تخليق وإفراز واستقلاب هرمونات قشرة الغدة الكظرية

يعود الاختلاف في التركيب الكيميائي للمركبات الستيرويدية الرئيسية المُصنّعة في الغدد الكظرية إلى عدم تساوي تشبع ذرات الكربون ووجود مجموعات إضافية. ولتحديد الهرمونات الستيرويدية، لا تُستخدم فقط التسميات الكيميائية المنهجية (التي غالبًا ما تكون مُعقدة)، بل تُستخدم أيضًا أسماء بسيطة.

الكولسترول هو التركيب الأولي لتخليق الهرمونات الستيرويدية. تعتمد كمية الكولسترول المُنتجة على نشاط الإنزيمات التي تُحفز المراحل الفردية من التحولات المُقابلة. تتمركز هذه الإنزيمات في أجزاء مُختلفة من الخلية - الميتوكوندريا، والميكروسومات، والسيتوزول. يتكون الكولسترول المُستخدم لتخليق الهرمونات الستيرويدية في الغدد الكظرية نفسها من الأسيتات، ويدخل جزئيًا إلى الغدة مع جزيئات البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) أو البروتينات الدهنية عالية الكثافة (HDL)، التي يتم تخليقها في الكبد. تختلف مصادر الكولسترول المُختلفة في هذه الخلايا في ظل ظروف مُختلفة. وبالتالي، يتم ضمان زيادة إنتاج الهرمونات الستيرويدية في ظل ظروف التحفيز الحاد للهرمون المُحفز لقشر الكظر (ACTH) من خلال تحويل كمية صغيرة من الكولسترول الحر المُتكون نتيجة التحلل المائي لهذه الإسترات. في الوقت نفسه، يزداد تخليق الكولسترول من الأسيتات أيضًا. مع التحفيز المُطوّل لقشرة الغدة الكظرية، ينخفض تخليق الكوليسترول، ويصبح مصدره الرئيسي البروتينات الدهنية في البلازما (على خلفية زيادة عدد مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة). في حالة نقص بروتينات الدم الدهنية (غياب البروتين الدهني منخفض الكثافة)، تستجيب الغدد الكظرية لهرمون قشر الكظر (ACTH) بإفراز أقل من المعدل الطبيعي للكورتيزول.

في الميتوكوندريا، يتحول الكوليسترول إلى بريغنينولون، وهو المادة الأولية لجميع الهرمونات الستيرويدية الفقارية. يتكون هذا البروتين من عدة مراحل، حيث يحد من معدل التخليق الحيوي للستيرويدات الكظرية، ويخضع للتنظيم (بواسطة الهرمون الموجه لقشر الكظر، والأنجيوتنسين 2، والبوتاسيوم، انظر أدناه). يخضع بريغنينولون لتحولات مختلفة في مناطق مختلفة من قشرة الكظر. في المنطقة الكبيبية، يتحول بشكل رئيسي إلى بروجسترون، ثم إلى 11-ديوكسي كورتيكوستيرون (DOC)، وفي المنطقة الحزمية، إلى 17a-أوكسي بريغنينولون، وهو المادة الأولية للكورتيزول، والأندروجينات، والإستروجينات. في مسار تخليق الكورتيزول، يتكون 17a-هيدروكسي بروجسترون من 17a-هيدروكسي بريجنينولون، والذي يتم هيدروكسيله بشكل متسلسل بواسطة 21 و 11 بيتا هيدروكسيلاز إلى 11-ديوكسي كورتيزول (كورتيكسولون، أو المركب S)، ثم (في الميتوكوندريا) إلى كورتيزول (هيدروكورتيزون، أو المركب F).

المنتج الرئيسي للمنطقة الكبيبية في قشرة الغدة الكظرية هو الألدوستيرون، الذي يشمل مسار تخليقها المراحل المتوسطة من تكوين البروجسترون، وDOC، والكورتيكوستيرون (المركب ب)، و18-هيدروكسي كورتيكوستيرون. يكتسب هذا الأخير، بتأثير إنزيم 18-هيدروكسي ستيرويد ديهيدروجينيز الميتوكوندريا، مجموعة ألدهيد. يوجد هذا الإنزيم فقط في المنطقة الكبيبية. من ناحية أخرى، يفتقر إلى 17a-هيدروكسيلاز، مما يمنع تكوين الكورتيزول في هذه المنطقة. يمكن تصنيع DOC في جميع المناطق الثلاث للقشرة، ولكن يتم إنتاج أكبر كمية منه في المنطقة الحزمية.

من بين النواتج الإفرازية للمناطق الحزمية والشبكية، توجد أيضًا ستيرويدات C-19 ذات النشاط الأندروجيني: ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA)، وكبريتات ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA-S)، وأندروستينيون (ونظيره 11 بيتا)، والتستوستيرون. جميعها مشتقة من 17a-أوكسي بريجنينولون. من الناحية الكمية، الأندروجينات الرئيسية للغدد الكظرية هي DHEA وDHEA-S، والتي يمكن أن تتحول إلى بعضها البعض في الغدة. يتم تصنيع DHEA بمشاركة 17a-هيدروكسيلاز، وهو غائب في المنطقة الكبيبية. يعود النشاط الأندروجيني للستيرويدات الكظرية بشكل رئيسي إلى قدرتها على التحول إلى هرمون التستوستيرون. تنتج الغدد الكظرية نفسها كمية قليلة جدًا من هذه المادة، بالإضافة إلى هرموني الإستروجين (الإسترون والإستراديول). ومع ذلك، يمكن أن تُشكّل أندروجينات الغدة الكظرية مصدرًا للإستروجينات المُكوّنة في الدهون تحت الجلد، وبصيلات الشعر، والغدة الثديية. في المنطقة الجنينية من قشرة الغدة الكظرية، يكون نشاط إنزيم 3-بيتا هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز غائبًا، وبالتالي فإن النواتج الرئيسية هي DHEA وDHEA-S، اللذان يتحولان في المشيمة إلى إستروجينات، مما يُوفّر 90% من إنتاج الإستريول و50% من الإستراديول والإسترون في جسم الأم.

ترتبط الهرمونات الستيرويدية في قشرة الغدة الكظرية ببروتينات البلازما بطرق مختلفة. أما الكورتيزول، فيرتبط به ما بين 90% و93% من الهرمون الموجود في البلازما. ويعود حوالي 80% من هذا الارتباط إلى الجلوبيولين الرابط للكورتيكوستيرويد (ترانسكورتين)، والذي يتميز بألفة عالية تجاه الكورتيزول. وترتبط كمية أقل من الهرمون بالألبومين، وكمية ضئيلة جدًا ببروتينات البلازما الأخرى.

