التأثيرات الفسيولوجية لهرمونات الغدة الدرقية وآلية عملها

لهرمونات الغدة الدرقية نطاق واسع من التأثيرات، لكن تأثيرها الأعظم يكون على نواة الخلية. ويمكنها التأثير بشكل مباشر على العمليات التي تحدث في الميتوكوندريا، وكذلك في غشاء الخلية.

في الثدييات والبشر، تعتبر هرمونات الغدة الدرقية مهمة بشكل خاص لتطور الجهاز العصبي المركزي ولنمو الكائن الحي ككل.

إن التأثير المحفز لهذه الهرمونات على معدل استهلاك الأكسجين (التأثير الحراري) من قِبل الكائن الحي بأكمله، وكذلك من قِبل الأنسجة الفردية والأجزاء الفرعية من الخلايا، معروف منذ زمن طويل. _{ويمكن أن يلعب تحفيز تخليق البروتينات الأنزيمية التي تستخدم طاقة أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) في عملية عملها دورًا هامًا في آلية التأثير الحراري الفسيولوجي لهرموني T4و} T3 ، على سبيل المثال، إنزيم الصوديوم والبوتاسيوم ATPase الغشائي الحساس للأوباين، والذي يمنع تراكم أيونات الصوديوم داخل الخلايا. وتستطيع هرمونات الغدة الدرقية، بالاشتراك مع الأدرينالين والأنسولين، زيادة امتصاص الكالسيوم بواسطة الخلايا بشكل مباشر، وزيادة تركيز حمض الأدينوزين أحادي الفوسفوريك الحلقي (cAMP) فيها، بالإضافة إلى نقل الأحماض الأمينية والسكريات عبر غشاء الخلية.

تلعب هرمونات الغدة الدرقية دورًا خاصًا في تنظيم الجهاز القلبي الوعائي. يُعدّ تسرع القلب في حالات التسمم الدرقي وبطء القلب في حالات قصور الغدة الدرقية من العلامات المميزة لاضطرابات حالة الغدة الدرقية. لطالما عُزيت هذه المظاهر (وكثيرة منها) لأمراض الغدة الدرقية إلى زيادة في نشاط الجهاز العصبي الودي تحت تأثير هرمونات الغدة الدرقية. ومع ذلك، فقد ثبت الآن أن المستويات الزائدة من هذه الأخيرة في الجسم تؤدي إلى انخفاض في تخليق الأدرينالين والنورادرينالين في الغدد الكظرية وانخفاض في تركيز الكاتيكولامينات في الدم. في حالات قصور الغدة الدرقية، يزداد تركيز الكاتيكولامينات. لم تُؤكّد البيانات المتعلقة بتباطؤ تحلل الكاتيكولامينات في ظلّ ارتفاع مستويات هرمونات الغدة الدرقية في الجسم. على الأرجح، بسبب التأثير المباشر (دون مشاركة الآليات الأدرينالية) لهرمونات الغدة الدرقية على الأنسجة، تتغير حساسية هذه الأخيرة للكاتيكولامينات ووسطاء التأثيرات اللاودية. وفي الواقع، في قصور الغدة الدرقية، تم وصف زيادة في عدد مستقبلات بيتا الأدرينالية في عدد من الأنسجة (بما في ذلك القلب).

لم تُدرَس آليات اختراق هرمون الغدة الدرقية للخلايا بشكل كافٍ. وبغض النظر عمّا إذا كان الانتشار السلبي أو النقل النشط يحدثان، فإن هذه الهرمونات تخترق الخلايا المستهدفة بسرعة معقولة. لا توجد مواقع ارتباط هرموني T3 _وT4 في السيتوبلازم والميتوكوندريا والنواة فحسب، بل توجد أيضًا على غشاء الخلية؛ ومع ذلك، فإن الكروماتين النووي للخلايا هو الذي يحتوي على المواقع التي تُلبي معايير مستقبلات الهرمونات على أفضل وجه. عادةً ما تتناسب ألفة البروتينات المقابلة لمختلف نظائر T4 _مع النشاط البيولوجي لهذا الأخير. وفي بعض الحالات، تتناسب درجة شغل هذه المواقع مع حجم الاستجابة الخلوية للهرمون. يتم ربط هرمونات الغدة الدرقية (وخاصةً T3) في النواة بواسطة بروتينات الكروماتين غير الهيستونية، التي يبلغ وزنها الجزيئي بعد الذوبان حوالي 50,000 دالتون. ومن المرجح أن التأثير النووي لهرمونات الغدة الدرقية لا يتطلب تفاعلًا مسبقًا مع البروتينات السيتوبلازمية، كما هو موضح في حالة الهرمونات الستيرويدية. عادة ما يكون تركيز المستقبلات النووية مرتفعًا بشكل خاص في الأنسجة المعروفة بحساسيتها لهرمونات الغدة الدرقية (الغدة النخامية الأمامية والكبد) ومنخفضًا جدًا في الطحال والخصيتين، والتي يُقال إنها لا تستجيب لهرموني _T4 و _T3.

