متلازمة التكاثفية اللمفية الذاتية

متلازمة التكاثر اللمفاوي ذاتية المناعة (ALPS) هو مرض مبني على العيوب الخلقية لموت الخلايا المبرمج بوساطة Fas. تم وصفه في عام 1995 ، ولكن منذ 1960s ، كان يعرف مرض مع النمط الظاهري مماثلة لمتلازمة كانايل سميث.

يتميز المرض بالأمراض اللمفاوية غير المزمنة غير الخبيثة و hypergammaglobulinemia ، والتي يمكن دمجها مع مختلف أمراض المناعة الذاتية.

[1], [2],

طريقة تطور المرض

موت الخلايا المبرمج ، أو الموت الفسيولوجي للخلية ، هو واحد من الآليات المتكاملة للحفاظ على توازن الجسم. يحدث موت الخلايا المبرمج نتيجة لتنشيط آليات التشوير المختلفة. وهناك دور خاص في تنظيم نظام المكونة للدم والجهاز المناعي تلعب الخلايا بوساطة تفعيل فاس مستقبلات (CD95) في تفاعلهم مع يجند المناسب (فاس يجند، FASL). يتم تمثيل Fas على الخلايا المكونة للدم مختلفة ، والتعبير عن مستقبل Fas هو سمة مميزة للخلايا الليمفاوية المنشطة. يتم التعبير عن Fasl بشكل رئيسي بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية CD8 +.

تفعيل فاس مستقبلات ينطوي على سلسلة من العمليات داخل الخلايا متسلسلة، والنتيجة التي هو تعطيل نواة الخلية تمسخ الحمض النووي، والتغيرات في غشاء الخلية، مما يؤدي إلى تفككه إلى عدد من الأجزاء دون إطلاقها في المتوسط خارج الخلية من الإنزيمات الليزوزومية ودون تحريض التهاب. انتقال إشارة أفكارك إلى النواة ينطوي على عدد من الإنزيمات يسمى caspases، بما في ذلك كاسباس 8 و 10 كاسباس.

موت الخلايا المبرمج بوساطة فاس-تلعب دورا هاما في القضاء على الخلايا الليمفاوية مع الطفرات الجسدية autoreamtivnyh، والخلايا الليمفاوية، لأداء دورها في الاستجابة المناعية الطبيعية. انتهاك الخلايا الليمفاوية T أفكارك يؤدي إلى التوسع في تنشيط خلايا تي، وكذلك ما يسمى الخلايا اللمفاوية التائية مزدوجة سلبية التي تعبر عن الخلايا التائية مستقبلات اتصالات أ / ب (TCRa / ب)، ولكن ليس لديهم CD4، أو جزيئات CD8. عيب برمجة موت الخلايا B بالتزامن مع زيادة مستويات انترلوكين 10 (IL-10) النتيجة في فرط غاما غلوبولين الدم وزيادة بقاء الخلايا الليمفاوية B autoreactive. العواقب السريرية تشمل التراكم المفرط من الخلايا الليمفاوية في الدم والأعضاء اللمفاوية ، وزيادة خطر ردود الفعل الذاتية ونمو الورم.

حتى الآن ، تم تحديد العديد من العيوب الجزيئية ، مما يؤدي إلى اضطراب الاستماتة وتطور ALLS. هذه هي الطفرات في الجينات Fas و FasL و Caspase 8 و Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