يُصنّع الترانسكورتين في الكبد. وهو بروتين مُغلَكز ذو وزن جزيئي نسبي يبلغ حوالي 50,000، ويرتبط بما يصل إلى 25 ميكروغرامًا من الكورتيزول لدى الشخص السليم. لذلك، عند تركيزات عالية من الهرمون، لا يتناسب مستوى الكورتيزول الحر مع إجمالي محتواه في البلازما. وبالتالي، عند تركيز إجمالي للكورتيزول في البلازما يبلغ 40 ميكروغرامًا، يكون تركيز الهرمون الحر (حوالي 10 ميكروغرامًا) أعلى بعشر مرات منه عند مستوى إجمالي للكورتيزول يبلغ 10 ميكروغرامًا. وكقاعدة عامة، يرتبط الترانسكورتين فقط بهذا الستيرويد نظرًا لتقاربه الكبير مع الكورتيزول، ولكن في نهاية الحمل، يُمثَّل ما يصل إلى 25% من الستيرويد المرتبط بالترانسكورتين بالبروجسترون. قد تتغير طبيعة الستيرويدات المُصاحبة للترانسكورتين أيضًا في حالات تضخم الغدة الكظرية الخلقي، عندما تُنتج الأخيرة كميات كبيرة من الكورتيكوستيرون والبروجسترون و11-ديوكسي كورتيزول وDOC و21-ديوكسي كورتيزول. ترتبط معظم الجلوكوكورتيكويدات الاصطناعية ارتباطًا ضعيفًا بالترانسكورتين. يُنظم مستواه في البلازما عوامل مختلفة (بما في ذلك العوامل الهرمونية). وبالتالي، يزيد هرمون الإستروجين من محتوى هذا البروتين. لهرمونات الغدة الدرقية خاصية مماثلة. يُلاحظ ارتفاع مستوى الترانسكورتين في داء السكري وعدد من الأمراض الأخرى. على سبيل المثال، تُصاحب تغيرات الكبد والكلى (الكلوى) انخفاضًا في محتوى الترانسكورتين في البلازما. قد تُثبط الجلوكوكورتيكويدات أيضًا تخليق الترانسكورتين. عادةً ما لا تُصاحب التقلبات المُحددة وراثيًا في مستوى هذا البروتين مظاهر سريرية لفرط أو نقص إنتاج قشر الكظر.

بخلاف الكورتيزول وعدد من الستيرويدات الأخرى، لا يتفاعل الألدوستيرون بشكل مباشر مع بروتينات البلازما. يرتبط ارتباطًا ضعيفًا جدًا بالألبومين والترانسكوتين، وكذلك بكريات الدم الحمراء. في ظل الظروف الفسيولوجية، يرتبط حوالي 50% فقط من إجمالي كمية الهرمون ببروتينات البلازما، بينما يرتبط 10% منها بالترانسكوتين. لذلك، مع ارتفاع مستوى الكورتيزول والتشبع الكامل للترانسكوتين، قد يتغير مستوى الألدوستيرون الحر بشكل طفيف. وتُعد رابطة الألدوستيرون بالترانسكوتين أقوى من ارتباطه ببروتينات البلازما الأخرى.

ترتبط أندروجينات الغدة الكظرية، باستثناء التستوستيرون، بشكل رئيسي بالألبومين، وبصورة ضعيفة نوعًا ما. من ناحية أخرى، يتفاعل التستوستيرون بشكل شبه كامل (98%) مع الجلوبيولين الرابط للتستوستيرون والإستراديول. يزداد تركيز هذا الأخير في البلازما بتأثير الإستروجين وهرمونات الغدة الدرقية، وينخفض بتأثير التستوستيرون وهرمون ستراديول.

تُرشَّح الستيرويدات الكارهة للماء عن طريق الكلى، ولكن يُعاد امتصاصها بالكامل تقريبًا (95% من الكورتيزول و86% من الألدوستيرون) في الأنابيب. يتطلب إفرازها مع البول تحولات إنزيمية تزيد من ذوبانيتها. تُختزل هذه الستيرويدات بشكل رئيسي بتحويل مجموعات الكيتون إلى كربوكسيل، ومجموعات الكربون-21 إلى أشكال حمضية. تتفاعل مجموعات الهيدروكسيل مع حمضي الجلوكورونيك والكبريتيك، مما يزيد من ذوبانها في الماء. من بين الأنسجة العديدة التي يحدث فيها أيضها، يحتل الكبد المكان الأكثر أهمية، وخلال الحمل - المشيمة. تدخل بعض الستيرويدات المُستقلبة إلى محتويات الأمعاء، حيث يمكن إعادة امتصاصها دون تغيير أو تعديل.

يختفي الكورتيزول من الدم بنصف عمر يتراوح بين 70 و120 دقيقة (حسب الجرعة المُعطاة). يدخل حوالي 70% من الهرمون المُسمّى إلى البول يوميًا؛ ويُطرح 90% منه مع البول خلال 3 أيام. ويوجد حوالي 3% منه في البراز. يُشكّل الكورتيزول غير المُتغيّر أقل من 1% من المركبات المُسمّاة المُطرحة. المرحلة الأولى المهمة في تحلل الهرمون هي الاستعادة غير القابلة للعكس للرابطة المزدوجة بين ذرتي الكربون الرابعة والخامسة. يُنتج هذا التفاعل 5a-dihydrocortisol أكثر بخمس مرات من شكله 5beta. وتحت تأثير 3-hydroxysteroid cehydrogenase، تتحول هذه المركبات بسرعة إلى رباعي هيدروكورتيزول. تؤدي أكسدة المجموعة 11beta-hydroxyl في الكورتيزول إلى تكوين الكورتيزون. من حيث المبدأ، يكون هذا التحول عكسيًا، ولكن نظرًا لقلة كمية الكورتيزون التي تنتجها الغدد الكظرية، فإنه ينحرف نحو تكوين هذا المركب تحديدًا. يحدث أيض الكورتيزون اللاحق مثل أيض الكورتيزول، ويمر بمراحل ثنائي هيدرو ورباعي هيدروفورم. لذلك، يتم الحفاظ على النسبة بين هاتين المادتين في البول أيضًا بالنسبة لمستقلباتهما. يمكن أن يخضع الكورتيزول والكورتيزون ومشتقاتهما رباعية الهيدرو لتحولات أخرى، بما في ذلك تكوين الكورتولات والكورتولونات، والأحماض الكورتوليكية والكورتولية (الأكسدة في الموضع 21) وأكسدة السلسلة الجانبية في الموضع 17. يمكن أيضًا تكوين مستقلبات بيتا هيدروكسيلية من الكورتيزول والستيرويدات الأخرى. يكتسب هذا المسار من أيض الكورتيزول أهمية أساسية لدى الأطفال، وكذلك في عدد من الحالات المرضية. 5-10% من مستقلبات الكورتيزول هي C-19 و11-هيدروكسي و17-كيتوستيرويد.

لا يتجاوز عمر النصف للألدوستيرون في البلازما 15 دقيقة. يُستخلص بالكامل تقريبًا عن طريق الكبد في مجرى دموي واحد، ويُوجد أقل من 0.5% من الهرمون الأصلي في البول. يُطرح حوالي 35% من الألدوستيرون على شكل رباعي هيدروألدوستيرون غلوكورونيد، و20% على شكل ألدوستيرون غلوكورونيد. يُسمى هذا المُستقلَب مُتقلب الحموضة، أو 3-أوكسو-كونجوجيت. يوجد جزء من الهرمون في البول على شكل 21-ديوكسي رباعي هيدروألدوستيرون، الذي يتكون من رباعي هيدروألدوستيرون الذي يُطرح مع الصفراء بتأثير البكتيريا المعوية، ويُعاد امتصاصه في الدم.

