تشخيص متلازمة إنتاج الهرمون الموجه لقشر الكظر خارج الرحم

يمكن الاشتباه بوجود متلازمة إنتاج هرمون قشر الكظر خارج الرحم من خلال زيادة سريعة في ضعف العضلات وفرط تصبغ غريب لدى المرضى. غالبًا ما تتطور هذه المتلازمة بين سن 50 و60 عامًا، وبمعدل متساوٍ لدى الرجال والنساء، بينما يبدأ مرض إيتسنكو-كوشينغ بين سن 20 و40 عامًا، ويصيب النساء بنسبة أكبر بثلاث مرات من الرجال. في معظم الحالات، تمرض النساء بعد الولادة. على العكس من ذلك، تُعد متلازمة إنتاج هرمون قشر الكظر خارج الرحم، الناتجة عن سرطان الخلايا العظمية، أكثر شيوعًا لدى المدخنين الذكور الشباب. ونادرًا ما تُلاحظ هذه المتلازمة لدى الأطفال وكبار السن.

وُصفت حالة نادرة من متلازمة إنتاج هرمون قشر الكظر خارج الرحم، ناجمة عن ورم أرومي كلوي، لدى فتاة يابانية تبلغ من العمر خمس سنوات. في غضون شهرين، أصيبت الطفلة بسمنة كوشينغية، واستدارة في الوجه، واسوداد في الجلد، وتأخر في النمو الجنسي. ارتفع ضغط الدم إلى 190/130 ملم زئبق، وبلغ محتوى البوتاسيوم في البلازما 3.9 مليمول/لتر. سُجِّلت زيادة ملحوظة في مستويات 17-OCS و17-CS في البول اليومي. أظهر تصوير الحويضة الوريدي وجود خلل في تكوين الكلية اليسرى، وكشف تصوير الشرايين الكلوية الانتقائي عن ضعف في الدورة الدموية في الجزء السفلي منها. أُزيل الورم، المعروف باسم ورم أرومي كلوي، أثناء الجراحة، ولم تُكتشف أي نقائل. أنتج الورم كميات كبيرة من هرمون ACTH، وبيتا ليبوتروبين، وبيتا إندورفين، ونشاطًا مشابهًا لإطلاق الكورتيكوتروبين. بعد إزالة الورم الكلوي، تراجعت أعراض فرط نشاط قشر الكظر وعادت وظيفة الغدة الكظرية إلى وضعها الطبيعي.

يتكون تشخيص متلازمة إنتاج ACTH خارج الرحم من المظاهر السريرية للمرض وتحديد وظيفة نظام تحت المهاد الكظري والتشخيص الموضعي للورم خارج الرحم.

السمات السريرية لفرط إفراز قشر الكظر، وهي سمة مميزة للأورام خارج الرحم، هي غياب السمنة، وضعف العضلات الواضح، وفرط تصبغ الجلد، وتورم الوجه والأطراف، وأعراض التسمم السرطاني. في حالات الإصابة بمتلازمة إنتاج هرمون قشر الكظر خارج الرحم مع المظاهر النموذجية لفرط إفراز قشر الكظر، يتطور المرض على مدى عدة أشهر ويكون حادًا. لدى بعض المرضى، قد يتطور المرض ببطء، كما هو الحال في الأورام النخامية. ترتبط هذه المتغيرات في المسار السريري لمتلازمة إفراز هرمون قشر الكظر خارج الرحم بنوع إفراز الأورام، حيث يمكن للأورام خارج الرحم إفراز أشكال من هرمون قشر الكظر بنشاط أكبر أو أقل من نشاط هرمون قشر الكظر.

تتميز وظيفة الغدة الكظرية في متلازمة إفراز هرمون قشر الكظر المنتبذ بزيادة ملحوظة في محتوى 17-OCS و17-KS في البول، وارتفاع كبير في مستويات الكورتيزول في البلازما، وزيادة في معدلات إفراز الكورتيزول والكورتيكوستيرون مقارنةً بأشكال أخرى من فرط إفراز قشر الكظر. إذا كان معدل إفراز الكورتيزول في مرض إيتسنكو-كوشينغ يتراوح حول 100 ملغ/يوم، فإنه يتراوح في الأورام المنتبذة بين 200 و300 ملغ/يوم.