بعد تفاعل هرمونات الغدة الدرقية مع مستقبلات الكروماتين، يزداد نشاط بوليميراز الحمض النووي الريبوزي (RNA) بسرعة كبيرة، ويزداد تكوين الحمض النووي الريبوزي عالي الوزن الجزيئي. وقد ثبت أنه بالإضافة إلى تأثيره العام على الجينوم، يمكن لهرمون T3 أن يحفز بشكل انتقائي تخليق الحمض النووي الريبوزي (RNA) الذي يشفر تكوين بروتينات محددة، مثل ألفا 2-ماكروغلوبولين في الكبد، وهرمون النمو في الخلايا النخامية، وربما إنزيم ألفا-جليسروفوسفات ديهيدروجينيز في الميتوكوندريا، وإنزيم الماليك السيتوبلازمي. عند التركيز الفسيولوجي للهرمونات، ترتبط المستقبلات النووية بأكثر من 90% مع T3 _، بينما يتواجد T4 في معقد مع المستقبلات بكميات صغيرة جدًا. وهذا يبرر الرأي القائل بأن T4 هو طليعة هرمون، وT3 _هو هرمون الغدة الدرقية الحقيقي.

تنظيم الإفراز. _{قد يعتمد T4و} T3 ليس فقط على TSH النخامي، بل أيضًا على عوامل أخرى، وخاصة تركيز اليوديد. ومع ذلك، يبقى TSH المنظم الرئيسي لنشاط الغدة الدرقية، والذي يخضع إفرازه لسيطرة مزدوجة: من قِبل TRH تحت المهاد وهرمونات الغدة الدرقية الطرفية. في حالة زيادة تركيز هذا الأخير، يتم تثبيط تفاعل TSH مع TRH. لا يُثبط إفراز TSH بواسطة T3 _و T4 فحسب _، بل أيضًا بواسطة عوامل تحت المهاد - السوماتوستاتين والدوبامين. يُحدد تفاعل جميع هذه العوامل التنظيم الفسيولوجي الدقيق لوظيفة الغدة الدرقية وفقًا لاحتياجات الجسم المتغيرة.

هرمون TSH هو جليكوپبتيد بوزن جزيئي يبلغ 28,000 دالتون. يتكون من سلسلتين ببتيديتين (وحدتين فرعيتين) مرتبطتين بقوى غير تساهمية، ويحتوي على 15% من الكربوهيدرات. لا تختلف الوحدة الفرعية ألفا لهرمون TSH عن تلك الموجودة في هرمونات عديد الببتيد الأخرى (LH، FSH، موجهة الغدد التناسلية المشيمائية البشرية). يتحدد النشاط البيولوجي وخصوصية هرمون TSH من خلال الوحدة الفرعية بيتا، التي تُصنّع بشكل منفصل بواسطة وحدات الغدة الدرقية النخامية، ثم تنضم إلى الوحدة الفرعية ألفا. يحدث هذا التفاعل بسرعة نسبية بعد التركيب، لأن الحبيبات الإفرازية في وحدات الغدة الدرقية تحتوي بشكل أساسي على الهرمون النهائي. ومع ذلك، يمكن إطلاق عدد قليل من الوحدات الفرعية الفردية تحت تأثير هرمون TRH بنسبة غير متوازنة.

