تخليق هرمونات الغدة الدرقية وإفرازها واستقلابها

المادة السابقة لهرموني T4 _و T3 _هي الحمض الأميني L-تيروسين. تُؤدي إضافة اليود إلى الحلقة الفينولية للتيروسين إلى تكوين أحادي أو ثنائي يودوتيرسين. عند إضافة حلقة فينولية ثانية إلى التيروسين عبر رابطة إيثرية، يتكون الثيرونين. يمكن ربط ذرة أو ذرتين من اليود بكل من حلقتي الثيرونين الفينوليتين أو كلتيهما في الموضع الميتا بالنسبة لبقايا الحمض الأميني. T4 هو 3,5,3',5'-رباعي يودوثيرونين، وT3 _هو 3,5,3'-ثلاثي يودوثيرونين، أي أنه يحتوي على ذرة يود أقل في الحلقة "الخارجية" (الخالية من تجمع الأحماض الأمينية). عند إزالة ذرة يود من الحلقة "الداخلية"، يتحول T4 _إلى 3,3',5'-ثلاثي يودوثيرونين أو إلى T3 العكسي ₍ pT3 ₎. يوجد ثنائي يودوثيرونين بثلاثة أشكال (3',5'-T2 _، 3,5-T2 _، أو 3,3'-T2 ₎. عند فصل المجموعة الأمينية عن T4 _أو T3 _، يتكون حمضا رباعي يودوثيروكستيك وثلاثي يودوثيروكستيك، على التوالي. وتلعب المرونة الكبيرة للتركيب المكاني لجزيء هرمون الغدة الدرقية، والتي تُحددها حركة حلقتي الثيرونين بالنسبة لجزء الألانين، دورًا هامًا في تفاعل هذه الهرمونات مع بروتينات الارتباط في بلازما الدم والمستقبلات الخلوية.

المصدر الطبيعي الرئيسي لليود هو المأكولات البحرية. يبلغ الحد الأدنى اليومي من اليود (من حيث اليوديد) للإنسان حوالي 80 ميكروغرام، ولكن في بعض المناطق التي يُستخدم فيها الملح المعالج باليود لأغراض وقائية، يمكن أن يصل استهلاك اليوديد إلى 500 ميكروغرام يوميًا. لا يُحدد محتوى اليوديد فقط بكميته الواردة من الجهاز الهضمي، بل أيضًا بتسربه من الغدة الدرقية (عادةً حوالي 100 ميكروغرام يوميًا)، بالإضافة إلى إزالة اليود المحيطية من اليودوثيرونين.

للغدة الدرقية القدرة على تركيز اليوديد من بلازما الدم. وللأنسجة الأخرى، مثل الغشاء المخاطي في المعدة والغدد اللعابية، قدرة مماثلة. تعتمد عملية نقل اليوديد إلى الظهارة الجريبية على الطاقة، وهي عملية مشبعة، وتتم بالتزامن مع النقل العكسي للصوديوم بواسطة إنزيم الصوديوم-بوتاسيوم-أدينوزين ثلاثي الفوسفاتاز (ATPase) الغشائي. لا يقتصر نظام نقل اليوديد على نوع محدد، بل يُسبب نقل عدد من الأنيونات الأخرى (بيركلورات، بيرتكنيتات، وثيوسيانات) إلى الخلية، وهي مثبطات تنافسية لعملية تراكم اليوديد في الغدة الدرقية.

كما ذُكر سابقًا، بالإضافة إلى اليود، يُعدّ الثيرونين أحد مكونات هرمونات الغدة الدرقية، وهو يتكون في أعماق جزيء البروتين - الثيروغلوبولين. ويتم تخليق هذا الهرمون في الخلايا الدرقية. يُشكّل الثيروغلوبولين 75% من إجمالي البروتين الموجود، و50% من البروتين المُركّب في أي لحظة في الغدة الدرقية.

