استخدام العلاج الهرموني في حالة فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي

يُعد سرطان بطانة الرحم (EC) الشكل التصنيفي الرائد بين أمراض الأورام النسائية، وينتمي ثلثا المريضات إلى النوع الأول من المتغير الممرض، ويعانين من تغيرات ما قبل السرطان تسبق هذه العملية - فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي (AGE). تتمثل الاتجاهات الحديثة في علاج السرطان وما قبل السرطان في استخدام أساليب الحفاظ على الأعضاء، وتتفاوت فعالية الطرق الحالية لعلاج مرضى فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي - من الشفاء التام إلى الانتكاس والتقدم الإضافي. يرتبط هذا التفاوت في مؤشرات الفعالية بالخصائص البيولوجية للعمليات المرضية في بطانة الرحم، ويتطلب البحث عن مؤشرات تشخيصية جديدة. يمكن أن تكون مثيلة جين ESR مؤشرًا بيولوجيًا يحدد مدى عدوانية العملية المرضية في بطانة الرحم وفعالية العلاج. بالإضافة إلى ذلك، في 15-40% من حالات سرطان بطانة الرحم، يُظهر الورم عدم استقرار وراثي مرتفع، وهو ما تكشفه نتائج تحليل علامات التوابع الدقيقة (MSI+). هذا يعني أن جينات إنزيمات إصلاح الحمض النووي قد تكون متحولة. يُفترض أن MSI يتطور في أمراض بطانة الرحم الحميدة ويساهم في تطور المرض، وهو أمر يتطلب مزيدًا من الدراسة.

وهكذا فإن تحديد العلاقة بين فعالية علاج فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي والضرر الجزيئي الكامن يفتح آفاقا لتحديد علامات جديدة لتحسين نتائج العلاج والوقاية من سرطان بطانة الرحم.

هدف الدراسة هو التحقيق في الفعالية السريرية ومعدل تكرار وتقدم فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي باستخدام العلاج الهرموني في المرضى اعتمادًا على العمر ووجود MSI ومثيلة جين ESR.

تم فحص 67 مريضة مصابة بفرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي، تتراوح أعمارهن بين 35 و69 عامًا، وكان متوسط أعمارهن 55.7 ± 5.3 عامًا. قُسِّمت المريضات إلى ثلاث مجموعات: المجموعة الأولى: مريضات مصابات بفرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي (عددهن 15)؛ المجموعة الثانية: مريضات مصابات بمثيلة جين ESR (عددهن 22)؛ المجموعة الثالثة: مريضات مصابات بفرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي ومثيلة جين ESR (عددهن 10). أما المجموعة الضابطة، فتكونت من 20 مريضة مصابة بفرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي (AGE) دون اضطرابات الجينات المدروسة. تم التحقق من التشخيص في جميع الحالات شكليًا بعد كشط تشخيصي و/أو تنظير الرحم مع خزعة مستهدفة. أُجري الفحص النسيجي للأنسجة وفقًا للتقنية القياسية.

في جميع المرضى، دُرِسَ وجود MSI+ ومثيلة جين ESR في الأنسجة باستخدام طريقة تفاعل البوليميراز المتسلسل. بعد عزل الحمض النووي من الأنسجة (بطانة الرحم المفرطة التنسج)، كُشِفَ عن مثيلة منطقة المحفز لجين ESR باستخدام طريقة الفينول، حيث عولج الحمض النووي بإنزيمات تقييد حساسة للميثيل. حُدِّد وجود جينوم MSI+ باستخدام علامتي BAT 25 وBAT 26. أُجريت الدراسات في مختبر فيرولا التابع لأكاديمية خاركيف الطبية للدراسات العليا. خضع جميع المرضى للعلاج الهرموني وفقًا للمخطط الوارد في بروتوكول وزارة الصحة الأوكرانية بتاريخ 31.12.2004، رقم 676. قُيِّمت فعالية العلاج الهرموني من خلال تواتر الشكاوى والانتكاسات وتطور المرض. عُولِجَت البيانات التي تم الحصول عليها نتيجة الدراسة باستخدام طرق إحصاءات التباين المقبولة عمومًا باستخدام معيار χ2-.