يُطرح أكثر من 80% من الأندروستينيون وحوالي 40% فقط من التستوستيرون في مجرى دموي واحد عبر الكبد. تدخل معظم مُقترنات الأندروجين إلى البول، بينما يُطرح جزء صغير منها عبر الأمعاء. يُمكن إفراز DHEA-S دون تغيير. يستطيع كلٌّ من DHEA وDHEA-S إجراء المزيد من الأيض من خلال الهيدروكسيل في الموضعين 7 و16، أو من خلال تحويل مجموعة 17-كيتو إلى مجموعة 17-هيدروكسي. كما يتحول DHEA بشكل لا رجعة فيه إلى الأندروستينيون. يُمكن تحويل هذا الأخير إلى التستوستيرون (خاصةً خارج الكبد)، وكذلك إلى الأندروستيرون والإيتيوكولانولون. يؤدي المزيد من التخفيض في هذه الستيرويدات إلى تكوين الأندروستينيديول والإيتيوكولانديول. يتحول التستوستيرون في الأنسجة المستهدفة إلى 5a-dihydrotestosterone، الذي يُعطَّل بشكل لا رجعة فيه، فيتحول إلى 3a-androstanediol، أو بشكل رجعي إلى 5a-androstenedione. يمكن تحويل كلتا المادتين إلى أندروستيرون. كلٌّ من المستقلبات المذكورة قادر على تكوين الجلوكورونيدات والكبريتات. لدى الرجال، يختفي التستوستيرون والأندروستينيديون من البلازما أسرع بمرتين إلى ثلاث مرات من النساء، وهو ما يُعزى على الأرجح إلى تأثير المنشطات الجنسية على مستوى البروتين الرابط للتستوستيرون والإستراديول في البلازما.

التأثيرات الفسيولوجية لهرمونات قشرة الغدة الكظرية وآلية عملها

تؤثر المركبات التي تنتجها الغدد الكظرية على العديد من العمليات الأيضية ووظائف الجسم. وتشير أسماؤها - الجلوكوكورتيكويدات والمعادن - إلى أنها تؤدي وظائف مهمة في تنظيم جوانب مختلفة من عملية الأيض.

تزيد الجلوكوكورتيكويدات الزائدة من تكوين الجليكوجين وإنتاج الجلوكوز في الكبد، وتقلل من امتصاص الجلوكوز واستخدامه من قبل الأنسجة الطرفية. ويؤدي هذا إلى ارتفاع سكر الدم وانخفاض تحمل الجلوكوز. في المقابل، يقلل نقص الجلوكوكورتيكويد من إنتاج الجلوكوز الكبدي ويزيد من حساسية الأنسولين، مما قد يؤدي إلى نقص سكر الدم. وتتعارض آثار الجلوكوكورتيكويدات مع آثار الأنسولين، الذي يزداد إفرازه في ظروف ارتفاع سكر الدم الستيرويدي. ويؤدي هذا إلى تطبيع مستويات الجلوكوز في الدم أثناء الصيام، على الرغم من أن ضعف تحمل الكربوهيدرات قد يستمر. في داء السكري، تزيد الجلوكوكورتيكويدات الزائدة من ضعف تحمل الجلوكوز وتزيد من حاجة الجسم للأنسولين. في مرض أديسون، يتم إفراز كمية أقل من الأنسولين استجابةً لتناول الجلوكوز (بسبب الزيادة الطفيفة في مستويات السكر في الدم)، وبالتالي يتم تخفيف الميل إلى نقص سكر الدم وعادةً ما تبقى مستويات السكر في الدم أثناء الصيام طبيعية.

يُفسَّر تحفيز إنتاج الجلوكوز الكبدي بتأثير الجلوكوكورتيكويدات بتأثيرها على عمليات تكوين الجلوكوز في الكبد، وإطلاق ركائز تكوين الجلوكوز من الأنسجة الطرفية، وتأثير هرمونات أخرى على تكوين الجلوكوز. وهكذا، في الحيوانات التي تُغذَّى جيدًا وتُستأصل الغدة الكظرية، يُحافظ على مستوى تكوين الجلوكوز الأساسي، ولكن قدرته على الزيادة تُفقد بتأثير الجلوكاجون أو الكاتيكولامينات. أما في الحيوانات الجائعة أو المصابة بداء السكري، فيؤدي استئصال الغدة الكظرية إلى انخفاض شدة تكوين الجلوكوز، والذي يُستعاد بإدخال الكورتيزول.

تحت تأثير الجلوكوكورتيكويدات، تُفعّل جميع مراحل تكوين الجلوكوز تقريبًا. تزيد هذه الستيرويدات من التركيب الكلي للبروتين في الكبد مع زيادة تكوين عدد من إنزيمات ناقلة الأمين. ومع ذلك، يبدو أن أهم مراحل تكوين الجلوكوز لتأثير الجلوكوكورتيكويدات تحدث بعد تفاعلات نقل الأمين، على مستوى عمل فوسفوإينول بيروفات كاربوكسي كيناز وجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز، اللذين يزداد نشاطهما بوجود الكورتيزول.

في العضلات والأنسجة الدهنية واللمفاوية، لا تُثبط الستيرويدات تخليق البروتين فحسب، بل تُسرّع أيضًا من تحلله، مما يؤدي إلى إطلاق الأحماض الأمينية في الدم. يتجلى التأثير الحاد للكورتيكوستيرويدات لدى البشر من خلال زيادة انتقائية وواضحة في محتوى الأحماض الأمينية متفرعة السلسلة في البلازما. مع استمرار مفعول الستيرويدات، يرتفع مستوى الألانين فقط. في ظل الجوع، يرتفع مستوى الأحماض الأمينية لفترة وجيزة فقط. يُعزى التأثير السريع للكورتيكوستيرويدات على الأرجح إلى تأثيرها المضاد للأنسولين، ويعود الإطلاق الانتقائي للألانين (الركيزة الرئيسية لتكوين الجلوكوز) إلى التحفيز المباشر لعمليات نقل الأمين في الأنسجة. تحت تأثير الستيرويدات، يزداد أيضًا إطلاق الجلسرين من الأنسجة الدهنية (بسبب تحفيز تحلل الدهون) واللاكتات من العضلات. يؤدي تسريع عملية تحلل الدهون إلى زيادة تدفق الأحماض الدهنية الحرة إلى الدم، والتي على الرغم من أنها لا تعمل كركائز مباشرة لتكوين الجلوكوز، إلا أنها من خلال تزويد هذه العملية بالطاقة، توفر ركائز أخرى يمكن تحويلها إلى جلوكوز.

من التأثيرات المهمة للجلوكوكورتيكويدات في مجال استقلاب الكربوهيدرات تثبيط امتصاص الجلوكوز واستخدامه من قِبل الأنسجة الطرفية (وخاصةً الدهنية واللمفاوية). قد يظهر هذا التأثير مبكرًا حتى قبل تحفيز إنتاج الجلوكوز، والذي يؤدي إلى ارتفاع سكر الدم بعد تناول الكورتيزول حتى دون زيادة إنتاج الجلوكوز في الكبد. كما توجد بيانات تشير إلى تحفيز الجلوكوكورتيكويدات لإفراز الجلوكاجون وتثبيط إفراز الأنسولين.