يُعدّ محتوى هرمون ACTH في البلازما مؤشرًا مهمًا لتشخيص متلازمة إفراز هرمون ACTH خارج الرحم. يرتفع مستواه عادةً من 100 إلى 1000 بيكوغرام/مل فأكثر. قد يُعاني ما يقرب من ثلث مرضى متلازمة إفراز هرمون ACTH خارج الرحم من نفس الارتفاع في مستوى هذا الهرمون كما هو الحال في داء إيتسينكو-كوشينغ.

من الناحية التشخيصية، في متلازمة إنتاج ACTH خارج الرحم، فإن زيادة محتوى الكورتيكوتروبين فوق 200 بيكوغرام/مل ونتائج التحديد الانتقائي لمحتوى هرمون قشر الكظر في الأوردة المختلفة لها أهمية. تلعب نسبة تركيز ACTH الذي تم الحصول عليه عن طريق قسطرة الجيب الصدغي السفلي إلى المستوى المحدد في نفس الوقت للهرمون في الوريد المحيطي دورًا مهمًا في تشخيص متلازمة إنتاج ACTH خارج الرحم. يكون هذا المؤشر في الأورام خارج الرحم 1.5 أو أقل، بينما في مرض إيتسنكو-كوشينغ يتقلب من 2.2 إلى 16.7. يعتقد المؤلفون أن استخدام مؤشر ACTH الذي تم الحصول عليه في الجيب الصدغي السفلي أكثر موثوقية منه في الوريد الوداجي.

للتشخيص الموضعي للأورام خارج الرحم، تُستخدم قسطرة رجعية للوريد الأجوف السفلي والعلوي، ويُسحب دم من الغدتين الكظريتين اليمنى واليسرى كل على حدة. تُمكّن دراسة محتوى هرمون قشر الكظر (ACTH) في هذه العينات من اكتشاف ورم خارج الرحم.

تم الكشف عن متلازمة إفراز هرمون قشر الكظر (ACTH) خارج الرحم الناتجة عن ورم في لب الغدة الكظرية من خلال تحديد محتوى هرمون قشر الكظر في الدم الوريدي المأخوذ عن طريق القسطرة الرجعية للوريد الأجوف السفلي. وقد تبين أن الورم يفرز هرمون قشر الكظر (ACTH) وهرمون MSH. كان مستوى هرمون قشر الكظر في الوريد المتدفق من الغدة الكظرية اليمنى أعلى من الوريد الأيسر. تم التشخيص: ورم في الغدة الكظرية اليمنى. كشف الفحص النسيجي عن وجود ورم جنيب العقدة الكظرية الناشئ من لب الغدة الكظرية وفرط تنسج قشرة الغدة الكظرية. يمكن تحديد موقع متلازمة إفراز هرمون قشر الكظر خارج الرحم في المنصف والغدة الدرقية والبنكرياس وأعضاء أخرى من خلال تحديد هرمون قشر الكظر في الدم المأخوذ عن طريق تصريف الجهاز الوريدي الرئوي والطحالي. في الأورام خارج الرحم المصحوبة بفرط إفراز قشر الكظر، لا يُلاحظ عادةً أي تفاعل من جهاز الغدة النخامية الكظرية مع إدخال ديكساميثازون وميتوبيرون ولايسين فاسوبريسين. ويرجع ذلك إلى أن الورم يُفرز هرمون قشر الكظر (ACTH) ذاتيًا، والذي بدوره يُحفز إفراز الهرمونات من قشرة الكظر ويُسبب تضخمها. يُثبط فرط كورتيزول الدم إفراز هرمون قشر الكظر النخامي. لذلك، بعد إدخال الكورتيكوستيرويدات الخارجية (ديكساميثازون) ومحفزات قشر الكظر (ميتوبيرون ولايسين فاسوبريسين)، لا يُنشَّط أو يُثبَّت إفراز هرمون قشر الكظر لدى معظم المرضى المصابين بمتلازمة إنتاج قشر الكظر خارج الرحم. ومع ذلك، سُجِّلت حالاتٌ عديدةٌ لدى مرضى مصابين بورمٍ خارج الرحم، حيث أمكن خفض مستوى هرمون ACTH في الدم و17-OCS في البول بإعطاء جرعاتٍ كبيرةٍ من ديكساميثازون عن طريق الوريد أو الفم. يستجيب بعض المرضى لإدخال ميتوبيرون. يُلاحَظ رد فعلٍ إيجابيٍّ للديكساميثازون والميتوبيرون عندما يُفرز الورم خارج الرحم الكورتيكوليبيرين. ويُفسَّر ذلك لسببين: الحفاظ على العلاقة بين الوطاء والغدة النخامية، وقدرة خلايا الورم الأولية على الاستجابة للميتوبيرون، أي انخفاض مستوى الكورتيزول في البلازما.