يتأكسد اليوديد الداخل إلى الخلية ويرتبط تساهميًا ببقايا التيروزين في جزيء الثيروغلوبولين. يُحفّز إنزيم البيروكسيديز الموجود في الخلية كلاً من أكسدة ويودنة بقايا التيروزين. على الرغم من أن الشكل النشط لليود الذي يُيودن البروتين غير معروف بدقة، إلا أنه يجب تكوين بيروكسيد الهيدروجين قبل حدوث هذه اليودنة (أي عملية تنظيم اليود). على الأرجح، يتم إنتاجه بواسطة إنزيم NADH-سيتوكروم ب أو NADP-H-سيتوكروم سي ريدكتاز. تخضع كل من بقايا التيروزين وأحادي يودوتيروسيل في جزيء الثيروغلوبولين لليودنة. تتأثر هذه العملية بطبيعة الأحماض الأمينية المجاورة، بالإضافة إلى التكوين الثالثي للثيروغلوبولين. البيروكسيديز هو مركب إنزيمي مرتبط بغشاء، وتتكون مجموعته الاصطناعية من الهيم. مجموعة الهيماتين ضرورية للغاية لإظهار الإنزيم نشاطه.

تسبق يودنة الأحماض الأمينية تكثيفها، أي تكوين هياكل الثيرونين. يتطلب هذا التفاعل الأخير وجود الأكسجين، ويمكن أن يحدث من خلال التكوين الوسيط لمستقلب نشط من اليودوتيروسين، مثل حمض البيروفيك، والذي يرتبط بعد ذلك ببقايا اليودوتيروسيل في الثيروغلوبولين. وبغض النظر عن آلية التكثيف الدقيقة، يُحفّز هذا التفاعل أيضًا بواسطة بيروكسيداز الغدة الدرقية.

الوزن الجزيئي للثيروجلوبولين الناضج هو 660,000 دالتون (معامل الترسيب - 19). ويبدو أن له بنية ثالثية فريدة تُسهّل تكثيف بقايا اليودوتيروسيل. في الواقع، لا يختلف محتوى التيروزين في هذا البروتين كثيرًا عن محتوى البروتينات الأخرى، ويمكن أن تحدث يودنة بقايا التيروزيل في أيٍّ منها. ومع ذلك، يُجرى تفاعل التكثيف بكفاءة عالية بما يكفي، وربما في الثيروجلوبولين فقط.

يعتمد محتوى الأحماض الأمينية اليودية في الثيروغلوبولين الطبيعي على مدى توفر اليود. عادةً، يحتوي الثيروغلوبولين على 0.5% من اليود على شكل 6 أحادي يودوتيروسين (MIT)، و4 ثنائي يودوتيروسين (DIT)، و2-T4 _، و0.2-T3 لكل جزيء بروتيني. يوجد ثنائي يودوثيرونين وثنائي يودوثيرونينات T3 العكسي _بكميات ضئيلة جدًا. ومع ذلك، في ظل نقص اليود، تتعطل هذه النسب: تزداد نسب MIT/DIT وT3 _/ T4 _، وهو ما يُعتبر تكيفًا فعالًا لعملية تكوين الهرمونات في الغدة الدرقية مع نقص اليود، نظرًا لأن T3 _يتمتع بنشاط أيضي أكبر مقارنةً بـ _T4.

يتم توجيه العملية الكاملة لتخليق الثيروجلوبولين في الخلية الجريبية للغدة الدرقية في اتجاه واحد: من الغشاء القاعدي إلى الغشاء القمي ثم إلى الحيز الغرواني. يفترض تكوين هرمونات الغدة الدرقية الحرة ودخولها إلى الدم وجود عملية عكسية. تتكون الأخيرة من عدد من المراحل. في البداية، يتم التقاط الثيروجلوبولين الموجود في الغرواني بواسطة عمليات الزغيبات الغشائية القمية، مما يشكل حويصلات الاحتساء. تنتقل إلى سيتوبلازم الخلية الجريبية، حيث تسمى القطرات الغروانية. بدورها، تندمج مع الميكروسومات، وتشكل الجسيمات الحالّة البلعمية، وتهاجر إلى غشاء الخلية القاعدية كجزء منها. خلال هذه العملية، يحدث تحلل بروتين الثيروجلوبولين، والذي يتكون خلاله T4 وT3 _{. ينتشر الأخيرمن} الخلية الجريبية إلى الدم. في الخلية نفسها، يحدث نزع جزئي لليود من T4 _مع تكوين T3 _. تدخل بعض اليودات التيروزينية واليود وكمية صغيرة من الثيروغلوبولين إلى الدم أيضًا. تُعد هذه الحالة الأخيرة ذات أهمية كبيرة لفهم آلية أمراض المناعة الذاتية في الغدة الدرقية، والتي تتميز بوجود أجسام مضادة للثيروغلوبولين في الدم. وعلى عكس الأفكار السابقة التي ارتبطت بتكوين هذه الأجسام المضادة الذاتية بتلف أنسجة الغدة الدرقية ودخول الثيروغلوبولين إلى الدم، فقد ثبت الآن أن الثيروغلوبولين يدخل إلى هناك بشكل طبيعي.

