تبادل البيليروبين

البيليروبين هو المنتج النهائي لتفسخ الهيم. الجزء الرئيسي (80-85 ٪) من البيليروبين يتشكل من الهيموجلوبين وفقط جزء صغير من البروتينات الأخرى التي تحتوي على الهيم ، على سبيل المثال السيتوكروم P450. يحدث تكوين البيليروبين في خلايا الجهاز الشبكي. حوالي 300 ملغ من البيليروبين يتشكل يوميا.

يحدث تحويل الهيم إلى البيليروبين بمشاركة إنزيم hemoxygenase microsomal ، الذي يتطلب الأكسجين و NADPH. يحدث انشقاق حلقة البورفيرين بشكل انتقائي في مجموعة الميثان في الموضع a. تتأكسد ذرة الكربون التي تشكل جزءًا من جسر الميثان إلى أول أكسيد الكربون ، وبدلاً من الجسر ، تتشكل رابطة ثنائية مع جزيئات الأكسجين القادمة من الخارج. و tetrapyrrole الخطية الناتجة هو IX-alpha-biliverdin في الهيكل. علاوة على ذلك ، يتم تحويله بواسطة إنزيم biliverdin reductase ، وهو إنزيم عصاري خلوي ، إلى IX-alpha-bilirubin. يجب أن تتحلل رباعي الأتربة الخطي لهذا الهيكل في الماء ، بينما البيليروبين مادة دهنية قابلة للذوبان. يتم تحديد قابلية الذوبان في الدهون بواسطة تركيب IX-alpha-bilirubin - من خلال وجود 6 روابط هيدروجينية داخل الجزيئات مستقرة. ويمكن تدمير هذه السندات من خلال الكحول في ديازوركت (Van den Berg) ، حيث يتم تحويل البيليروبين غير المقترن (غير المباشر) إلى بيليروبين مترافق (مباشر). في الجسم الحي ، يتم تدمير الروابط الهيدروجينية المستقرة بواسطة الأسترة مع حمض الجلوكورونيك.

يتم تشكيل حوالي 20 ٪ من البيليروبين المتداولة ليس من الهيم من كريات الدم الحمراء الناضجة ، ولكن من مصادر أخرى. كمية صغيرة تأتي من الخلايا غير الناضجة من الطحال ونخاع العظام. مع انحلال الدم ، يزداد هذا المقدار. وتتكون بقية البيليروبين في الكبد من البروتينات المحتوية على الهيم ، على سبيل المثال الميوغلوبين ، السيتوكرومات ، ومن مصادر أخرى غير معروفة. هذا الجزء يزيد مع فقر الدم الخبيث ، يوروفيرين البوليسترين الأحمر وفي متلازمة كريغلر نايار.

نقل وتصريف البيليروبين في الكبد

البيليروبين غير المقترن في البلازما مرتبط بقوة بالألبومين. فقط جزء صغير جدا من البيليروبين يمكن أن يخضع لغسيل الكلى ، ولكن تحت تأثير المواد التي تتنافس مع البيليروبين للارتباط بالألبومين (على سبيل المثال ، الأحماض الدهنية أو الأنيونات العضوية) ، يمكن أن تزيد. وهذا أمر مهم في الأطفال حديثي الولادة ، حيث يمكن لعدد من الأدوية (مثل السلفوناميدات والسالسيلات) تسهيل انتشار البيليروبين في الدماغ وبالتالي المساهمة في تطوير اليرقان النووي.

الكبد يفرز العديد من الأنيونات العضوية، بما في ذلك الأحماض الدهنية، وحمض الصفراء والصفراء مكونات أخرى، لا علاقة لها zholchnym الأحماض مثل البيليروبين (على الرغم من السندات القوي مع الزلال). وقد أظهرت الدراسات أن البيليروبين منفصل عن الألبومين في الجيوب الأنفية ، وينتشر من خلال طبقة من الماء على سطح خلايا الكبد. لم يتم تأكيد الافتراضات التي سبق بيانها حول وجود مستقبلات الألبومين. نقل البيليروبين من خلال غشاء البلازما في الكبدية باستخدام بروتينات النقل، مثل النقل البروتين من الأنيونات العضوية و / أو آلية "قلاب". القبض على البيليروبين غير ذات كفاءة عالية نظرا لعملية التمثيل الغذائي السريع في رد فعل glyukuronidizatsii الكبد والعزلة في الصفراء، وكذلك بسبب وجود في العصارة الخلوية البروتينات ملزمة مثل ligandiny (8 الجلوتاثيون ترانسفيراز).

البيليروبين غير المقترن هو مادة غير قطبية (قابلة للذوبان في الدهون). في تفاعل الاقتران ، يتحول إلى قطبي (مادة قابلة للذوبان في الماء) ، وبالتالي يمكن أن تفرز في الصفراء. هذا رد فعل العائدات عبر uridindifosfatglyukuroniltransferazy انزيم الميكروسومي (UDFGT) تحويل اللامقترن أحادية مترافق البيليروبين وجلوكورونات البيليروبين. UDFGT هي واحدة من عدة الإسوية للانزيم توفير تصريف نواتج الذاتية، والهرمونات والناقلات العصبية.