قد يرتبط إعادة توزيع دهون الجسم الملحوظ في متلازمة إيتسنكو-كوشينغ (ترسبات على الرقبة والوجه والجذع واختفاء في الأطراف) بتفاوت حساسية مختلف مستودعات الدهون للستيرويدات والأنسولين. تُسهّل الجلوكوكورتيكويدات عملية تحلل الدهون لهرمونات أخرى (هرمون النمو، الكاتيكولامينات). ويتأثر تأثير الجلوكوكورتيكويدات على تحلل الدهون بتثبيط امتصاص الجلوكوز واستقلابه في الأنسجة الدهنية. ونتيجةً لذلك، تنخفض كمية الجلسرين اللازمة لإعادة استرة الأحماض الدهنية، ويدخل المزيد من الأحماض الدهنية الحرة إلى الدم. وهذا الأخير يُسبب الميل إلى الكيتوزية. بالإضافة إلى ذلك، يُمكن للجلوكوكورتيكويدات تحفيز تكوين الكيتون في الكبد مباشرةً، وهو أمرٌ يزداد وضوحًا في حالات نقص الأنسولين.

دُرِسَ تأثير الجلوكوكورتيكويدات على تخليق أنواع مُحددة من الحمض النووي الريبوزي (RNA) والبروتينات بشكلٍ مُفصَّل في الأنسجة المُفردة. ومع ذلك، فإن لها تأثيرًا أعم في الجسم، يتمثل في تحفيز تخليق الحمض النووي الريبوزي (RNA) والبروتينات في الكبد، وتثبيطه، وتحفيز تحلله في الأنسجة الطرفية مثل العضلات والجلد والأنسجة الدهنية واللمفاوية والخلايا الليفية، ولكن ليس في الدماغ أو القلب.

تُمارس الجلوكوكورتيكويدات، كغيرها من المركبات الستيرويدية، تأثيرها المباشر على خلايا الجسم من خلال تفاعلها الأولي مع المستقبلات السيتوبلازمية. يبلغ وزنها الجزيئي حوالي 90,000 دالتون، وهي بروتينات غير متماثلة، وربما مُفسفرة. تحتوي كل خلية مستهدفة على ما بين 5,000 و100,000 مستقبل جلوكوكورتيكويد سيتوبلازمي. تكاد تكون ألفة ارتباط هذه البروتينات بالهرمون مطابقة لتركيز الكورتيزول الحر في البلازما. هذا يعني أن تشبع المستقبلات يتراوح عادةً بين 10% و70%. هناك علاقة مباشرة بين ارتباط الستيرويدات بالمستقبلات السيتوبلازمية ونشاط الجلوكوكورتيكويد في الهرمونات.

يُسبب التفاعل مع الهرمون تغييرًا في تكوين المستقبلات (تنشيطها)، ما يؤدي إلى ارتباط 50-70% من مُركّبات الهرمون-المستقبل بمناطق مُعينة من الكروماتين النووي (المُستقبلات) التي تحتوي على الحمض النووي (DNA)، وربما بعض البروتينات النووية. توجد المناطق المُستقبلة في الخلية بكميات كبيرة لدرجة أنها لا تُشبع تمامًا بمُركّبات الهرمون-المستقبل. تُولّد بعض المُستقبلات المُتفاعلة مع هذه المُركّبات إشارة تُسرّع نسخ جينات مُحددة، مع زيادة لاحقة في مستوى الرنا المرسال (mRNA) في السيتوبلازم وزيادة تخليق البروتينات المُشفّرة بواسطتها. قد تكون هذه البروتينات إنزيمات (مثل تلك المُشاركة في تكوين الجلوكوز)، والتي تُحدّد ردود فعل مُحددة تجاه الهرمون. في بعض الحالات، تُخفّض الجلوكوكورتيكويدات مستوى الرنا المرسال (mRNA) المُحدّد (مثل تلك المُشفّرة لتخليق ACTH وبيتا إندورفين). يُميز وجود مستقبلات الجلوكوكورتيكويد في معظم الأنسجة هذه الهرمونات عن الستيرويدات من فئات أخرى، والتي يكون تمثيلها النسيجي لمستقبلاتها محدودًا للغاية. يحد تركيز مستقبلات الجلوكوكورتيكويد في الخلية من حجم الاستجابة لهذه الستيرويدات، مما يميزها عن هرمونات الفئات الأخرى (البولي ببتيدات، الكاتيكولامينات)، والتي يوجد لديها فائض من المستقبلات السطحية على غشاء الخلية. وبما أن مستقبلات الجلوكوكورتيكويد في الخلايا المختلفة متشابهة ظاهريًا، وأن الاستجابات للكورتيزول تعتمد على نوع الخلية، فإن التعبير عن جين معين تحت تأثير الهرمون يتحدد بعوامل أخرى.

في الآونة الأخيرة، تراكمت البيانات حول التأثير المحتمل للجلوكوكورتيكويدات، ليس فقط من خلال آليات نسخ الجينات، بل أيضًا، على سبيل المثال، من خلال تعديل عمليات الغشاء؛ إلا أن الأهمية البيولوجية لهذه التأثيرات لا تزال غير واضحة. كما وردت تقارير عن تباين البروتينات الخلوية المرتبطة بالجلوكوكورتيكويدات، ولكن من غير المعروف ما إذا كانت جميعها مستقبلات حقيقية. على الرغم من أن الستيرويدات التي تنتمي إلى فئات أخرى يمكنها أيضًا التفاعل مع مستقبلات الجلوكوكورتيكويد، إلا أن تقاربها لهذه المستقبلات يكون عادةً أقل من تقاربها مع بروتينات خلوية محددة تتوسط تأثيرات أخرى، وخاصةً الستيرويدات المعدنية.

تنظم القشرانيات المعدنية (الألدوستيرون، والكورتيزول، وأحيانًا DOC) توازن الأيونات من خلال التأثير على الكلى والأمعاء والغدد اللعابية والعرقية. لا يمكن استبعاد تأثيرها المباشر على بطانة الأوعية الدموية والقلب والدماغ. ومع ذلك، على أي حال، فإن عدد أنسجة الجسم الحساسة للقشرانيات المعدنية أقل بكثير من عدد الأنسجة التي تستجيب للقشرانيات السكرية.

تُعد الكلى أهم الأعضاء المستهدفة المعروفة حاليًا للكورتيكويدات المعدنية. تتركز معظم تأثيرات هذه الستيرويدات في القنوات الجامعة للقشرة، حيث تعزز إعادة امتصاص الصوديوم، بالإضافة إلى إفراز البوتاسيوم والهيدروجين (الأمونيوم). تحدث هذه التأثيرات للكورتيكويدات المعدنية بعد 0.5-2 ساعة من تناولها، ويصاحبها تنشيط تخليق الحمض النووي الريبي (RNA) والبروتين، وتستمر لمدة 4-8 ساعات. مع نقص الكورتيزون المعدني، يتطور فقدان الصوديوم واحتباس البوتاسيوم والحماض الأيضي في الجسم. تُسبب الهرمونات الزائدة تحولات معاكسة. تحت تأثير الألدوستيرون، يُعاد امتصاص جزء فقط من الصوديوم الذي تُرشحه الكلى، لذا يضعف هذا التأثير الهرموني في ظل ظروف الحمل الملحي. علاوة على ذلك، حتى مع تناول الصوديوم بكميات طبيعية، تحدث ظاهرة فرط الألدوستيرون في حالات فرط الألدوستيرون، حيث تنخفض إعادة امتصاص الصوديوم في الأنابيب الكلوية القريبة، ويصبح إفرازه في النهاية متوافقًا مع كمية الصوديوم المتناولة. ويمكن أن يُفسر وجود هذه الظاهرة غياب الوذمة في حالات فرط الألدوستيرون المزمن. ومع ذلك، في حالات الوذمة القلبية أو الكبدية أو الكلوية، يفقد الجسم قدرته على "التخلص" من تأثير القشرانيات المعدنية، ويؤدي فرط الألدوستيرون الثانوي الذي يتطور في مثل هذه الحالات إلى تفاقم احتباس السوائل.

