ناهضات مستقبلات ألفا 2 الأدرينالية

يتم التحفيز المركزي للجهاز القلبي الوعائي بواسطة الجهاز العصبي الودي عبر مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية ومستقبلات إيميدازولين. تتمركز مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية في أجزاء عديدة من الدماغ، ولكن العدد الأكبر منها يقع في نوى السبيل المنفرد. تتمركز مستقبلات إيميدازولين بشكل رئيسي في الجزء البطني الوحشي الأمامي من النخاع المستطيل، وكذلك في الخلايا الكرومافينية في النخاع الكظري.

للميثيل دوبا والغوانفاسين تأثيرٌ مُحفِّزٌ رئيسيٌّ على مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية. يُحفِّز الموكسونيدين والريلمينيدين مستقبلات الإيميدازولين بشكلٍ رئيسي. من بين أدوية خفض ضغط الدم في هذه المجموعة، يُوجد الكلونيدين فقط، وهو دواءٌ مُصمَّمٌ للإعطاء عن طريق الوريد، ويُستخدم في ممارسة التخدير قبل الجراحة وبعدها. تشمل مُحفِّزات مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية عالية الانتقائية مُنشِّطات مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية الأجنبية - ديكسميديتوميدين، الذي يُؤثِّر بشكلٍ مُخفِّضٍ لضغط الدم، ولكنه يُستخدم بشكلٍ رئيسيٍّ كمُهدِّئٍ أثناء التخدير (لفترةٍ طويلة - في الطب البيطري فقط، ولكن لم يُدخَل في الممارسة السريرية لدى البشر إلا مؤخرًا).

ناهضات مستقبلات ألفا 2 الأدرينالية: مكانها في العلاج

يمكن استخدام الكلونيدين بنجاح لتخفيف ردود الفعل المرتبطة بارتفاع ضغط الدم أثناء الجراحة وبعدها، لمنع رد الفعل الديناميكي المفرط للجسم استجابة لعوامل الإجهاد (التنبيب، والإيقاظ، وإزالة أنبوب التنفس للمريض).

للتحضير للتخدير، يُعطى الكلونيدين فمويًا أو عضليًا. عند إعطاء الكلونيدين وريديًا، يحدث في البداية ارتفاع قصير الأمد في ضغط الدم، يليه انخفاض طويل الأمد في ضغط الدم. يُنصح بإعطاء منبهات مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية وريديًا عن طريق المعايرة.

يمكن استخدام الكلونيدين خلال فترة ما حول الجراحة كمُسكّن ومُهدئ للألم في التخدير العام. في هذه الحالة، تنخفض الاستجابة الديناميكية الدموية للتنبيب الرغامي. وباعتباره أحد مكونات التخدير العام، يُساعد على استقرار الديناميكية الدموية، وتقليل الحاجة إلى مُخدّرات الاستنشاق (بنسبة 25-50%)، والمنومات (بنسبة 30% تقريبًا)، والأفيونيات (بنسبة 40-45%). كما يُقلل تناول مُنشّطات ألفا 2 بعد الجراحة من الحاجة إلى الأفيونيات، مما يمنع تطوّر تحمّل لها.

نظرًا لآثاره الجانبية العديدة، وصعوبة التحكم فيه، واحتمالية حدوث انخفاض حاد في ضغط الدم أثناء التخدير الموضعي ومواصلته، لم يُستخدَم الكلونيدين على نطاق واسع. ومع ذلك، يُستخدم في عدد من الحالات السريرية لأغراض ما قبل التخدير، بالإضافة إلى تعزيز تأثيرات بعض المخدِّرات لتقليل جرعاتها في مرحلة استمرار التخدير، وكذلك لتخفيف نوبات ارتفاع ضغط الدم أثناء الجراحة التي يصعب علاجها. كما يُستخدم أيضًا في فترة ما بعد الجراحة لتخفيف ارتفاع ضغط الدم.

يمكن استخدام الكلونيدين لتخفيف القشعريرة في فترة ما بعد الجراحة.