أظهرت البيانات المُحصّلة حول الفعالية السريرية للعلاج الهرموني لدى مريضات الإنجاب وفترة ما قبل انقطاع الطمث المصابات بفرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي، والمرتبطة بوجود مثيلة جين MSI+ وESR، أن معدل الإفرازات الدموية اللادورية قبل العلاج كان متماثلًا تقريبًا من حيث النسبة المئوية، بغض النظر عن وجود عدم استقرار في التوابع الدقيقة، أو اضطراب وراثي في جين ESR، أو كلا النوعين من الاضطرابات الوراثية لدى المريضات. بعد 3 أشهر من العلاج، انخفض معدل الإفرازات الدموية اللادورية في المجموعة الضابطة من المرضى وفي وجود كلا النوعين من الاضطرابات بمقدار 1.5 مرة، وفي وجود MSI+ لدى النساء - بمقدار 1.25 مرة، وفي المجموعة التي لديها مثيلة جين ESR - بمقدار 1.4 مرة. بعد انتهاء العلاج، انخفض معدل اكتشاف الأعراض المُحللة بشكل ملحوظ، ولوحظ أكبر تأثير سريري في المجموعة الضابطة من المرضى (انخفض معدل الشكاوى بمقدار 6 مرات). في مجموعات أخرى من المرضى، انخفض معدل الإفرازات الدموية اللادورية بدرجة أقل، واعتمد على نوع التغيرات الجينية. وتحقق أفضل تأثير سريري لدى المرضى الذين يعانون من اضطرابات جينية في جين ESR (انخفض معدل الشكاوى بمقدار 3.5 مرة)، بينما كان أسوأ تأثير لدى مجموعة المرضى الذين يعانون من النمط الظاهري MSI+ وضعف التعبير الجيني لجين ESR (انخفض معدل الشكاوى بمقدار 1.5 مرة).

قبل بدء العلاج، اختلف معدل النزيف قبل وبعد الدورة الشهرية في المجموعات التي تم تحليلها في البداية: حدث النزيف بشكل أقل في مجموعة المرضى الذين يعانون من كلا النوعين من الاضطرابات الوراثية (30٪) وأكثر في المرضى الذين يعانون من وجود مثيلة لجين ESR (45٪ من الحالات).

أظهر التحليل المرحلي لفعالية العلاج نتائج إيجابية واضحة في جميع فئات المرضى. بعد انتهاء العلاج، سُجِّل أفضل تأثير في المجموعتين الضابطة والمجموعة الثانية، حيث انخفض معدل الشكاوى بمقدار 8 و5 مرات على التوالي. وكانت فعالية علاج المرضى الذين يعانون من عدم استقرار الجينوم الدقيق (المجموعة الأولى) أو كلا النوعين من الاضطرابات الوراثية (المجموعة الثالثة) أقل (انخفض معدل الشكاوى بمقدار 3 مرات).

تراوحت نسبة حدوث غزارة الطمث قبل العلاج بين 33.3% لدى المريضات ذوات النمط الظاهري MSI+ و50% لدى مريضات المجموعة الضابطة. وُجد تأثير العلاج بعد 3 أشهر في جميع مجموعات المريضات (من 1.25 مرة لدى المصابات بالنمط الظاهري MSI+ إلى 2.5 مرة لدى المجموعة الضابطة). بعد انتهاء العلاج، انخفض معدل حدوث غزارة الطمث بشكل ملحوظ، ولكن كانت التقلبات في الفعالية كبيرة أيضًا. ولوحظ التأثير الأكبر في المجموعة الضابطة ومريضات المجموعة الأولى (انخفض معدل حدوث غزارة الطمث بمقدار 10 و5 مرات على التوالي).

قبل العلاج، لوحظ ألم أسفل البطن المصاحب للدورة الشهرية لدى 20-31.8% من الحالات. أظهر التحليل المرحلي لفعالية العلاج نتائج إيجابية في جميع فئات المرضى، باستثناء مرضى MSI+. في الوقت نفسه، بعد 6 أشهر، لوحظت فعالية العلاج في جميع الفئات: انخفض معدل الشكاوى في المجموعة الضابطة بمقدار 5 مرات؛ وفي المجموعة التي تعاني من اضطراب وراثي في جين ESR بمقدار 3.5 مرات؛ وفي مرضى MSI+ وكلا النوعين من الاضطرابات الوراثية، اختفى ألم أسفل البطن المصاحب للدورة الشهرية.

كان ألم أسفل البطن غير المصاحب للدورة الشهرية أقل شيوعًا منه مع الدورة الشهرية، وتراوحت نسبة حدوثه بين 13.3% (المجموعة 1) و20% (المجموعة 3). أظهر تقييم نتائج العلاج بعد 3 أشهر من بدء العلاج نتائج إيجابية في جميع فئات المرضى، باستثناء المرضى الذين يعانون من مزيج من MSI+ ومثيلة جين ESR. بعد انتهاء العلاج، لوحظت فعاليته في جميع فئات المرضى، وتميز باختفاء ألم أسفل البطن غير المصاحب للدورة الشهرية، باستثناء المرضى الذين يعانون من خلل في جين ESR، حيث انخفض لديهم هذا العرض بمقدار 3 مرات.