أثناء التحلل البروتيني داخل الخلايا للثيروجلوبولين، لا تخترق اليودوتيروسينات فحسب، بل تخترق أيضًا اليودوتيروسينات الموجودة في البروتين بكميات كبيرة، سيتوبلازم الخلية الجريبية. ومع ذلك، وعلى عكس هرموني T4 _و T3 _، تُزال اليودات منها بسرعة بواسطة إنزيم موجود في الجزء الميكروسومي، مكونةً اليوديد. يُعاد استخدام معظم هذا الأخير في الغدة الدرقية، لكن بعضه يغادر الخلية وينتقل إلى الدم. يوفر نزع اليود من اليودوتيروسينات كمية من اليوديد تفوق مرتين إلى ثلاث مرات كمية نقل هذا الأنيون من بلازما الدم إلى الغدة الدرقية، وبالتالي يلعب دورًا رئيسيًا في الحفاظ على تخليق اليودوتيروسينات.

_{تنتج الغدة الدرقية ما يقرب من 80-100 ميكروغرام من T4} يوميًا. ويبلغ عمر النصف لهذا المركب في الدم 6-7 أيام. ويتحلل حوالي 10% من T4 المفرز في الجسم يوميًا _. ويعتمد معدل تحلله، مثل T3 _، على ارتباطه ببروتينات المصل والأنسجة. وفي الظروف العادية، يرتبط أكثر من 99.95% من T4 وأكثر من 99.5% من T3 الموجود في الدم _{ببروتينات} البلازما. وتعمل الأخيرة كعازل لمستوى هرمونات الغدة الدرقية الحرة وفي الوقت نفسه تعمل كمكان لتخزينها. ويتأثر توزيع T4 _و T3 _بين مختلف بروتينات الارتباط بدرجة الحموضة والتركيب الأيوني للبلازما. ففي البلازما، يرتبط حوالي 80% من T4 _مع الجلوبيولين الرابط للثيروكسين (TBG)، و15% مع بريالألبومين الرابط للثيروكسين (TBPA)، والباقي مع ألبومين المصل. يرتبط TSH بنسبة 90% بـ T3 _، بينما يرتبط TSPA بنسبة 5% منه. ومن المتعارف عليه أن الجزء الضئيل فقط من هرمونات الغدة الدرقية غير المرتبط بالبروتينات والقادر على الانتشار عبر غشاء الخلية هو الذي يكون نشطًا أيضيًا. بالأرقام المطلقة، تبلغ كمية T4 الحر _في المصل حوالي 2 نانوغرام/م2، وT3 _حوالي 0.2 نانوغرام/م2. ومع ذلك، فقد تم مؤخرًا الحصول على عدد من البيانات حول النشاط الأيضي المحتمل لذلك الجزء من هرمونات الغدة الدرقية المرتبط بـ TSPA. من المحتمل أن يكون TSPA وسيطًا ضروريًا في نقل الإشارة الهرمونية من الدم إلى الخلايا.

يبلغ الوزن الجزيئي للهرمون المحفز للدرقية (TSH) 63,000 دالتون، وهو جليكوبروتين يُصنع في الكبد. تقاربه مع هرمون الغدة الدرقية (T4) _أعلى بحوالي 10 مرات من تقاربه مع هرمون الغدة الدرقية (T3) _. المكون الكربوهيدراتي للهرمون المحفز للدرقية (TSH) هو حمض السياليك، ويلعب دورًا هامًا في تكوين المعقدات الهرمونية. يُحفز إنتاج الكبد للهرمون المحفز للدرقية (TSH) بواسطة هرمون الإستروجين، ويُثبط بواسطة الأندروجينات والجرعات العالية من الجلوكوكورتيكويدات. بالإضافة إلى ذلك، توجد تشوهات خلقية في إنتاج هذا البروتين، مما قد يؤثر على التركيز الكلي لهرمونات الغدة الدرقية في مصل الدم.