في مريض مصاب بسرطان القولون، تم الكشف عن إنتاج الكورتيكوتروبين، والذي بدوره حفز الكورتيكوتروفات النخامية، مما أدى إلى الحفاظ على قدرة الغدة النخامية على الاستجابة لانخفاض مستوى الكورتيزول الناتج عن تناول ميتوبيرون. يقترح المؤلفون أيضًا تفسيرًا ثانيًا لاستجابة المرضى الإيجابية لهذا الدواء. يحفز عامل تحرير الكورتيكوتروبين الذي ينتجه ورم خارج الرحم إفراز هرمون ACTH فيه، مما يسبب تضخم الغدة الكظرية. يؤدي فرط كورتيزول الدم إلى تثبيط وظيفة الوطاء النخامي تمامًا. لذلك، لا تحدث زيادة في ACTH استجابةً للميتوبيرون على مستوى الغدة النخامية، ولكن في الورم (في هذه الحالة، في سرطان القولون). يُقدم مخطط افتراضي للعلاقات الفسيولوجية المحتملة في الأورام خارج الرحم بين نظام الوطاء النخامي الكظري والورم الذي ينتج CRH-ACTH. في ظل هذه الظروف، تُحفّز هرمونات الورم وظائف الغدة النخامية والغدد الكظرية في جسم المريض في آنٍ واحد. وبالتالي، تتأثر وظيفتهما بتحفيز مزدوج - هرمون الغدة النخامية وهرمون الغدة الكظرية الورمي. ولا يُستبعد مبدأ "التغذية الراجعة" بين الورم والغدد الكظرية. وتعود صعوبة تشخيص متلازمة إنتاج هرمون الغدة الكظرية خارج الرحم أيضًا إلى أن بعض الأورام تتميز بإفراز دوري للكورتيكوتروبين والكورتيكوستيرويدات. لم تُدرَس آلية هذه الظاهرة بشكل كامل بعد، ولكنها ترتبط بتطور غير منتظم للورم أو بنزيف يحدث في الأورام خارج الرحم. وقد سُجِّلت عدة حالات من إفراز دوري للهرمونات من الخلايا السرطانية في الرئتين والغدة الزعترية وورم القواتم.

من الممكن أن تؤثر دورة الإفراز المُلاحظة في الأورام المُصاحبة لإنتاج هرمون قشر الكظر (ACTH) خارج الرحم على نتائج اختبارات ديكساميثازون وميتوبيرون. لذلك، يصعب أحيانًا تفسير البيانات المُحصّلة، على سبيل المثال، في حالة حدوث زيادة مُتناقضة في الكورتيكوستيرويدات عند وصف ديكساميثازون.

التشخيص الموضعي للأورام خارج الرحم معقد. فبالإضافة إلى التحديد الانتقائي لهرمون قشر الكظر (ACTH)، تُستخدم لهذا الغرض طرق فحص بالأشعة السينية والتصوير المقطعي المحوسب. يبدأ البحث بفحص الصدر، كونه المنطقة الأكثر شيوعًا لتواجد الأورام خارج الرحم. ويُستخدم الفحص المقطعي للرئتين لتحديد المجموعة الرئيسية لأورام الصدر (الرئتين والشعب الهوائية). غالبًا ما تكون بؤر سرطان الخلايا الشوفانية في هذا العضو صغيرة جدًا، ويصعب تشخيصها، ويتأخر تشخيصها، غالبًا بعد استئصال الغدد الكظرية، بعد 3-4 سنوات من ظهور المتلازمة. عادةً ما تكون أورام المنصف (مثل أورام الغدة الزعترية، وأورام الغدة الكيموديكتية) مرئية في الصور الشعاعية الجانبية أو تُكتشف بواسطة التصوير المقطعي المحوسب. تُكتشف أورام الغدة الدرقية بالمسح الضوئي باستخدام ¹³¹¹ أو التكنيشيوم كمناطق "باردة". في نصف حالات الأورام الموضعية في الصدر، يتم اكتشاف سرطان الرئة ذو الخلايا الشوفانية، وثاني أكثر الحالات شيوعا هي أورام الغدة الزعترية، ثم الكارسينويد القصبي.