وهكذا، سمح لنا التحليل الذي أُجري للفعالية السريرية للعلاج الهرموني لدى مريضات في سن الإنجاب وسن اليأس، ممن يعانين من فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي، بناءً على وجود MSI+ وخلل في جين ESR، بتحديد عدد من الاتجاهات. أولًا، كان لدى معظم المريضات في جميع الفئات تواتر متشابه للشكاوى قبل بدء العلاج. وتمثلت الاختلافات في تواتر نزيف الطمث، وبدرجة أقل، ألم أسفل البطن. ومع ذلك، لم تعتمد هذه الأعراض على الاضطرابات الوراثية التي تم تحليلها. ثانيًا، أظهر تحليل فعالية العلاج، الذي أُجري بعد 3 أشهر، وجود ميل واضح في هذه المرحلة لتقليل تواتر الأعراض النمطية. ويستمر هذا الاتجاه خلال الأشهر التالية من العلاج. لذلك، يُعد التحليل الوسيط لفعالية العلاج مرحلة مهمة من العلاج، ويجب إجراؤه لتحديد وتصحيح الأساليب العلاجية الإضافية. ثالثًا، كانت فعالية العلاج مختلفة لدى مريضات في سن الإنجاب وسن اليأس ممن يعانين من فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي في المجموعات التي تم تحليلها. لوحظ أكبر انخفاض في وتيرة أعراض المرض لدى المجموعة الضابطة من المرضى، بينما انخفضت الفعالية في المجموعات الأخرى بمقدار 1.5-3 مرات، واعتمدت أيضًا على نوع الاضطراب الوراثي. وبالتالي، لوحظ أقل انخفاض في وتيرة الأعراض لدى مجموعة المرضى الذين يعانون من مزيج من عدم استقرار الجينوم الدقيق واضطراب في التعبير عن جين ESR.

كان لدى المرضى في سن الإنجاب، بغض النظر عن وجود MSI+ ومثيلة جين ESR، نتائج علاج أفضل.

يُظهر تحليل فعالية علاج المرضى في سن الإنجاب عدم وجود انتكاسات في المجموعة الضابطة. أدى وجود اضطراب وراثي في جين ESR لدى المرضى إلى تفاقم نتائج العلاج، وفي 28.6% من الحالات، لوحظت انتكاسة فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي. سُجلت أسوأ النتائج في مجموعة المرضى الذين يعانون من النمط الظاهري MSI+، وفي حالة وجود مزيج من عدم استقرار الجينوم الدقيق مع ضعف وظيفة جين ESR لدى المرضى، تم تحقيق مؤشرات أفضل قليلاً. من غير الصحيح الحديث عن موثوقية النتائج التي تم الحصول عليها بسبب قلة عدد المرضى الذين يعانون من عدم استقرار الجينوم الدقيق أو مزيج من MSI+ مع مثيلة جين ESR. ومع ذلك، بشكل عام، بالنسبة للنساء في هذه الفترة العمرية، مع تطور الاضطرابات الوراثية، يكون الانخفاض الكبير في فعالية العلاج الهرموني سمة مميزة.

استجابت مريضات ما قبل انقطاع الطمث لطرق العلاج بشكل أسوأ. وبالتالي، بلغ معدل تكرار فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي في المجموعة الضابطة 22.2%. وصاحب تطور الاضطرابات الوراثية لدى النساء انخفاض ملحوظ في فعالية العلاج. وُجدت نتائج أسوأ بكثير مقارنةً بالمجموعة الضابطة في مجموعات المرضى الذين يعانون من عدم استقرار الجينوم الدقيق (60% من حالات التكرار، قيمة P < 0.05) والذين استخدموا مزيجًا من MSI+ مع مثيلة جين ESR (66.7% من حالات التكرار، قيمة P < 0.01). أما في المرضى الذين يعانون من ضعف التعبير عن جين ESR، فكانت نتائج العلاج أسوأ بمقدار 2.3 مرة مقارنةً بالمجموعة الضابطة (قيمة P > 0.05). تشمل خصوصيات النساء في هذه الفئة العمرية ليس فقط الاختلاف الكبير في وتيرة انتكاسات فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي اعتمادًا على العوامل الوراثية، ولكن أيضًا نسبتهن المئوية الكبيرة - في أكثر من نصف حالات الملاحظات، لوحظت الانتكاسات وتطور فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي إلى سرطان بطانة الرحم.