الوزن الجزيئي لـ TSPA هو 55000 دالتون. وقد تم الآن تحديد التركيب الأساسي الكامل لهذا البروتين. يحدد تكوينه المكاني وجود قناة تمر عبر مركز الجزيء، حيث يوجد موقعان متطابقان للارتباط. يؤدي تكوين معقد T4 _مع أحدهما إلى تقليل تقارب الثاني للهرمون بشكل حاد. ومثل TSH، يتمتع TSPA بتقارب أعلى بكثير لـ T4 _من T3 _. ومن المثير للاهتمام أن مواقع أخرى من TSPA قادرة على ربط بروتين صغير (21000) يتفاعل بشكل خاص مع فيتامين أ. يعمل ارتباط هذا البروتين على استقرار معقد TSPA مع T4 _. ومن المهم ملاحظة أن الأمراض غير الدرقية الشديدة، وكذلك الجوع، مصحوبة بانخفاض سريع وكبير في مستوى TSPA في المصل.

يمتلك ألبومين المصل أقل ارتباط بهرمونات الغدة الدرقية من بين البروتينات المذكورة. وبما أن ارتباط الألبومين عادةً لا يتجاوز 5% من إجمالي كمية هرمونات الغدة الدرقية الموجودة في المصل، فإن تغيرات مستواه لا تؤثر إلا بشكل طفيف على تركيز هذه الأخيرة.

كما ذكرنا سابقًا، فإن الجمع بين الهرمونات وبروتينات المصل لا يمنع التأثيرات البيولوجية لهرموني T3 _و T4 فحسب _، بل يبطئ أيضًا بشكل كبير من معدل تحللهما. _يتم استقلاب ما يصل إلى 80٪ من T4 عن طريق أحادي نزع اليود. في حالة انقسام ذرة اليود في الموضع 5'، يتكون T3، الذي يتمتع بنشاط بيولوجي أكبر بكثير؛ عندما ينفصل اليود في الموضع 5، يتكون pT3 _، الذي يكون نشاطه البيولوجي ضئيلًا للغاية. إن أحادي نزع اليود لـ T4 _في موضع أو آخر ليس عملية عشوائية، ولكنه ينظمه عدد من العوامل. ومع ذلك، عادةً ما يحدث نزع اليود في كلا الموضعين بمعدل متساوٍ. _تخضع كميات صغيرة من T4 لنزع الأمين ونزع الكربوكسيل مع تكوين حمض رباعي يودوثيرا أسيتيك، بالإضافة إلى الاقتران بأحماض الكبريتيك والغلوكورونيك (في الكبد) مع إفراز المركبات المقترنة مع الصفراء.

يُعد أحادي نزع اليود من T ₄ خارج الغدة الدرقية المصدر الرئيسي لـ T ₃ في الجسم. توفر هذه العملية ما يقرب من 80٪ من 20-30 ميكروغرام من T ₃ المتكون يوميًا. وبالتالي، فإن إفراز T ₃ بواسطة الغدة الدرقية لا يمثل أكثر من 20٪ من متطلباتها اليومية. يتم تحفيز تكوين T3 خارج الغدة الدرقية من T _{4 بواسطة T4} -5'-ديوديناز. يتم توطين الإنزيم في الميكروسومات الخلوية ويتطلب مجموعات سلفهيدريل مخفضة كعامل مساعد. يُعتقد أن التحويل الرئيسي لـ T ₄ إلى T3 يحدث في أنسجة الكبد والكلى. يرتبط T ₃ ببروتينات المصل أقل من T ₄ ، وبالتالي يخضع لتحلل أسرع. يبلغ عمر النصف له في الدم حوالي 30 ساعة. يتحول بشكل أساسي إلى 3،3'-T ₂ و3،5-T ₂ ؛ كما تتكون كميات صغيرة من أحماض ثلاثي يودوثيروأسيتيك وثلاثي يودوثيروبروبيونيك، بالإضافة إلى مُقترنات مع أحماض الكبريتيك والغلوكورونيك. جميع هذه المركبات تكاد تكون معدومة النشاط البيولوجي. ثم تتحول ثنائيات يودوثيرونين المختلفة إلى أحاديات يودوثيرونين، وأخيرًا إلى ثيرونين حر، يوجد في البول.

تركيز مختلف اليودوثيرونين في مصل الشخص السليم هو، ميكروغرام٪: T4 _- 5-11؛ نانوغرام٪: T3 _- 75-200، حمض رباعي يودوثيروسيتيك - 100-150، pT3 _- 20-60، 3،3'-T2 _- 4-20، 3،5-T2 _- 2-10، حمض ثلاثي يودوثيروسيتيك - 5-15، 3'،5'-T2 _- 2-10، 3-T، - 2.5.