الجين UDFGT البيليروبين على الزوج الثاني من الكروموسومات. هيكل الجين معقد. بالنسبة لجميع الأشكال الإسوية من UDPGT ، فإن المكونات الثابتة هي exons 2-5 في نهاية 3 DNA من الجين. للتعبير عن الجين ، يجب إشراك أحد الإكسونات القليلة الأولى. وهكذا ، لتشكيل bilirubin-UDPGT isoenzymes 1 * 1 و 1 * 2 ، يجب إشراك exons 1A و ID ، على التوالي. يشارك Isozyme 1 * 1 في تصريف جميع البيليروبين تقريبًا ، كما أن إنزيم isoenzyme 1 * 2 لا يشارك في هذا الأمر تقريبًا أو كليًا. Exons أخرى (IF و 1 G) ترميز الأشكال الإسوية الفينول-UDPGT. وبالتالي ، فإن اختيار واحد من تسلسلات exon 1 يحدد خصوصية الركيزة وخصائص الإنزيمات.

ويعتمد المزيد من التعبير عن UDPGT 1 * 1 أيضًا على منطقة المروج عند طرف 5 'المرتبط بكل من exons الأولى. تحتوي منطقة المروج على تسلسل TATAA.

تفاصيل بنية الجينات مهمة لفهم المرضية من فرط بيليروبين الدم اللامقترن (متلازمة جيلبرت وكريغلر النجار) عند المحتوى في انزيمات الكبد المسؤولة عن تصريف الافعال، وتخفض هم أو غائبا.

يتم الحفاظ على نشاط UDFGT في اليرقان الخلية الكبدية عند مستوى كاف ، وحتى يزيد مع ركود صفراوي. في حديثي الولادة ، فإن نشاط UDFGT منخفض.

في الصفراء الإنسان ، يتم تمثيل البيليروبين بشكل رئيسي بواسطة ديكلوكورونيد. يحدث تحويل البيليروبين إلى monoglycuronide وكذلك إلى diglucuronide في نفس نظام ترانسفيراز غلوكورونيل microsomal. عندما إثقال البيليروبين، مثل انحلال الدم، ويفضل شكلت monoglyukuronida والمحتوى تزداد مع تناقص diglucuronide البيليروبين واردة أو الانزيم الاستقراء.

الأكثر أهمية هو الاقتران مع حمض الجلوكورونيك ، ولكن كمية صغيرة من البيليروبين مترافق مع الكبريتات ، الزيلوز والجلوكوز. مع ركود صفراوي ، يتم تكثيف هذه العمليات.

في المراحل المتأخرة من اليرقان أو الكبد اليرقان ، على الرغم من ارتفاع محتوى البلازما ، لا يتم الكشف عن البيليروبين في البول. من الواضح أن السبب في ذلك هو تكوين البيليروبين من النوع الثالث ، أحادي القطب ، والذي يرتبط ارتباطًا تساهميًا بالألبومين. لا يتم ترشيحها في الكبيبات ، وبالتالي ، لا تظهر في البول. هذا يقلل من الأهمية العملية للعينات المستخدمة لتحديد محتوى البيليروبين في البول.

يحدث إفراز البيليروبين في النبيبات بمساعدة عائلة من بروتينات نقل متعددة النوع تعتمد على ATP للأنيونات العضوية. يتم تحديد معدل نقل البيليروبين من البلازما إلى الصفراء من خلال مرحلة إفراز البيليروبين الجلوكورونيد.

يتم نقل الأحماض الصفراوية إلى الصفراء بمساعدة بروتين نقل آخر. يمكن توضيح وجود آليات مختلفة لنقل البيليروبين والأحماض الصفراوية من خلال مثال متلازمة دوبن جونسون ، حيث يتم إزعاج إفراز البيليروبين المترافق ، ولكن يبقى إفراز الأحماض الصفراوية طبيعيًا. معظم البيليروبين المترافق في الصفراء هو في مذيل مختلطة تحتوي على الكوليسترول ، الفوسفوليبيد والأحماض الصفراوية. لم يتم بعد تحديد أهمية جهاز Golولجي والميكروفيلمات من الهيكل الخلوي للخلايا الكبدية لنقل البيليروبين المترافق بين الخلايا.

Diglukuronid البيليروبين ، وتقع في الصفراء ، للذوبان في الماء (جزيء قطبي) ، بحيث لا يتم امتصاص الأمعاء الدقيقة. في الأمعاء الغليظة ، يتعرض البيليروبين المترافق للتحلل المائي للبكتيريا b-glucuronidase مع تكوين urobilinogens. مع التهاب الأقنية الصفراوية البكتيري ، يتم تحلل جزء من البيليروبون البيليروبين بالفعل في القناة الصفراوية ، تليها ترسب البيليروبين. هذه العملية يمكن أن تكون مهمة لتشكيل حصى المرارة البيليروبين.

يمتص أوروللينوجين ، الذي له جزيء غير قطبي ، بشكل جيد في الأمعاء الدقيقة وبكمية قليلة - في السميكة. يفرز الكبد والكلى مرة أخرى (الكبد المعوي) كمية صغيرة من اليوروبينوجين ، والتي يتم امتصاصها عادة . عندما يتم تعطيل وظيفة خلايا الكبد ، يتم تعطيل إعادة التكثيف الكبدي ل urobilinogen ويزداد إفراز الكلى. هذه الآلية توضح urobilinogenuria في أمراض الكبد الكحولية ، مع الحمى ، وفشل القلب ، وكذلك في المراحل المبكرة من التهاب الكبد الفيروسي.