيك)، الذي، من خلال ارتباطه بجزيئات الأنسجة وسوائل الجسم، يُشكل مركبات بوليمرية حيوية بلون الميلانين.

يؤدي تراكم هذه المنتجات الوسيطة في الأنسجة إلى خلل في بنية الكولاجين في أنسجة الغضروف، مما يقلل من مرونتها - مع ظهور العديد من العلامات السريرية لمرض البول الكابتون وتطور المضاعفات.

الأعراض الكابتونوريا

تتميز حالة البول الكابتونيّ لدى حديثي الولادة والرضع بتحول لون البول إلى اللون الداكن. عند تعرضه للهواء، يتحول لون البول على الحفاضات والملابس الداخلية إلى اللون البني الداكن؛ ويرجع ذلك إلى تراكم وإطلاق حمض الهوموجنتيزيك، الذي يتأكسد إلى بنزوكينواسيتات. [ 9 ]

في غياب أعراض أخرى، غالبًا ما لا يُكتشف نقص إنزيم الكابتونوريا لدى الأطفال الصغار في الوقت المناسب، إذ قد يتحول لون البول إلى الداكن بعد عدة ساعات من التبول. ووفقًا لبعض البيانات، لا يُشخص نقص هذا الإنزيم في البيئات السريرية إلا خُمس الأطفال دون سن 12 شهرًا. لذلك، من المهم جدًا أن يهتم الأهل برعاية أطفالهم الرضع.

بالإضافة إلى ذلك، تشمل العلامات المبكرة تصبغ (لون رمادي مزرق) في صلبة العينين وغضاريف الأذنين والأنف، والذي يُطلق عليه غالبًا اسم التصبغ.[ 10 ]

مع مرور الوقت، تظهر أعراض أخرى:

• تصبغ شديد في الجلد على عظام الخد والإبطين والأعضاء التناسلية؛
• تلطيخ الملابس عند ملامستها للمناطق المتعرقة من الجسم؛
• نوبات الضعف العام؛
• صوت أجش.

يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن البول الكابتونوري والتورم ، كما ذكرنا أعلاه، هما اسمان مترادفان لنفس اضطراب استقلاب التيروزين.

داء بول شراب القيقب وبيلة الكابتون. يُعد داء بول شراب القيقب الخلقي، أو داء الليوسين، اضطرابًا أيضيًا، وله نفس النمط الوراثي، بل تحدث طفرات على نفس الكروموسوم، إلا أنه يؤثر على الجين المُشفِّر لمركب إنزيم α-keto acid dehydrogenase متفرع السلسلة. ونتيجةً لذلك، لا يستطيع الجسم تكسير بعض مكونات البروتينات، وخاصةً الأحماض الأمينية الليوسين والإيزوليوسين والفالين. في هذا المرض، يكون للبول (وشمع الأذن) رائحة حلوة؛ بالإضافة إلى ذلك، تشمل الصورة السريرية لهذا النوع من حموضة الدم العضوية نقص التصبغ، وتقلبات ضغط الدم، والنوبات، والقيء والإسهال، وانخفاض مستوى السكر في الدم، والحماض الكيتوني، والهلوسة، وغيرها. معدل الوفيات لدى الأطفال مرتفع جدًا؛ أما لدى البالغين، فقد تحدث غيبوبة ووفاة بسبب الوذمة الدماغية في حال عدم العلاج.

لا يرتبط المهق والبيلة الكابتونية إلا بالتيروزين. ينتج المهق ، بما في ذلك البيلة العينية الجلدية، عن طفرات جينية تؤثر على إنتاج صبغة الميلانين. لوحظت تغيرات خلقية في جين TYR على الكروموسوم 11 (11q14.3)، الذي يُشفّر التيروزيناز، وهو إنزيم ميلانوزوم يحتوي على النحاس، وهو ضروري لتكوين صبغة الجلد بناءً على نواتج أيض التيروزين. يُعد هذا المرض أكثر شيوعًا من البيلة الكابتونية.

المضاعفات والنتائج

تظهر عواقب ومضاعفات الكابتونوريا، الناجمة عن عمل المستقلبات الوسيطة للتيروزين - الأحماض الهوموجنتيسية والبنزوكينونية الأسيتيكية - بسبب ترسب البوليمرات الصبغية التفاعلية، وتدمير ألياف الكولاجين وتدهور حالة الغضاريف (مع انخفاض مقاومتها للإجهاد الميكانيكي).

مع مرور السنين، في مرحلة البلوغ، يتطور التهاب المفاصل التنكسي وهشاشة العظام في المفاصل الكبيرة (الورك والعجز الحرقفي والركبة)؛ تضيق الفراغات بين الفقرات (خاصة في العمود الفقري القطني والصدري) - مع التكلس وتكوين النتوءات العظمية؛ تنخفض كثافة أنسجة الصفائح العظمية تحت الغضروفية، وقد تخضع العظام الأساسية لإعادة تشكيل مرضية مع تكوين النمو والتشوه. [ 11 ]

قد يتم ملاحظة تلف صمامات القلب (الأبهري والتاجي) والشرايين التاجية - مع ظهور علامات أمراض القلب التاجية، بالإضافة إلى تكوين حصوات في الكلى وغدة البروستاتا - بسبب نفس التكلس. [ 12 ]، [ 13 ]

التشخيص الكابتونوريا

عادة، يعتمد تشخيص الاضطرابات الأيضية الخلقية على دراسة السوائل البيولوجية في الجسم.