الأعراض متلازمة اللمفاوية التوليف المناعي الذاتي

يتميز ALPS بتفاوت كبير في طيف المظاهر السريرية وشدة الدورة ، وقد يتذبذب عمر المظاهر السريرية أيضًا حسب شدة الأعراض. هناك حالات لاول مرة من مظاهر المناعة الذاتية في مرحلة البلوغ ، عندما تم تشخيص ALPS. مظاهر التكاثرية اللمفية متلازمة الحالية عند الولادة في شكل زيادة الغدد الليمفاوية من جميع الفئات (الطرفية، داخل الصدر، داخل)، وحجم الطحال، وغالبا ما يكون الكبد. يمكن أن يختلف حجم الأعضاء اللمفاوية طوال الحياة ، وأحيانًا يتم ملاحظة نموها في حالات العدوى المتداخلة. تحتوي العقد اللمفية على اتساق معتاد ، وأحيانًا كثيف. غير مؤلم. هناك حالات وضوحا بشكل حاد متلازمة المفرطة التصنع مظهر محاكاة سرطان الغدد الليمفاوية، مع زيادة في الغدد الليمفاوية الطرفية، مما يؤدي إلى تشويه الرقبة، والعقدة الليمفاوية تضخم داخل الصدر حتى تطور متلازمة الضغط، وفشل الجهاز التنفسي. يتم وصف lymphoid inflators في الرئتين. ومع ذلك ، في كثير من الحالات ، فإن مظاهر متلازمة hyperplastic ليست مثيرة جدا ، وأنها لا تزال دون أن يلاحظها أحد من قبل الأطباء وأولياء الأمور. درجة شدة تضخم الطحال هي أيضا متغيرة جدا.

يتم تحديد شدة مسار المرض بشكل أساسي من خلال مظاهر المناعة الذاتية ، والتي يمكن أن تتطور في أي عمر. في كثير من الأحيان هناك العديد من اعتلالات الجهاز المناعي - قلة العدلات ، قلة الصفيحات ، فقر الدم الانحلالي ، والتي يمكن دمجها في شكل نقص الكرياتين من مرحلتين وثلاثية. قد يكون هناك حلقة واحدة من نقص الكريات المناعي ، ولكن غالباً ما تكون مزمنة أو متكررة.

في البعض قد ينظر مظاهر المناعة الذاتية أكثر نادرة التهاب الكبد المناعي الذاتي، والتهاب المفاصل، التهاب الغدد اللعابية، ومرض التهاب الأمعاء، حمامي عقدية، التهاب السبلة الشحمية، التهاب القزحية، ومتلازمة Guiltain-بري. بالإضافة إلى ذلك ، قد يكون هناك  العديد من  الطفح الجلدي ، وخاصةً الأرتيكاريا أو فرط الحمى أو الحمى دون أن ترتبط بالعملية المعدية.

في المرضى الذين يعانون من متلازمة التكاثفية اللمفية الذاتية ، تم زيادة حدوث الأورام الخبيثة مقارنة مع السكان. يتم وصف حالات الإصابة بالأورام الرئوية والأورام اللمفية والأورام الصلبة (سرطان الكبد والمعدة).

[8]

إستمارات

في عام 1999 ، تم اقتراح تصنيف عملي لمتلازمة التكاثر اللمفاوي الذاتية المأخوذة من نوع عيب الاستموات:

• ALP5 0 هو نقص CD95 الكامل الناتج عن طفرة nuLl متماثلة الزيجوت في جين Fas / CD95.
• ALPS I - عيب في إرسال الإشارات عبر مستقبل Fas.
  • ALPS la هو نتيجة لعيب مستقبل Fas (طفرة متخلفة في جين Fas) ؛
  • ALPS lb هو نتيجة لعيب Fas ligand (FasL) ، المرتبط بطفرة في الجين المطابق - FASLG / CD178 ؛
  • ALPS Ic هو نتيجة لطفرة متماثلة الزيجوت التي تم التعرف عليها حديثا في جين FA5LG / CD178.
• ALPS II - عيب في الإشارات داخل الخلايا (طفرة في جينات الكالسيوم 10 - ALPS IIa ، في جينات الكاسبيس 8 - ALPS IIb) ؛
• ALPS III - لم يتم تأسيس خلل الجزيئي.

نوع الوراثة

ALPS نوع 0  - نقص كاملة من CD95 - وصفها إلا في عدد قليل من المرضى من أفراد الأسرة متخالف لم يكن لديك ALPS النمط الظاهري وافترض راثي متنحي نوع من الميراث. ومع ذلك ، فإن البيانات غير المنشورة عن مراقبة الأسرة التي تم فيها تحديد مريض يحمل ALPS 0 لا يتفق تمامًا مع هذا البيان. وجد العلماء أن العديد من الطفرات ، إن لم يكن كلها ، هي السائدة ، وأنه إذا كانت متماثلة الزيجوت ، فإن هذا يؤدي إلى ظهور نمط ظاهر أكثر وضوحًا للمرض.