فيما يتعلق بإفراز البوتاسيوم من الأنابيب الكلوية، لا توجد ظاهرة تسرب. يعتمد تأثير الألدوستيرون هذا إلى حد كبير على تناول الصوديوم، ولا يظهر إلا في ظل وجود كمية كافية من الصوديوم في الأنابيب الكلوية البعيدة، حيث يتجلى تأثير القشرانيات المعدنية على إعادة امتصاصه. لذلك، يكاد يكون التأثير المدر للصوديوم للألدوستيرون غائبًا لدى المرضى الذين يعانون من انخفاض معدل الترشيح الكبيبي وزيادة إعادة امتصاص الصوديوم في الأنابيب الكلوية القريبة (قصور القلب، التهاب الكلية، تليف الكبد).

تزيد القشرانيات المعدنية أيضًا من إفراز المغنيسيوم والكالسيوم في البول. وترتبط هذه التأثيرات بدورها بتأثير الهرمونات على ديناميكيات الصوديوم الكلوية.

إن التأثيرات الهيموديناميكية الهامة للكورتيكوستيرويدات المعدنية (وخاصة التغيرات في ضغط الدم) يتم التوسط فيها إلى حد كبير من خلال عملها الكلوي.

آلية التأثيرات الخلوية للألدوستيرون هي عمومًا نفس آلية الهرمونات الستيرويدية الأخرى. توجد مستقبلات القشرانيات المعدنية السيتوبلازمية في الخلايا المستهدفة. تقاربها للألدوستيرون وDOC أكبر بكثير من تقاربها للكورتيزول. بعد التفاعل مع الستيرويد الذي اخترق الخلية، ترتبط معقدات الهرمون-المستقبل بالكروماتين النووي، مما يزيد من نسخ جينات معينة مع تكوين mRNA محدد. ومن المرجح أن تتكون التفاعلات اللاحقة، الناتجة عن تخليق بروتينات محددة، من زيادة في عدد قنوات الصوديوم على السطح القمي للخلية. بالإضافة إلى ذلك، تحت تأثير الألدوستيرون، تزداد نسبة NAD-H/NAD ونشاط عدد من إنزيمات الميتوكوندريا (سيترات سينثيتاز، غلوتامات ديهيدروجينيز، مالات ديهيدروجينيز، وغلوتامات أوكسالاتات ترانسفيراز) التي تشارك في توليد الطاقة البيولوجية اللازمة لعمل مضخات الصوديوم (على السطح المصلي للأنابيب الكلوية البعيدة) في الكلى. لا يمكن استبعاد تأثير الألدوستيرون على نشاط فوسفوليباز وأسيل ترانسفيراز، مما يؤدي إلى تغير تركيب الفسفوليبيد في غشاء الخلية ونقل الأيونات. أما آلية عمل القشرانيات المعدنية على إفراز البوتاسيوم وأيون الهيدروجين في الكلى، فهي أقل دراسة.

تتم مناقشة تأثيرات وآلية عمل الأندروجينات والإستروجينات الكظرية في الفصول الخاصة بالستيرويدات الجنسية.

تنظيم إفراز الهرمونات بواسطة قشرة الغدة الكظرية

يتم التحكم في إنتاج الجلوكوكورتيكويدات والأندروجينات الكظرية عن طريق نظام تحت المهاد والغدة النخامية، في حين يتم التحكم في إنتاج الألدوستيرون في المقام الأول عن طريق نظام الرينين أنجيوتنسين وأيونات البوتاسيوم.

يُنتج الوطاء الكورتيكوليبيرين، الذي يدخل إلى الغدة النخامية الأمامية عبر الأوعية البوابية، حيث يُحفز إنتاج الهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH). وللفازوبريسين نشاط مماثل. يُنظم إفراز الهرمون الموجه لقشر الكظر بثلاث آليات: الإيقاع الداخلي لإطلاق الكورتيكوليبيرين، وإطلاقه الناتج عن الإجهاد، وآلية التغذية الراجعة السلبية، التي يُحققها الكورتيزول بشكل رئيسي.

يُسبب هرمون ACTH تغيرات سريعة وحادة في قشرة الغدة الكظرية. يزداد تدفق الدم في الغدة ويزداد تخليق الكورتيزول في غضون دقيقتين إلى ثلاث دقائق بعد تناول ACTH. في غضون ساعات قليلة، قد تتضاعف كتلة الغدد الكظرية. تختفي الدهون من خلايا المنطقتين الحزمية والشبكية. تدريجيًا، ينعم الحد الفاصل بين هاتين المنطقتين. تشبه خلايا المنطقة الحزمية خلايا المنطقة الشبكية، مما يُعطي انطباعًا بتمدد حاد لها. يُسبب التحفيز طويل الأمد لهرمون ACTH تضخمًا وفرط تنسج في قشرة الغدة الكظرية.

زيادة تخليق الجلوكوكورتيكويدات (الكورتيزول) ترجع إلى تسارع تحويل الكوليسترول إلى بريجنينولون في المناطق الحزمية والشبكية. ومن المحتمل أيضًا تنشيط مراحل أخرى من تخليق الكورتيزول الحيوي، بالإضافة إلى إفرازه في الدم. وفي الوقت نفسه، تدخل كميات صغيرة من المنتجات الوسيطة لتخليق الكورتيزول الحيوي إلى الدم. ومع التحفيز الأطول للقشرة، يزداد تكوين البروتين الكلي والحمض النووي الريبي، مما يؤدي إلى تضخم الغدة. وبعد يومين، يمكن تسجيل زيادة في كمية الحمض النووي فيها، والتي تستمر في النمو. في حالة ضمور الغدة الكظرية (كما هو الحال مع انخفاض مستوى ACTH)، يتفاعل الأخير مع ACTH الداخلي بشكل أبطأ بكثير: يحدث تحفيز تكوين الستيرويد بعد يوم تقريبًا ويصل إلى ذروته فقط في اليوم الثالث بعد بدء العلاج البديل، وتنخفض القيمة المطلقة للتفاعل.