بناءً على أي فحوصات وتفاعلات يمكن تشخيص بيلة ألكابتونية؟ يلزم إجراء فحوصات بول للكشف عن حمض الهوموجنتيزيك وتحديد مستواه (الطبيعي: ٢٠-٣٠ ملغ يوميًا، المرتفع: ٣-٨ غرام). تُفحص عينة البول باستخدام كروماتوغرافيا الغاز أو مطياف الكتلة، باستخدام كروماتوغرافيا السائل؛ ويمكن إجراء اختبار فحص لوجود كلوريد الحديد في البول. [ ١٤ ]

هناك أيضًا طريقة للتشخيص السريع - تحديد الألكابتون في بقع البول المجففة على الورق (حسب شدة اللون).

عند توضيح التشخيص، يتضمن التشخيص الآلي (التصوير الشعاعي) تحديد العلامات الشعاعية لهشاشة العظام وأمراض المفاصل الأخرى لدى المرضى.

يتم تأكيد التشخيص من خلال الطرق الوراثية الجزيئية لتشخيص الأمراض الوراثية، مثل الاختبارات الجينية وتسلسل الحمض النووي. [ 15 ]

تشخيص متباين

يتضمن التشخيص التفريقي داء ترسب الأصبغة الدموية وفشل الكبد الحاد عند الأطفال حديثي الولادة، والبيلة الميلانينية، والبرفيريا المتقطعة الحادة، وداء الخلايا اللمفاوية البلعمية، وأمراض الميتوكوندريا الأولية، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والتهاب الفقار اللاصق.

علاج او معاملة الكابتونوريا

العلاج الرئيسي لبيلة الكابتون هو تناول جرعات كبيرة (لا تقل عن 1000 ملغ يوميًا) من حمض الأسكوربيك عن طريق الفم. عند الأطفال، يزيد هذا من إفراز حمض الهوموجنتيزيك في البول، وعند البالغين، يقلل من محتوى مشتقه، حمض البنزوكوينون الأسيتيك، في البول، ويبطئ ارتباطه بهياكل النسيج الضام للمفاصل والكولاجين. [ 16 ]

تُجري عيادات غرب أوروبا اختبارات على دواء نيتيسينون (أورفالين)، وهو دواء من مجموعة نواتج أيضية تُثبط المرحلة الثانية من استقلاب التيروزين: تحويل بارا-هيدروكسي فينيل بيروفات إلى حمض الهوموجنتيزيك. ومع ذلك، يؤدي استخدام هذا العامل الدوائي إلى تراكم التيروزين، وقد يُسبب آثارًا جانبية خطيرة، بما في ذلك عتامة القرنية ورهاب الضوء، ونزيف الأنف والمعدة، وفشل الكبد، وتغيرات في الدم، وغيرها. ومع ذلك، في الولايات المتحدة، تمت الموافقة على نيتيسينون من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج فرط تيروزين الدم من النوع الأول. [17 ]، [ 18 ]

وعلى هذا النحو، يتم إجراء العلاج الطبيعي - العلاج بالتمارين الرياضية لزيادة قوة العضلات وتحسين حركة المفاصل، والعلاج بالمياه المعدنية والعلاج بالطين للحد من الألم - لمشاكل المفاصل الناجمة عن البول الكابتون.

على الرغم من أن التيروزين لا يتم توفيره من خلال الطعام فقط بل يتم إنتاجه في الجسم أيضًا، يُنصح المرضى الذين يعانون من بيلة ألكابتون باتباع نظام غذائي منخفض البروتين والحد من استهلاك الأطعمة الغنية بالتيروزين، وخاصة لحم البقر ولحم الخنزير ومنتجات الألبان (خاصة الجبن) والبقوليات والمكسرات والبذور.

الوقاية

إن منع الطفرات الجينية أمر مستحيل، ولكن لمنع ولادة أطفال معرضين لخطر كبير للإصابة بالاضطرابات الخلقية، هناك استشارة طبية وراثية، وهي ضرورية قبل الحمل المخطط له بالنسبة للأزواج الذين يتضمن تاريخهم العائلي أمراضًا وراثية. [ 19 ]

توقعات

النتائج المميتة لمرض الكابتونوريا نادرة جدًا، وقد تحدث الوفاة نتيجة مضاعفات خطيرة تصيب القلب والكلى. لذا، فإن متوسط العمر المتوقع للأشخاص المصابين بالكابتونوريا جيد.

ولكن جودة الحياة تنخفض بسبب الألم الشديد في المفاصل أو العمود الفقري مع تقييد كبير للحركة، وغالبًا ما يكون ذلك تقدميًا.