مع  النوع الأول من ALPS ، يكون  نوع الوراثة هو الصبغية السائدة ، مع الاختراق غير الكامل والتعبير المتغير. على وجه الخصوص ، مع ALPS1a ، يتم وصف حالات التمازج العضلي المتماثل أو التزاوج المختلط ، حيث يتم تحديد طفرات مختلفة من جين Fas في كلا الأليلتين. وقد تميزت هذه الحالات من خلال مسار شديد مع مظاهر ما قبل الولادة أو حديثي الولادة (وذمة الجنين ، ضخامة كبد الطحال ، وفقر الدم ، نقص الصفيحات). بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على ارتباط بين شدة الأعراض السريرية ونوع الطفرة في الجين فاس. من أجل طفرة في المجال داخل الخلايا ، هناك مسار أكثر شدة هو سمة مميزة. في المجموع ، يتم وصف أكثر من 70 مريضا مع ALPS la في العالم. تم وصف طفرة FasL لأول مرة في المريض مع المظاهر السريرية للذئبة الحمامية الجهازية و lymphoprol النووية المزمنة. تم تصنيفها على أنها ALPS lb ، على الرغم من أن النمط الظاهري لم يستوف تمامًا معايير متلازمة التكاثر اللمفاوي الذاتية الذاتية الكلاسيكية (الخلايا التائية المزدوجة السلبية وظهور تضخم الطحال). تم وصف الطفرة الأولى A247E المتماثلة اللواقح في جين FasL (المجال خارج الخلوي) في عام 2006 ، بواسطة Del-Rey M et al. في مريض مع ALPS غير قاتلة ، مما يدل على الدور الهام للمجال المحطة الطرفية من FasL C0OH في تفاعل Fas / FasL. يقترح المؤلفان تصنيف مجموعة ALPS Ic للتصنيف الحالي لمتلازمة التكاثر اللمفاوي الذاتية المناعة الذاتية.

ALPS II نوع  يورث بطريقة راثي جسمي مقهور، وكثير من المرضى الذين يعانون من هذا النوع من المرض لوحظ ALPS السريرية والمناعية نموذجية بما في ذلك غير طبيعية موت الخلايا المبرمج بوساطة فاس في تنفيذ الذي ينطوي على كاسباس 8 (المتورطين في المراحل المبكرة من نقل الإشارة بين الخلايا على مستوى التفاعل TCR وBCR)، وكاسباس 10 (المشاركة في سلسلة أفكارك على جميع مستقبلات المعروفة التي تحفز الخلايا اللمفاوية موت الخلايا المبرمج).

وقد تم تحديد أكثر من 30 مريضا ALPS السريرية متوسطة الخطورة، والتي شملت فرط غاما غلوبولين الدم وزيادة مستوى مزدوجة خلايا T السلبية في الدم وأظهرت الخلايا اللمفية تفعيلها من المرضى الذين يعانون من النوع الثالث جبال الألب (سميت بذلك هذه المتلازمة) تفعيل العادي Fas- طريق مسدود في المختبر ، ولم يتم العثور على عيوب جزيئية. ولعل سبب هذا المرض وغيره من الاضطرابات مسارات أفكارك بوساطة، على سبيل المثال، تريل-R، DR3، أو DR6. ملاحظة مثيرة للاهتمام ويبدو R. Qementi من N252S طفرة في هذا الجين للكشف عن بيرفورين (PRF1) في المريض مع نوع ALPS III، التي شهدت انخفاضا كبيرا في النشاط NK. ويشير المؤلف إلى أن فرق كبير بين وتيرة الكشف N252S في المرضى الذين يعانون من جبال الألب (2 من 25) وتواتر اكتشافها في السيطرة على المجموعة (1 من 330) تشير ارتباطه مع تطور جبال الألب في عدد السكان الإيطالي. من ناحية أخرى، يلاحظ F. Rieux-Laucat أن هذا الخيار الطفرات PRF1 اكتشفت في 18٪ منهم صحي وفي 10٪ من المرضى الذين يعانون من جبال الألب (بيانات غير منشورة). وبالإضافة إلى ذلك، جنبا إلى جنب مع تعدد الأشكال N252S، وجدوا طفرة فاس الجينات في المريض مع جبال الألب والصحة والده، الذي، وفقا لF.Rieux-Laucat، ويتحدث عن طفرة N252S متخالف غير المسببة للأمراض في جين بيرفورين وصفها العديد سابقا R. Qementi في مريض مع ALPS (طفرة Fas) و B-lymphoma كبيرة الخلية. وبالتالي ، فإن مسألة أسباب ظهور نوع ALPS III لا تزال مفتوحة اليوم.