على أغشية الخلايا الكظرية، وُجدت مواقع ترتبط بهرمون قشر الكظر (ACTH) بدرجات متفاوتة من الألفة. يتناقص عدد هذه المواقع (المستقبلات) عند ارتفاع تركيزات ACTH ويزداد عند انخفاضها ("انخفاض التنظيم"). ومع ذلك، فإن حساسية الغدد الكظرية الكلية لهرمون قشر الكظر (ACTH) في ظل ارتفاع محتواه لا تنخفض فحسب، بل تزداد أيضًا. من الممكن أن يُحفز ACTH، في ظل هذه الظروف، ظهور بعض العوامل الأخرى، والتي "يتغلب" تأثيرها على الغدة الكظرية على تأثير انخفاض التنظيم. ومثل غيره من هرمونات الببتيد، يُنشط ACTH إنزيم أدينيلات سيكليز في الخلايا المستهدفة، ويصاحب ذلك فسفرة عدد من البروتينات. ومع ذلك، قد يتوسط التأثير الاستروجيني لهرمون قشر الكظر آليات أخرى، مثل التنشيط المعتمد على البوتاسيوم لإنزيم فوسفوليباز الكظري _A2. مهما يكن من أمر، فبتأثير هرمون قشر الكظر (ACTH)، يزداد نشاط إنزيم الإستريز، الذي يُطلق الكوليسترول من إستراته، ويُثبط إنزيم سينثيتاز إستر الكوليسترول. كما يزداد التقاط الخلايا الكظرية للبروتينات الدهنية. بعد ذلك، يدخل الكوليسترول الحر الموجود على البروتين الناقل إلى الميتوكوندريا، حيث يتحول إلى بريغنينولون. لا يتطلب تأثير هرمون قشر الكظر على إنزيمات أيض الكوليسترول تنشيط تخليق البروتين. يبدو أن تحويل الكوليسترول إلى بريغنينولون نفسه يتسارع تحت تأثير هرمون قشر الكظر. لم يعد هذا التأثير يظهر في ظل ظروف تثبيط تخليق البروتين. آلية التأثير الغذائي لهرمون قشر الكظر غير واضحة. على الرغم من أن تضخم إحدى الغدد الكظرية بعد إزالة الثانية يرتبط بالتأكيد بنشاط الغدة النخامية، إلا أن المصل المضاد لهرمون قشر الكظر لا يمنع هذا التضخم. علاوة على ذلك، فإن إدخال هرمون قشر الكظر نفسه خلال هذه الفترة يقلل من محتوى الحمض النووي في الغدة المتضخمة. في المختبر، يثبط هرمون قشر الكظر أيضًا نمو الخلايا الكظرية.

هناك إيقاع يومي لإفراز الستيرويدات. يبدأ مستوى الكورتيزول في البلازما بالارتفاع بعد عدة ساعات من بدء النوم الليلي، ويصل إلى ذروته بعد الاستيقاظ مباشرةً، وينخفض صباحًا. يبقى محتوى الكورتيزول منخفضًا جدًا من فترة ما بعد الظهر وحتى المساء. تترافق هذه التقلبات مع "اندفاعات" دورية في مستوى الكورتيزول، تحدث بتواتر متفاوت - من 40 دقيقة إلى 8 ساعات أو أكثر. تمثل هذه الانبعاثات حوالي 80% من إجمالي الكورتيزول الذي تفرزه الغدد الكظرية. تتزامن هذه الانبعاثات مع ذروة هرمون قشر الكظر (ACTH) في البلازما، وعلى ما يبدو، مع انبعاثات الكورتيكوليبرين تحت المهاد. يلعب النظام الغذائي وأنماط النوم دورًا هامًا في تحديد النشاط الدوري للجهاز تحت المهاد-النخامي-الكظري. تحت تأثير عوامل دوائية مختلفة، وكذلك في الحالات المرضية، يضطرب الإيقاع اليومي لهرمون قشر الكظر (ACTH) وإفراز الكورتيزول.

تحتل آلية التغذية الراجعة السلبية بين الجلوكوكورتيكويدات وتكوين هرمون ACTH مكانة مهمة في تنظيم نشاط الجهاز ككل. الأول يثبط إفراز الكورتيكوليبيرين والACTH. تحت الضغط، يكون إطلاق ACTH لدى الأفراد الذين خضعوا لاستئصال الغدة الكظرية أكبر بكثير منه لدى الأفراد السليمين، بينما يحد الإعطاء الخارجي للجلوكوكورتيكويدات بشكل كبير من زيادة تركيز ACTH في البلازما. حتى في غياب الضغط، يصاحب قصور الغدة الكظرية زيادة في مستوى ACTH بمقدار 10-20 ضعفًا. يُلاحظ انخفاض في الأخير لدى البشر في وقت مبكر يصل إلى 15 دقيقة بعد إعطاء الجلوكوكورتيكويدات. يعتمد هذا التأثير المثبط المبكر على معدل زيادة تركيز الأخير، وربما يكون متوسطًا في تأثيره على غشاء الخلايا النخامية. يعتمد التثبيط اللاحق لنشاط الغدة النخامية بشكل رئيسي على جرعة الستيرويدات المُعطاة (وليس معدلها)، ولا يظهر إلا في ظل سلامة تخليق الحمض النووي الريبي والبروتين في الخلايا القشرية. تشير البيانات إلى إمكانية وساطة التأثيرات المثبطة المبكرة والمتأخرة للجلوكوكورتيكويدات بواسطة مستقبلات مختلفة. يتطلب الدور النسبي لتثبيط إفراز الكورتيكوليبيرين والهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH) مباشرةً في آلية التغذية الراجعة مزيدًا من التوضيح.

يُنظَّم إنتاجُ القشرة الكظرية المعدنية بعوامل أخرى، أهمها نظام الرينين-أنجيوتنسين. يُتحكَّم في إفراز الرينين من الكلى بشكلٍ رئيسيٍّ بتركيز أيونات الكلوريد في السائل المحيط بالخلايا الكبيبية المجاورة، بالإضافة إلى ضغط الأوعية الدموية الكلوية والمواد بيتا الأدرينالية. يُحفِّز الرينين تحويلَ مُولِّد الأنجيوتنسين إلى عُشّار الببتيد أنجيوتنسين 1، الذي يُنشقُّ ليُشكِّلَ ثماني الببتيد أنجيوتنسين 2. في بعض الأنواع، يخضع هذا الأخير لمزيدٍ من التَّحَوُّلات ليُنتِج سباعي الببتيد أنجيوتنسين 3، القادر أيضًا على تحفيز إنتاج الألدوستيرون وغيره من القشرانيات المعدنية (DOC، و18-هيدروكسي كورتيكوستيرون، و18-أوكسيديوكسي كورتيكوستيرون). في بلازما الإنسان، لا يتجاوز مستوى الأنجيوتنسين 3 20% من مستوى الأنجيوتنسين 2. كلاهما لا يحفز تحويل الكوليسترول إلى بريغنينولون فحسب، بل يحفز أيضًا تحويل الكورتيكوستيرون إلى 18-هيدروكسي كورتيكوستيرون والألدوستيرون. يُعتقد أن التأثيرات المبكرة للأنجيوتنسين ترجع أساسًا إلى تحفيز المرحلة الأولية من تخليق الألدوستيرون، بينما في آلية التأثيرات طويلة المدى للأنجيوتنسين، يلعب تأثيره على المراحل اللاحقة من تخليق هذا الستيرويد دورًا كبيرًا. توجد مستقبلات أنجيوتنسين على سطح خلايا المنطقة الكبيبية. ومن المثير للاهتمام أنه في وجود فائض من الأنجيوتنسين II، لا ينخفض عدد هذه المستقبلات، بل على العكس، يزداد. لأيونات البوتاسيوم تأثير مماثل. على عكس ACTH، لا ينشط الأنجيوتنسين II أدينيلات سيكليز الكظرية. يعتمد تأثيره على تركيز الكالسيوم، وربما يتوسطه إعادة توزيع هذا الأيون بين البيئة خارج الخلايا وداخلها. قد يلعب تخليق البروستاجلاندين دورًا في التوسط في تأثير الأنجيوتنسين على الغدد الكظرية. لذا، فإن البروستاجلاندينات من السلسلة E (التي يرتفع مستواها في المصل بعد إدخال الأنجيوتنسين II)، على عكس P1T، قادرة على تحفيز إفراز الألدوستيرون، بينما تُقلل مثبطات تخليق البروستاجلاندين (الإندوميثاسين) من إفراز الألدوستيرون واستجابته للأنجيوتنسين II. كما أن لهذا الأخير تأثيرًا غذائيًا على المنطقة الكبيبية من قشرة الغدة الكظرية.