إفراز TSH من الغدة النخامية حساس للغاية للتغيرات في تركيزات T4 و T3 في المصل. يؤدي انخفاض أو زيادة هذا التركيز بنسبة 15-20٪ إلى تحولات متبادلة في إفراز TSH واستجابته لهرمون TRH الخارجي. يكون نشاط T4-5 _- deiodinase _{فيالغدة النخامية مرتفعًا بشكل خاص، لذلكيتم} تحويل T4 في المصل إلى T3 بشكل أكثر نشاطًا هناك _من الأعضاء الأخرى. ربما هذا هو السبب في أن انخفاض مستوى T3 ₍ مع الحفاظ على تركيز T4 الطبيعي _في المصل)، المسجل في الأمراض غير الدرقية الشديدة، نادرًا ما يؤدي إلى زيادة في إفراز TSH. تقلل هرمونات الغدة الدرقية من عدد مستقبلات TRH في الغدة النخامية، ولا يتم حظر تأثيرها المثبط على إفراز TSH إلا جزئيًا بواسطة مثبطات تخليق البروتين. يحدث أقصى تثبيط لإفراز TSH بعد فترة طويلة من الوصول إلى أقصى تركيز لـ T4 _و T3 _في المصل. على العكس من ذلك، يؤدي الانخفاض الحاد في مستويات هرمون الغدة الدرقية بعد استئصالها إلى استعادة إفراز TSH الأساسي واستجابته لهرمون TRH بعد عدة أشهر أو حتى أكثر. يجب أخذ ذلك في الاعتبار عند تقييم حالة محور الغدة النخامية-الدرقية لدى المرضى الذين يخضعون لعلاج أمراض الغدة الدرقية.

يوجد الثيروليبيرين (ثلاثي الببتيد بيروغلوتاميل هيستيديل بروليناميد)، المحفز الوطائي لإفراز الهرمون المنبه للدرقية (TSH)، بأعلى تركيز في النتوء المتوسط والنواة المقوسة. ومع ذلك، يوجد أيضًا في مناطق أخرى من الدماغ، وكذلك في الجهاز الهضمي وجزر البنكرياس، حيث لم تُدرس وظيفته إلا بشكل محدود. ومثل هرمونات الببتيد الأخرى، يتفاعل هرمون TRH مع مستقبلات غشائية للخلايا النخامية. ينخفض عددها ليس فقط بتأثير هرمونات الغدة الدرقية، ولكن أيضًا مع زيادة مستوى TRH نفسه ("انخفاض التنظيم"). يحفز هرمون TRH الخارجي إفراز TSH، بالإضافة إلى البرولاكتين، ويحفز تكوين هرمون النمو لدى بعض المرضى الذين يعانون من ضخامة الأطراف واختلال وظائف الكبد والكلى المزمنة. ومع ذلك، لم يُحدد دور TRH في التنظيم الفسيولوجي لإفراز هذه الهرمونات. عمر النصف لهرمون الغدة الدرقية الخارجي في مصل الإنسان قصير جدًا، 4-5 دقائق. من المرجح ألا تؤثر هرمونات الغدة الدرقية على إفرازه، لكن مشكلة تنظيمه لا تزال غير مدروسة تقريبًا.

بالإضافة إلى التأثير المثبط المذكور للسوماتوستاتين والدوبامين على إفراز هرمون TSH، يُعَدَّل هذا الهرمون بواسطة عدد من الهرمونات الستيرويدية. وبالتالي، تزيد الإستروجينات وموانع الحمل الفموية من تفاعل هرمون TSH مع هرمون TRH (ربما بسبب زيادة عدد مستقبلات TRH على غشاء خلايا الغدة النخامية الأمامية)، وتحد من التأثير المثبط للعوامل الدوبامينية وهرمونات الغدة الدرقية. تُخفِّض الجرعات الدوائية من الجلوكوكورتيكويدات الإفراز الأساسي لهرمون TSH، وتفاعله مع هرمون TRH، وارتفاع مستواه في ساعات المساء. ومع ذلك، فإن الأهمية الفسيولوجية لجميع هذه العوامل المُعَدِّلة لإفراز هرمون TSH غير معروفة.

وهكذا، في نظام تنظيم وظيفة الغدة الدرقية، تحتل الخلايا الدرقية المُفرزة للهرمون المُنشِّط للغدة النخامية الأمامية مكانةً مركزيةً، حيث تُفرز الهرمون المُنشِّط للغدة الدرقية (TSH). يُسيطر هذا الأخير على مُعظم العمليات الأيضية في أنسجة الغدة الدرقية. يقتصر تأثيره الحاد الرئيسي على تحفيز إنتاج وإفراز هرمونات الغدة الدرقية، بينما يقتصر تأثيره المزمن على تضخم الغدة الدرقية وفرط تنسجها.