[9], [10]

التشخيص متلازمة اللمفاوية التوليف المناعي الذاتي

يمكن أن تكون واحدة من علامات متلازمة التكاثر اللمفاوي اللمفاويات المطلقة في الدم المحيطي ونخاع العظم. يزداد محتوى الخلايا الليمفاوية بسبب الخلايا الليمفاوية B و T ، في بعض الحالات - فقط على حساب إحدى المجموعات السكانية الفرعية ،

سمة هي زيادة في المحتوى في الدم المحيطي من الخلايا الليمفاوية السلبية مزدوجة مع النمط الظاهري CD3 + CD4-CD8-TCRa / ب. وتوجد نفس الخلايا في نخاع العظم والعقد الليمفاوية والانتفاخات الليمفاوية في الأعضاء.

انخفاض التعبير عن CD95 (فاس مستقبلات) على الخلايا الليمفاوية ليس التشخيص لمتلازمة التكاثرية اللمفية المناعة الذاتية، كما قد تبقى مستوياته في المعدل الطبيعي في بعض العيوب فاس طفرة في مجال الخلايا، وكذلك في جبال الألب II و III نوع.

هناك علامة نموذجية على متلازمة التكاثر اللمفاوي الذاتية المناعة هي فرط غلوبولين الدم ، بسبب زيادة في مستوى كل الطبقات الفردية والفردية من الجلوبيولينات المناعية. يمكن أن تكون درجة الزيادة مختلفة.

هناك حالات معزولة من متلازمة التكاثر اللمفاوي الذاتية المناعة مع نقص الغلوبيولين في الدم ، وهي طبيعة لم يتم توضيحها. يعتبر نقص المناعة أكثر شيوعًا للمرضى الذين يعانون من ALPS IIb ، على الرغم من أنه يوصف أيضًا بنوع ALPS 1a.

قد يتم الكشف عن المرضى من خلال مجموعة متنوعة من الأجسام المضادة: الأجسام المضادة لخلايا الدم، ANF، والأجسام المضادة لDNA الأصلي، ومكافحة RNP، ومكافحة SM، ومكافحة SSB، RF، الأجسام المضادة لعامل التخثر الثامن.

ذكرت زيادة مستويات الدهون الثلاثية في الدم في المرضى الذين يعانون من متلازمة تكاثري لمفي المناعة الذاتية. ومن المتوقع أن الطبيعة الثانوية لارتفاع شحوم الدم بسبب زيادة إنتاج السيتوكينات التي تؤثر على التمثيل الغذائي للدهون ، وعلى وجه الخصوص ، عامل نخر الورم (TNF). تم العثور على زيادة كبيرة في مستويات TNF في معظم المرضى الذين يعانون من متلازمة التكاثفية اللمفية الذاتية. في بعض المرضى ، يرتبط مستوى زيادة شحوم الدم مع مسار المرض ، مع زيادة التفاقم.

الحاجة إلى التشخيص التفريقي مع الأورام اللمفاوية الخبيثة تسبب مؤشرات لخزعة مفتوحة من العقدة الليمفاوية. فحص الصرفي والمناعى من العقدة الليمفاوية ويظهر المناطق paracortical تضخم، وفي بعض الحالات، المسام، تسلل T و B الخلايا الليمفاوية، أرومة مناعية، وخلايا البلازما. في بعض الحالات ، تم العثور على الأنسجة. يتم الاحتفاظ بنية العقدة الليمفاوية ، كقاعدة ، في بعض الحالات يمكن محوها إلى حد ما بسبب تسرب الخلايا المختلطة واضح.