كما أن زيادة بوتاسيوم البلازما تحفز إنتاج الألدوستيرون، والغدد الكظرية حساسة للغاية للبوتاسيوم. وبالتالي، فإن أي تغيير في تركيزه بمقدار 0.1 ملي مكافئ/لتر فقط، حتى في ظل التقلبات الفسيولوجية، يؤثر على معدل إفراز الألدوستيرون. لا يعتمد تأثير البوتاسيوم على الصوديوم أو الأنجيوتنسين II. في غياب الكلى، من المرجح أن يلعب البوتاسيوم دورًا رئيسيًا في تنظيم إنتاج الألدوستيرون. لا تؤثر أيوناته على وظيفة المنطقة الحزمية في قشرة الغدة الكظرية. يؤثر البوتاسيوم بشكل مباشر على إنتاج الألدوستيرون، وفي الوقت نفسه يقلل من إنتاج الرينين بواسطة الكلى (وبالتالي، تركيز الأنجيوتنسين II). ومع ذلك، فإن التأثير المباشر لأيوناته يكون عادةً أقوى من التأثير المضاد للتنظيم الناتج عن انخفاض الرينين. يُحفّز البوتاسيوم كلاً من المراحل المبكرة (تحويل الكوليسترول إلى بريغنينولون) والمتأخرة (تحويل الكورتيكوستيرون أو DOC إلى ألدوستيرون) من تخليق القشرانيات المعدنية. في حالات فرط بوتاسيوم الدم، تزداد نسبة تركيز 18-هيدروكسي كورتيكوستيرون/الألدوستيرون في البلازما. وتعتمد تأثيرات البوتاسيوم على قشرة الغدة الكظرية، مثل تأثيرات الأنجيوتنسين 2، بشكل كبير على وجود أيونات البوتاسيوم.

يتحكم مستوى الصوديوم في المصل أيضًا بإفراز الألدوستيرون. يُقلل تناول الملح من إنتاج هذا الستيرويد. ويعود هذا التأثير، إلى حد كبير، إلى تأثير كلوريد الصوديوم على إطلاق الرينين. ومع ذلك، من الممكن أيضًا أن يكون لأيونات الصوديوم تأثير مباشر على عمليات تخليق الألدوستيرون، ولكنه يتطلب تغييرات حادة في تركيز الكاتيون، وله أهمية فسيولوجية أقل.

لا يؤثر استئصال الغدة النخامية أو تثبيط إفراز هرمون قشر الكظر (ACTH) باستخدام ديكساميثازون على إنتاج الألدوستيرون. ومع ذلك، في حالات قصور الغدة النخامية المطول أو نقص هرمون قشر الكظر المعزول، قد تنخفض استجابة الألدوستيرون لتقييد الصوديوم في النظام الغذائي، أو حتى تختفي تمامًا. عند البشر، يزيد تناول هرمون قشر الكظر مؤقتًا من إفراز الألدوستيرون. ومن المثير للاهتمام، أنه لا يُلاحظ انخفاض في مستواه لدى المرضى الذين يعانون من نقص هرمون قشر الكظر المعزول عند العلاج بالجلوكوكورتيكويد، على الرغم من أن الجلوكوكورتيكويدات نفسها يمكنها تثبيط تكوين الستيرويد في المنطقة الكبيبية. يبدو أن للدوبامين دورًا في تنظيم إنتاج الألدوستيرون، حيث أن ناهضاته (البروموكريبتين) تثبط الاستجابة الستيرويدية للأنجيوتنسين II وهرمون قشر الكظر، بينما تزيد مضاداته (ميتوكلوبراميد) من مستوى الألدوستيرون في البلازما.

كما هو الحال مع إفراز الكورتيزول، تُظهر مستويات الألدوستيرون في البلازما تذبذبات يومية ومتقطعة، وإن كانت بدرجة أقل بكثير. تبلغ تركيزات الألدوستيرون أعلى مستوياتها بعد منتصف الليل - حتى الساعة 8-9 صباحًا - وأدنى مستوياتها من الساعة 4 مساءً إلى 11 مساءً. لا يؤثر تواتر إفراز الكورتيزول على إيقاع إفراز الألدوستيرون.

على عكس الأخير، يُنظّم إنتاج الأندروجينات في الغدد الكظرية بشكل رئيسي بواسطة هرمون ACTH، مع أن عوامل أخرى قد تُشارك في التنظيم. لذلك، في فترة ما قبل البلوغ، يكون هناك إفراز مرتفع بشكل غير متناسب للأندروجينات الكظرية (مقارنةً بالكورتيزول)، وهو ما يُسمى بـ "العتلة الكظرية". ومع ذلك، من الممكن ألا يرتبط هذا الأمر بتنظيم مختلف لإنتاج الجلوكوكورتيكويد والأندروجين، بل بإعادة هيكلة تلقائية لمسارات التخليق الحيوي للستيرويدات في الغدد الكظرية خلال هذه الفترة. عند النساء، يعتمد مستوى الأندروجينات في البلازما على مرحلة الدورة الشهرية، ويحدده إلى حد كبير نشاط المبايض. مع ذلك، في المرحلة الجريبية، تبلغ نسبة الستيرويدات الكظرية في التركيز الكلي للأندروجينات في البلازما حوالي 70% من التستوستيرون، و50% من ثنائي هيدروتستوستيرون، و55% من الأندروستينيون، و80% من ديهيدروإيبي أندروستيرون، و96% من ديهيدروإيبي أندروستيرون-S. في منتصف الدورة، تنخفض مساهمة الغدد الكظرية في التركيز الكلي للأندروجينات إلى 40% للتستوستيرون و30% للأندروستينيون. لدى الرجال، تلعب الغدد الكظرية دورًا ضئيلًا جدًا في تكوين التركيز الكلي للأندروجينات في البلازما.