يصعب تشخيص وعلاج مرضى متلازمة ACTH المنتبذة الناتجة عن ورم في البنكرياس. غالبًا ما يكون اكتشاف الورم عرضيًا. وتتميز أعراض المرض بخصائص متعددة. على سبيل المثال، ظهرت على مريض مصاب بمتلازمة إيتسنكو-كوشينغ وسرطان البنكرياس الكارسينويدي مع نقائل متعددة أعراض واضحة لفرط إفراز قشر الكظر على مدى عدة أشهر، وكان من بين مظاهرها قلاء نقص بوتاسيوم الدم، وفرط تصبغ الجلد، وضعف العضلات التدريجي. ويُعزى الانخفاض الحاد في محتوى البوتاسيوم في مصل الدم إلى ارتفاع معدل إفراز الكورتيزول (أعلى بعشر مرات من المعدل لدى الأصحاء) والكورتيكوستيرون (أعلى بأربع مرات من المعدل الطبيعي).

التشخيص التفريقي لمتلازمة إنتاج هرمون قشر الكظر (ACTH) خارج الرحم. تتشابه المظاهر السريرية لفرط إنتاج قشر الكظر في مسببات مختلفة للمرض - داء إيتسنكو-كوشينغ، وورم الغلوكوزستيروما الكظرية، ومتلازمة إنتاج هرمون قشر الكظر خارج الرحم. بعد 45 عامًا، يمكن الاشتباه في مصدر آخر لفرط إنتاج قشر الكظر، غير داء إيتسنكو-كوشينغ. غالبًا ما يتطابق التصبغ الشديد ونقص بوتاسيوم الدم الشديد مع متلازمة إنتاج هرمون قشر الكظر خارج الرحم، على الرغم من وجود فرط تصبغ أيضًا في داء إيتسنكو-كوشينغ لدى 10% من المرضى. لا يحدث هذا أبدًا لدى المرضى المصابين بورم في قشرة الكظر. يمكن العثور على نقص بوتاسيوم الدم الشديد في كل من داء إيتسنكو-كوشينغ وورم الغلوكوزستيروما لدى المرضى المصابين بحالات شديدة.

معايير التشخيص التفريقي لفرط نشاط قشر الدماغ

المؤشرات	مرض إيتسينكو-كوشينغ	ورم قشري ستيرورمي	متلازمة إنتاج هرمون قشر الكظر خارج الرحم
المظاهر السريرية لفرط نشاط قشر الدماغ	مُعبر عنه	مُعبر عنه	قد لا يتم التعبير عنها بالكامل
عمر المرضى	20-40 سنة	20-50 سنة	40-70 سنة
الكلف	ضعيف التعبير، نادر	غائب	كثيف
البوتاسيوم في البلازما	عادي أو منخفض	عادي أو منخفض	تم تخفيضها بشكل كبير
ACTH في البلازما	حتى 200 بيكو جرام/مل	غير محدد	100-1000 بيكوغرام/مل
الكورتيزول البلازمي	زيادة بمقدار 2-3 مرات	زيادة بمقدار 2-3 مرات	زيادة بمقدار 3-5 مرات
17-OCS في البول	زيادة بمقدار 2-3 مرات	زيادة بمقدار 2-3 مرات	زيادة بمقدار 3-5 مرات
رد الفعل تجاه ديكساميثازون	إيجابي أو سلبي	سلبي	إيجابي أو سلبي
رد الفعل تجاه الميتوبرون	إيجابي أو سلبي	سلبي	إيجابي أو سلبي

يُعد تحديد مستوى هرمون قشر الكظر (ACTH) في البلازما معيارًا تشخيصيًا أكثر دقة. في داء إيتسنكو-كوشينغ، غالبًا ما يرتفع مستوى الهرمون في فترة ما بعد الظهر والليل، وعادةً لا يتجاوز 200 بيكوغرام/مل. في مرضى أورام قشرة الغدة الكظرية، لا يُكتشف مستوى هرمون قشر الكظر أو يبقى ضمن الحدود الطبيعية. في متلازمة إنتاج هرمون قشر الكظر غير الطبيعي (ACTH)، تكون مستويات هرمون قشر الكظر لدى معظم المرضى أعلى من 200 بيكوغرام/مل. في داء إيتسنكو-كوشينغ، تُكتشف زيادة ملحوظة في مستوى هرمون قشر الكظر في الوريد الوداجي والجيب الصدغي، بينما في الأورام غير الطبيعية، يعتمد اكتشاف تركيز عالٍ من هرمون قشر الكظر في الوريد على موقع الورم.