يصاحب تثبيط الجهاز التنفسي تضيق الحدقة، ويشبه تأثير المواد الأفيونية. يشمل علاج التسمم الحاد دعم التهوية، وإعطاء الأتروبين أو مُحاكيات الودي للتحكم في بطء القلب، ودعم حجم الدم. عند الضرورة، يُوصف الدوبامين أو الدوبوتامين. بالنسبة لمُنبهات ألفا 2، يوجد مُضاد مُحدد - وهو الأتيباميزول، الذي يُبطل تناوله بسرعة آثارها المُهدئة والمُهدئة للجهاز العصبي الودي.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

آلية العمل والتأثيرات الدوائية

نتيجة لتحفيز مستقبلات ألفا 2 الأدرينالية المركزية التي تسببها أدوية هذه المجموعة، وخاصة الكلونيدين، يحدث تثبيط للمركز الحركي الوعائي، وانخفاض في النبضات الودية من الجهاز العصبي المركزي، وقمع نشاط الأنظمة الأدرينالية في المحيط. والنتيجة هي انخفاض في TPR، وبدرجة أقل، SV، والذي يتجلى في انخفاض ضغط الدم. تعمل ناهضات مستقبلات ألفا 2 الأدرينالية على إبطاء معدل ضربات القلب وتقليل شدة منعكس مستقبلات الضغط التي تهدف إلى تعويض انخفاض ضغط الدم، وهي آلية إضافية لتطور بطء القلب. يقلل الكلونيدين من تكوين ومحتوى الرينين في بلازما الدم، مما يساهم أيضًا في تطور التأثير الخافض لضغط الدم مع الاستخدام طويل الأمد. على الرغم من انخفاض ضغط الدم، لا يتغير مستوى تدفق الدم الكلوي. مع الاستخدام طويل الأمد، يسبب الكلونيدين احتباس الصوديوم والماء في الجسم وزيادة TCP، وهو أحد أسباب انخفاض فعاليته.

عند تناول جرعات عالية، تُنشّط مُنشّطات مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية الطرفية قبل المشبكية في نهايات الخلايا العصبية الأدرينالية، والتي تُنظّم من خلالها عملية إطلاق النورإبينفرين عن طريق التغذية الراجعة السلبية، مما يُسبّب ارتفاعًا قصير المدى في ضغط الدم نتيجةً لتضيّق الأوعية الدموية. في الجرعات العلاجية، لا يُلاحَظ تأثير الكلونيدين الرافع للضغط، ولكن قد يُصاب الشخص بارتفاع ضغط دم حاد في حالة تناول جرعة زائدة.

بخلاف GHB والفينتولامين، يُخفِّض الكلونيدين ضغط الدم دون التسبب في رد فعلٍ وضعيٍّ واضح. كما يُخفِّض الكلونيدين ضغط العين عن طريق تقليل الإفرازات وتحسين تدفق الخلط المائي.

لا تقتصر التأثيرات الدوائية لمُنشِّطات ألفا-2 الأدرينالية على تأثيرها الخافض لضغط الدم. بل يُستخدم كلونيدين وديكسميديتوميدين أيضًا نظرًا لخصائصهما المُميِّزة كمُهدِّئ ومضاد للقلق ومُسكِّن للألم. ويرتبط هذا التأثير المُهدِّئ بتثبيط النواة الأدرينالية الرئيسية في الدماغ - الموضع الأزرق - في الحفرة المعينية للنخاع المستطيل. ونتيجةً لتثبيط آليات أدينيلات سيكليز وبروتين كيناز، تنخفض النبضات العصبية ويُقلَّ إطلاق النواقل العصبية.

يتمتع الكلونيدين بتأثير مهدئ واضح، ويُثبط استجابة الجسم الديناميكية الدموية للإجهاد (على سبيل المثال، الاستجابة المفرطة للتنبيب، ومرحلة الصدمة الجراحية، وإيقاظ المريض وإخراجه من الأنبوب). على الرغم من تأثيره المهدئ وفعاليته في التخدير، إلا أن الكلونيدين لا يؤثر بشكل ملحوظ على نمط تخطيط كهربية الدماغ (وهو أمر بالغ الأهمية أثناء العمليات الجراحية على الشرايين العضدية الرأسية).