يُنظَّم إنتاجُ القشرة الكظرية المعدنية بعوامل أخرى، أهمها نظام الرينين-أنجيوتنسين. يُتحكَّم في إفراز الرينين من الكلى بشكلٍ رئيسيٍّ بتركيز أيونات الكلوريد في السائل المحيط بالخلايا الكبيبية المجاورة، بالإضافة إلى ضغط الأوعية الدموية الكلوية والمواد بيتا الأدرينالية. يُحفِّز الرينين تحويلَ مُولِّد الأنجيوتنسين إلى عُشّار الببتيد أنجيوتنسين 1، الذي يُنشقُّ ليُشكِّلَ ثماني الببتيد أنجيوتنسين 2. في بعض الأنواع، يخضع هذا الأخير لمزيدٍ من التَّحَوُّلات ليُنتِج سباعي الببتيد أنجيوتنسين 3، القادر أيضًا على تحفيز إنتاج الألدوستيرون وغيره من القشرانيات المعدنية (DOC، و18-هيدروكسي كورتيكوستيرون، و18-أوكسيديوكسي كورتيكوستيرون). في بلازما الإنسان، لا يتجاوز مستوى الأنجيوتنسين 3 20% من مستوى الأنجيوتنسين 2. كلاهما لا يحفز تحويل الكوليسترول إلى بريغنينولون فحسب، بل يحفز أيضًا تحويل الكورتيكوستيرون إلى 18-هيدروكسي كورتيكوستيرون والألدوستيرون. يُعتقد أن التأثيرات المبكرة للأنجيوتنسين ترجع أساسًا إلى تحفيز المرحلة الأولية من تخليق الألدوستيرون، بينما في آلية التأثيرات طويلة المدى للأنجيوتنسين، يلعب تأثيره على المراحل اللاحقة من تخليق هذا الستيرويد دورًا كبيرًا. توجد مستقبلات أنجيوتنسين على سطح خلايا المنطقة الكبيبية. ومن المثير للاهتمام أنه في وجود فائض من الأنجيوتنسين II، لا ينخفض عدد هذه المستقبلات، بل على العكس، يزداد. لأيونات البوتاسيوم تأثير مماثل. على عكس ACTH، لا ينشط الأنجيوتنسين II أدينيلات سيكليز الكظرية. يعتمد تأثيره على تركيز الكالسيوم، وربما يتوسطه إعادة توزيع هذا الأيون بين البيئة خارج الخلايا وداخلها. قد يلعب تخليق البروستاجلاندين دورًا في التوسط في تأثير الأنجيوتنسين على الغدد الكظرية. لذا، فإن البروستاجلاندينات من السلسلة E (التي يرتفع مستواها في المصل بعد إدخال الأنجيوتنسين II)، على عكس P1T، قادرة على تحفيز إفراز الألدوستيرون، بينما تُقلل مثبطات تخليق البروستاجلاندين (الإندوميثاسين) من إفراز الألدوستيرون واستجابته للأنجيوتنسين II. كما أن لهذا الأخير تأثيرًا غذائيًا على المنطقة الكبيبية من قشرة الغدة الكظرية.

كما أن زيادة بوتاسيوم البلازما تحفز إنتاج الألدوستيرون، والغدد الكظرية حساسة للغاية للبوتاسيوم. وبالتالي، فإن أي تغيير في تركيزه بمقدار 0.1 ملي مكافئ/لتر فقط، حتى في ظل التقلبات الفسيولوجية، يؤثر على معدل إفراز الألدوستيرون. لا يعتمد تأثير البوتاسيوم على الصوديوم أو الأنجيوتنسين II. في غياب الكلى، من المرجح أن يلعب البوتاسيوم دورًا رئيسيًا في تنظيم إنتاج الألدوستيرون. لا تؤثر أيوناته على وظيفة المنطقة الحزمية في قشرة الغدة الكظرية. يؤثر البوتاسيوم بشكل مباشر على إنتاج الألدوستيرون، وفي الوقت نفسه يقلل من إنتاج الرينين بواسطة الكلى (وبالتالي، تركيز الأنجيوتنسين II). ومع ذلك، فإن التأثير المباشر لأيوناته يكون عادةً أقوى من التأثير المضاد للتنظيم الناتج عن انخفاض الرينين. يُحفّز البوتاسيوم كلاً من المراحل المبكرة (تحويل الكوليسترول إلى بريغنينولون) والمتأخرة (تحويل الكورتيكوستيرون أو DOC إلى ألدوستيرون) من تخليق القشرانيات المعدنية. في حالات فرط بوتاسيوم الدم، تزداد نسبة تركيز 18-هيدروكسي كورتيكوستيرون/الألدوستيرون في البلازما. وتعتمد تأثيرات البوتاسيوم على قشرة الغدة الكظرية، مثل تأثيرات الأنجيوتنسين 2، بشكل كبير على وجود أيونات البوتاسيوم.

يتحكم مستوى الصوديوم في المصل أيضًا بإفراز الألدوستيرون. يُقلل تناول الملح من إنتاج هذا الستيرويد. ويعود هذا التأثير، إلى حد كبير، إلى تأثير كلوريد الصوديوم على إطلاق الرينين. ومع ذلك، من الممكن أيضًا أن يكون لأيونات الصوديوم تأثير مباشر على عمليات تخليق الألدوستيرون، ولكنه يتطلب تغييرات حادة في تركيز الكاتيون، وله أهمية فسيولوجية أقل.

لا يؤثر استئصال الغدة النخامية أو تثبيط إفراز هرمون قشر الكظر (ACTH) باستخدام ديكساميثازون على إنتاج الألدوستيرون. ومع ذلك، في حالات قصور الغدة النخامية المطول أو نقص هرمون قشر الكظر المعزول، قد تنخفض استجابة الألدوستيرون لتقييد الصوديوم في النظام الغذائي، أو حتى تختفي تمامًا. عند البشر، يزيد تناول هرمون قشر الكظر مؤقتًا من إفراز الألدوستيرون. ومن المثير للاهتمام، أنه لا يُلاحظ انخفاض في مستواه لدى المرضى الذين يعانون من نقص هرمون قشر الكظر المعزول عند العلاج بالجلوكوكورتيكويد، على الرغم من أن الجلوكوكورتيكويدات نفسها يمكنها تثبيط تكوين الستيرويد في المنطقة الكبيبية. يبدو أن للدوبامين دورًا في تنظيم إنتاج الألدوستيرون، حيث أن ناهضاته (البروموكريبتين) تثبط الاستجابة الستيرويدية للأنجيوتنسين II وهرمون قشر الكظر، بينما تزيد مضاداته (ميتوكلوبراميد) من مستوى الألدوستيرون في البلازما.

كما هو الحال مع إفراز الكورتيزول، تُظهر مستويات الألدوستيرون في البلازما تذبذبات يومية ومتقطعة، وإن كانت بدرجة أقل بكثير. تبلغ تركيزات الألدوستيرون أعلى مستوياتها بعد منتصف الليل - حتى الساعة 8-9 صباحًا - وأدنى مستوياتها من الساعة 4 مساءً إلى 11 مساءً. لا يؤثر تواتر إفراز الكورتيزول على إيقاع إفراز الألدوستيرون.

على عكس الأخير، يُنظّم إنتاج الأندروجينات في الغدد الكظرية بشكل رئيسي بواسطة هرمون ACTH، مع أن عوامل أخرى قد تُشارك في التنظيم. لذلك، في فترة ما قبل البلوغ، يكون هناك إفراز مرتفع بشكل غير متناسب للأندروجينات الكظرية (مقارنةً بالكورتيزول)، وهو ما يُسمى بـ "العتلة الكظرية". ومع ذلك، من الممكن ألا يرتبط هذا الأمر بتنظيم مختلف لإنتاج الجلوكوكورتيكويد والأندروجين، بل بإعادة هيكلة تلقائية لمسارات التخليق الحيوي للستيرويدات في الغدد الكظرية خلال هذه الفترة. عند النساء، يعتمد مستوى الأندروجينات في البلازما على مرحلة الدورة الشهرية، ويحدده إلى حد كبير نشاط المبايض. مع ذلك، في المرحلة الجريبية، تبلغ نسبة الستيرويدات الكظرية في التركيز الكلي للأندروجينات في البلازما حوالي 70% من التستوستيرون، و50% من ثنائي هيدروتستوستيرون، و55% من الأندروستينيون، و80% من ديهيدروإيبي أندروستيرون، و96% من ديهيدروإيبي أندروستيرون-S. في منتصف الدورة، تنخفض مساهمة الغدد الكظرية في التركيز الكلي للأندروجينات إلى 40% للتستوستيرون و30% للأندروستينيون. لدى الرجال، تلعب الغدد الكظرية دورًا ضئيلًا جدًا في تكوين التركيز الكلي للأندروجينات في البلازما.