يرتفع مستوى الكورتيزول في البلازما والبول، ومستوى 17-OCS في البول، بالتساوي في داء إيتسنكو-كوشينغ وأورام الجلوكوز، ويزداد بشكل ملحوظ لدى مرضى متلازمة إنتاج هرمون قشر الكظر خارج الرحم. وتُعدّ اختبارات ديكساميثازون وميتوبيرون ذات أهمية بالغة للتشخيص التفريقي.

في معظم المرضى المصابين بمرض إيتسنكو-كوشينغ، عند وصف 2 ملغ من ديكساميثازون 4 مرات في اليوم لمدة يومين، ينخفض مستوى 17-OCS في البول اليومي بأكثر من 50٪، ولكن لا يُلاحظ مثل هذا الاستجابة في 10٪ من المرضى. في حالات الجلوكوزتروما، لا يوجد انخفاض في محتوى 17-OCS بعد إدخال ديكساميثازون. في المرضى الذين يعانون من متلازمة إنتاج ACTH خارج الرحم، يكون رد الفعل تجاه ديكساميثازون، كما هو الحال في أورام قشرة الغدة الكظرية، سلبيًا، ولكن في البعض قد يكون إيجابيًا. يكون رد الفعل تجاه ميتوبيرون في معظم المرضى المصابين بمرض إيتسنكو-كوشينغ إيجابيًا، ولكن في 13٪ من المرضى قد يكون سلبيًا. في الجلوكوزتروما - سلبي دائمًا، في الأورام خارج الرحم، كقاعدة عامة، سلبي، ولكن في بعض المرضى قد يكون إيجابيًا.

ليس من السهل العثور على سبب فرط نشاط قشر الكظر في جميع الحالات. على سبيل المثال، من الصعب جدًا التمييز بين سرطان الغدة النخامية ومتلازمة ACTH خارج الرحم. لاحظ JD Fachinie وآخرون مريضًا مصابًا بورم خبيث في الغدة النخامية، ولكن مع البيانات السريرية والمخبرية كما هو الحال في متلازمة ACTH خارج الرحم. في رجل في منتصف العمر، على خلفية فقدان الوزن، وارتفاع ضغط الدم، والكلف المعمم، وقلاء نقص بوتاسيوم الدم، وارتفاع سكر الدم، تم العثور على زيادة كبيرة في الكورتيزول الحر في البول وACTH في البلازما. زاد مستوى الكورتيزول في البلازما و17-OCS في البول بشكل متناقض مع إدخال ديكساميثازون وتغير بشكل طبيعي مع وصف ميتوبيرون. كان محتوى ACTH في الوريد الوداجي والطرفي هو نفسه. كشف تخطيط الدماغ الرئوي وتصوير الأوعية السباتية عن وجود ورم في السرج التركي مع نمو فوق السرج. أظهر الفحص النسيجي للورم المُستأصل ورمًا غديًا قاعديًا مُحببًا في الغدة النخامية، مع صورة خلوية لسرطان الغدة. وبالتالي، في هذه الحالة، كان سبب داء إيتسنكو-كوشينغ ورمًا خبيثًا في الغدة النخامية.

كانت الأعراض مماثلة لمتلازمة إنتاج هرمون قشر الكظر خارج الرحم. سمحت بيانات تخطيط الدماغ الرئوي بالتشخيص الصحيح.

ليس من الصعب التمييز بين ورم الجلوكوزتروما ومتلازمة إنتاج هرمون قشر الكظر (ACTH) خارج الرحم. وصف دي. إي. شتينجارت وآخرون حالة مريضة تبلغ من العمر 41 عامًا تعاني من أعراض سريرية لمتلازمة إيتسنكو-كوشينغ. كان سبب فرط كورتيزول الدم ورمًا في نخاع الغدة الكظرية يفرز هرمون قشر الكظر. مكّن الكشف عن تضخم الغدد الكظرية وتحديد محتوى هرمون قشر الكظر في الأوردة المتدفقة منها من تحديد ورم نخاع الغدة الكظرية.

أحيانًا يكون التشخيص التفريقي بين داء إيتسنكو-كوشينغ وورم الجلوكوزتيروما والورم خارج الرحم صعبًا للغاية. في بعض المرضى، يمكن إجراؤه بعد سنوات من استئصال الغدة الكظرية. في جميع أشكال فرط إفراز قشر الكظر، يُعد التشخيص المبكر ضروريًا، لأن فرط إفراز الكورتيزول يُشكل خطرًا كبيرًا على الجسم. يتميز الورم خارج الرحم بمسار خبيث وانتشار ورم خبيث. يُحد التشخيص المتأخر لمتلازمة هرمون قشر الكظر خارج الرحم من العلاج.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]