في المرضى الذين خضعوا لاستئصال الطحال من أجل اعتلالات مناعى مناعى مزمن ، تم الكشف عن تسلل ليمفاوى مختلط ، بما فى ذلك الخلايا ذات الكثافة السكانية المزدوجة.

وهناك طريقة محددة لتشخيص متلازمة تكاثري لمفي المناعة الذاتية هو دراسة الخلايا وحيدة النواة الطرفية (PMN) في المختبر المريض على الاستقراء مع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة إلى فاس مستقبلات. مع ALPS ، لا توجد زيادة في عدد الخلايا الاستماتية عند احتضان PMN مع الأجسام المضادة FasR.

تقنيات التشخيص الجزيئي تهدف إلى تحديد الطفرات في الجينات فاس، كاسباس 8 و كاسباس 10. في حالة موت الخلايا المبرمج النتائج PMN العادية ووجود نمط المظهري أظهرت الدراسة جبال الألب FASL الجين

[11], [12]

تشخيص متباين

يتم التشخيص التفريقي للمتلازمة التكاثرية اللمفية الذاتية مع الأمراض التالية:

• الأمراض المعدية (عدوى فيروسية ، داء السل ، داء الليشمانيات ، إلخ)
• الأورام اللمفاوية الخبيثة.
• كثرة الكريات اللمفاوية.
• أمراض التراكم (مرض غوشيه).
• الساركويد.
• اعتلال عقد لمفية مع الفتح النظامي للنسيج الضام.
• حالات نقص المناعة الأخرى (نقص المناعة العام المتغير ، متلازمة ويسكوت-الدريخ).

علاج او معاملة متلازمة اللمفاوية التوليف المناعي الذاتي

مع متلازمة lymphoproliferative المعزولة ، وعادة ما تكون غير مطلوبة العلاج ، إلا في حالات تضخم حاد مع متلازمة ضغط المنصف ، وتطوير ارتشاح اللمفاويات في الأجهزة. في نفس الوقت ، يتم استخدام العلاج المثبط للمناعة (السكرية ، السيكلوسبورين A ، السيكلوفوسفاميد) ،

علاج مضاعفات المناعة الذاتية تنفق على المبادئ العامة والعلاج من الأمراض ذات الصلة - عندما تدار اضطرابات الدم (الميثيل) بريدنيزولون بجرعة 1-2 ملغ / كغ، أو في وضع العلاج النبض مع الانتقال لاحقا إلى جرعات الصيانة؛ عندما يكون هناك غير كافية أو غير مستقر مزيج تأثير تطبيق الكورتيزون مع مناعة أخرى، مثل موفتيل كبت، السيكلوسبورين A، الآزوثيوبرين الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة للCD20 (ريتوكسيماب). العلاج مع جرعة عالية من الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG) وعادة ما يعطي تأثير غير مستقر أو غير مرضية. فيما يتعلق بالميل إلى مسار مزمن أو متكرر ، مطلوب العلاج على المدى الطويل مع جرعات الصيانة ، والتي يتم اختيارها بشكل فردي. مع عدم كفاية تأثير العلاج الدوائي ، والحاجة إلى جرعات عالية من الأدوية ، قد يكون استئصال الطحال فعّالة.

في حالة وجود مسار شديد أو تقدم متوقع للمرض ، يشار إلى زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ، ولكن تجربة زرع في متلازمة تكاثفية لمفية المناعة الذاتية محدودة في جميع أنحاء العالم.

توقعات

يعتمد التكهن على شدة مسار المرض ، والذي غالباً ما يتم تحديده من خلال شدة مظاهر المناعة الذاتية. في شديدة ، ومقاومة للعلاج ، اعتلال الدم ، ومن المرجح أن النتيجة غير المواتية.

مع التقدم في العمر ، يمكن أن تتناقص متلازمة التكاثر اللمفاوي ، ولكن هذا لا يستبعد خطر ظهور مضاعفات المناعة الذاتية الشديدة. في أي حال ، يساعد التشخيص الكافي على تطوير نهج علاجي مثالي لكل مريض.

[13],