على الرغم من أن فعالية الكلونيدين المسكنة للألم غير كافية لتحقيق تسكين الألم أثناء الجراحة، إلا أن الدواء قادر على تعزيز فعالية التخدير العام والمخدرات، خاصةً عند إعطائه داخل القراب الشوكي. يسمح هذا التأثير الإيجابي بخفض كبير في جرعات التخدير العام والمخدرات المستخدمة. ومن أهم خصائص الكلونيدين قدرته على تقليل الأعراض الجسدية الخضرية الناتجة عن انسحاب الأفيون والكحول، والتي يُحتمل أن تكون ناجمة أيضًا عن انخفاض النشاط الأدرينالي المركزي.

يعمل الكلونيدين على زيادة مدة التخدير الإقليمي كما أن له تأثير مباشر على مستقبلات ألفا 2 ما بعد المشبكية في القرن الظهري للحبل الشوكي.

الحركية الدوائية

يُمتص الكلونيدين جيدًا من الجهاز الهضمي. يتراوح متوسط التوافر الحيوي للكلونيدين عند تناوله عن طريق الفم بين 75% و95%. ويصل إلى أقصى تركيز له في البلازما بعد 3-5 ساعات. يرتبط الدواء ببروتينات البلازما بنسبة 20%. ولأنه مادة محبة للدهون، فإنه يخترق الحاجز الدموي الدماغي بسهولة، ويتميز بحجم توزيع كبير. تتراوح مدة نصف جرعة الكلونيدين بين 8 و12 ساعة، ويمكن تمديدها في حالات الفشل الكلوي، حيث يُطرح نصف الدواء تقريبًا من الجسم عن طريق الكلى دون تغيير.

موانع الاستعمال والتحذيرات

لا يُنصح باستخدام الكلونيدين للمرضى الذين يعانون من انخفاض ضغط الدم، أو صدمة قلبية، أو انسداد داخل القلب، أو متلازمة الجيب الأنفي المريض. عند استخدام الدواء عن طريق الحقن، من الضروري إجراء مراقبة دقيقة لمستويات ضغط الدم، مما يسمح بتشخيص انخفاض ضغط الدم الشديد في الوقت المناسب وتصحيح المضاعفات الناشئة في الوقت المناسب.

[ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

التحمل والآثار الجانبية

يتحمل المرضى بشكل عام الكلونيدين جيدًا. عند استخدامه، كما هو الحال مع أي أدوية خافضة للضغط، قد يحدث انخفاض شديد في ضغط الدم. قد يُصاب بعض المرضى ببطء شديد في القلب، والذي يمكن علاجه بمضادات الكولين من النوع M. عند وصف الكلونيدين قبل العلاج، قد يعاني المرضى من جفاف الفم.

تتميز ناهضات مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية بتأثير مهدئ واضح، ويُوصف الدواء أثناء فترة ما قبل التخدير كسببٍ للخمول، وهو أحد الآثار الجانبية في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني. ومن عيوب الكلونيدين صعوبة التحكم به، واحتمالية حدوث انخفاض حاد في ضغط الدم بعد استخدامه أثناء التخدير والتحريض، بالإضافة إلى ظهور متلازمة الانسحاب، والتي تتجلى سريريًا بارتفاع شديد في ضغط الدم بعد 8-12 ساعة من إيقافه. ومن المهم مراعاة ذلك عند التحضير قبل الجراحة للمرضى الذين يتناولون الكلونيدين بانتظام. ونادرًا ما تحدث متلازمة الانسحاب بعد استخدام واحد للكلونيدين.

قد تُشكل الجرعة الزائدة من الكلونيدين خطرًا على الحياة. يشمل التسمم الحاد ارتفاع ضغط الدم المؤقت، يليه انخفاض ضغط الدم، وبطء القلب، وتوسع مجمع QRS، وضعف الوعي، واكتئاب الجهاز التنفسي.

تفاعل

لا ينبغي استخدام الكلونيدين مع مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، إذ قد يُضعف تأثيره الخافض لضغط الدم نظرًا لخواصه الحاصرة لمستقبلات ألفا الأدرينالية. كما يُلاحظ ضعف تأثير الكلونيدين الخافض لضغط الدم عند استخدام نيفيديبين (بسبب تأثيره المُضاد على تدفق أيونات الكالسيوم داخل الخلايا).

قد تعمل مضادات الذهان على تعزيز التأثيرات المهدئة وخافضة الضغط لمستقبلات ألفا 2.