توجد على سطح غشاء الخلية الدرقية مستقبلات خاصة بالوحدة الفرعية ألفا من هرمون تحفيز الغدة الدرقية (TSH). بعد تفاعل الهرمون معها، تتكشف سلسلة تفاعلات قياسية تقريبًا لهرمونات عديد الببتيد. يُنشّط مُركّب الهرمون-المستقبل إنزيم أدينيلات سيكليز، الموجود على السطح الداخلي لغشاء الخلية. من المرجح أن البروتين الذي يرتبط بنيوكليوتيدات الجوانين يلعب دورًا اقترانيًا في تفاعل مُركّب الهرمون-المستقبل مع الإنزيم. قد تكون الوحدة الفرعية بيتا للهرمون هي العامل المُحدد للتأثير المُحفّز للمستقبل على إنزيم سيكليز. يبدو أن العديد من تأثيرات هرمون تحفيز الغدة الدرقية (TSH) ناتجة عن تكوين cAMP من ATP تحت تأثير أدينيلات سيكليز. على الرغم من أن إعادة إعطاء هرمون تحفيز الغدة الدرقية (TSH) يستمر في الارتباط بمستقبلات الخلية الدرقية، إلا أن الغدة الدرقية تُقاوم الإعطاء المتكرر للهرمون لفترة مُعينة. آلية هذا التنظيم الذاتي لاستجابة cAMP لهرمون تحفيز الغدة الدرقية (TSH) غير معروفة.

يتفاعل cAMP المتكون تحت تأثير TSH في السيتوزول مع الوحدات الفرعية المرتبطة بـ cAMP من بروتينات الكيناز، مما يؤدي إلى انفصالها عن الوحدات الفرعية المحفزة وتنشيط الأخيرة، أي فسفرة عدد من ركائز البروتين، مما يغير نشاطها وبالتالي استقلاب الخلية بأكملها. تحتوي الغدة الدرقية أيضًا على فوسفاتازات الفوسفوبروتين التي تعيد حالة البروتينات المقابلة. يؤدي التأثير المزمن لـ TSH إلى زيادة حجم وارتفاع ظهارة الغدة الدرقية؛ ثم يزداد أيضًا عدد الخلايا الجريبية، مما يؤدي إلى بروزها في الفراغ الغرواني. في مزرعة خلايا الغدة الدرقية، يعزز TSH تكوين هياكل جريبية دقيقة.

يُقلل هرمون TSH في البداية من قدرة الغدة الدرقية على تركيز اليوديد، ويرجع ذلك على الأرجح إلى زيادة نفاذية الغشاء بوساطة cAMP المصاحبة لإزالة استقطابه. ومع ذلك، فإن التأثير المزمن لهرمون TSH يزيد بشكل حاد من امتصاص اليوديد، والذي يتأثر على ما يبدو بشكل غير مباشر بزيادة تخليق الجزيئات الحاملة. لا تُثبط الجرعات الكبيرة من اليوديد نقل وتنظيم هذا الأخير فحسب، بل تُقلل أيضًا من استجابة cAMP لـ TSH، على الرغم من أنها لا تُغير تأثيره على تخليق البروتين في الغدة الدرقية.

يُحفّز هرمون TSH مباشرةً تخليق الثيروغلوبولين وإضافة اليود إليه. وتحت تأثيره، يزداد استهلاك الغدة الدرقية للأكسجين بسرعة وسرعة، وهو ما يرتبط على الأرجح ليس فقط بزيادة نشاط الإنزيمات المؤكسدة، بل بزيادة توافر حمض الأدينين ثنائي الفوسفوريك (ADP). يزيد هرمون TSH من إجمالي نيوكليوتيدات البيريدين في أنسجة الغدة الدرقية، ويُسرّع دوران وتخليق الفسفوليبيدات فيها، ويزيد من نشاط الفسفوليباز A1، مما يؤثر على كمية حمض الأراكيدونيك، وهو سلائف البروستاجلاندين.

تُحفّز الكاتيكولامينات نشاط أدينيلات سيكليز الغدة الدرقية وبروتينات كيناز، إلا أن آثارها النوعية (تحفيز تكوين القطرات الغروانية وإفراز هرموني T4 _و T3 ₎ لا تظهر بوضوح إلا في ظل انخفاض مستويات هرمون TSH. بالإضافة إلى تأثيرها على خلايا الغدة الدرقية، تؤثر الكاتيكولامينات على تدفق الدم في الغدة الدرقية، وتُغيّر أيض هرموناتها في محيطها، مما قد يؤثر بدوره على وظيفتها الإفرازية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]