كان عدد المرضى الذين يعانون من فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي في سن اليأس في المجموعات التي تم تحليلها صغيرًا، مما لا يسمح لنا بالحديث عن موثوقية النتائج. ومع ذلك، فإن الاتجاهات التي تم تحديدها في هذه الفئة العمرية تتطابق مع النتائج التي تم الحصول عليها لدى مرضى الفئات العمرية الأخرى. في هذا الصدد، لدينا المزيد من الأسباب للحديث عن وجود علاقة بين معدل الانتكاسات والاضطرابات الوراثية. على وجه الخصوص، في المجموعة الضابطة، كان معدل انتكاسات فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي هو الأقل. تم الحصول على أسوأ النتائج في مجموعات المرضى الذين يعانون من النمط الظاهري MSI+ وفي حالة مزيج من عدم استقرار السواتل الدقيقة مع اضطراب وراثي في جين ESR. كانت نتائج علاج المرضى الذين يعانون من مثيلة جين ESR أسوأ بمرتين من تلك الموجودة في المجموعة الضابطة.

وبالتالي، يشير التحليل الذي أُجري إلى اختلافات كبيرة في معدل الانتكاسات وتطور المرض لدى مريضات فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي، في حين تعتمد نتائج العلاج على العمر ووجود مثيلة جين MSI+ و/أو ESR لدى المريضة. وقد تم الحصول على أفضل نتائج العلاج لدى النساء في سن الإنجاب. ويزداد معدل الانتكاسات وتطور المرض لدى المريضات مع تقدم العمر. ومع ذلك، فإن وجود عدم استقرار الجينوم الدقيق، أو الاضطراب الجيني لجين ESR، أو توليفة منهما لدى المريضات يقلل من فعالية العلاج. ويُلاحظ هذا الاعتماد لدى النساء من جميع الفئات العمرية وله صلة واضحة بنوع الاضطراب. وعلى وجه الخصوص، يؤدي ضعف التعبير عن جين ESR إلى زيادة موثوقة في معدل انتكاسات فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي (3 مرات مقارنة بالمجموعة الضابطة، p < 0.01). يصاحب تشخيص عدم استقرار جينوم الساتل الدقيق لدى المرضى زيادة أكبر (1.4 مرة مقارنةً بالمرضى الذين يعانون من مثيلة جين ESR) في عدد الانتكاسات وتطور المرض. وقد أدى الجمع بين مثيلة جين MSI+ ومثيلة جين ESR لدى المرضى إلى انخفاض طفيف في فعالية العلاج مقارنةً بمجموعة المرضى الذين يعانون فقط من عدم استقرار جينوم الساتل الدقيق (70.0% و66.6% من الانتكاسات على التوالي). تشير البيانات التي تم الحصول عليها إلى أن وجود اضطراب وراثي على شكل مثيلة جين MSI+ أو مثيلة جين ESR أو مزيج منهما لدى مرضى فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي يقلل من فعالية العلاج الهرموني القياسي بشكل كبير. وقد يُعزى هذا الانخفاض في فعالية العلاج، في رأينا، إلى الجانب التالي. تؤثر الاضطرابات الوراثية المذكورة أعلاه ليس فقط على تطور وفعالية علاج فرط التنسج غير النمطي، بل هي أيضًا عوامل في تطور فرط تنسج بطانة الرحم دون خلل إلى فرط تنسج غير نمطي ثم إلى سرطان.

إن البحث الذي أجريناه يسمح لنا باستخلاص الاستنتاجات التالية.

لا يُظهر وجود عدم استقرار ميكروساتلي للجينوم، أو مثيلة جين ESR، أو مزيج منهما لدى مريضات فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي، أي أعراض سريرية مميزة.
ويمكن استخدام انخفاض وتيرة وشدة الأعراض السريرية لفرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي أثناء العلاج الهرموني كمعيار مساعد لتقييم فعاليته.

بغض النظر عن عمر المرضى، تنخفض فعالية العلاج الهرموني القياسي لفرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي بشكل كبير عندما يتم تشخيص المرضى بـ MSI+، أو مثيلة جين ESR، أو مزيج من الاثنين.

إن ارتفاع معدل الانتكاسات والتقدم في فرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي عند استخدام العلاج الهرموني لدى المرضى الذين يعانون من MSI+ أو مزيج من MSI+ مع مثيلة جين ESR يتطلب التصحيح في الوقت المناسب للعلاج أو استخدام طرق علاج أكثر جذرية.

البروفيسور ن. أ. شيربينا، م. أ. كارتاشوفا. استخدام العلاج الهرموني لفرط تنسج بطانة الرحم غير النمطي لدى المريضات المصابات بعدم استقرار الميكروساتلايت ومثيلة جين ESR // المجلة الطبية الدولية - العدد 4 - 2012