متلازمة فرط إنزيم الغلوبولين المناعي البشري المرتبط بالكروموسوم X من النوع 1 (HIGM1)

متلازمة فرط IgM المرتبطة بالكروموسوم X من النوع 1 (HIGM1) هي الشكل الأكثر شيوعًا للمرض، حيث تمثل حوالي 70% من حالات متلازمة فرط IgM.

قبل أكثر من عشر سنوات، اكتُشف جينٌ تُؤدي طفراتٌ فيه إلى ظهور الشكل HIGM1 من المرض. في عام ١٩٩٣، نُشرت نتائج عمل خمس مجموعات بحثية مستقلة، أظهرت أن الطفرات في جين ربيطة CD40 (CD40L) تُمثل عيبًا جزيئيًا يُسبب الشكل المرتبط بالكروموسوم X من متلازمة فرط IgM. يقع الجين المُشفِّر لبروتين gp39 (CD154) - CD40L، على الذراع الطويلة للكروموسوم X (Xq26-27). ويُعبَّر عن ربيطة CD40 على سطح الخلايا اللمفاوية التائية المُنشَّطة.

حتى الآن، اكتُشفت أكثر من 100 طفرة فريدة في جين CD40L. تحدث الطفرات في جميع أنحاء الجين. قد تُعبّر بعض الطفرات عن كميات صغيرة من CD40L، مما يُسبب نمطًا سريريًا أخف للمرض. تُفسَّر مجموعة واسعة من المظاهر المعدية لدى مرضى XHIGM بنقص المناعة المشترك. يُعدّ الخلل في تكوين الأجسام المضادة نتيجةً مباشرة لضعف تفاعل زوج مستقبلات CD40-CD40L، مما يؤدي إلى ضعف نقل الإشارة عبر الخلايا الليمفاوية البائية CD40 وتخليق IgG. ينتج هذا الخلل الخلوي، الذي يُضعف مقاومة مسببات الأمراض داخل الخلايا، ويؤدي إلى تطور العدوى الانتهازية، وضعف نضج الخلايا الليمفاوية التائية، عن ضعف تفاعل الخلايا الليمفاوية التائية مع الخلايا العارضة للمستضد (APCs). ومن المرجح أن ترتفع مستويات IgM لدى المرضى مع تقدم العمر، وخاصة في الحالات التي يبدأ فيها العلاج البديل متأخرًا، مما يعكس التحفيز المستضدي المزمن وليس نتيجة مباشرة لخلل جزيئي.

أعراض متلازمة فرط IgM المرتبطة بالكروموسوم X من النوع 1 (HIGM1)

قد تشمل المظاهر السريرية الأولى لـ HIGM1 عدوى مواقع مختلفة.

كما هو الحال مع عيوب أخرى في إنتاج الأجسام المضادة، تهيمن العدوى البكتيرية المتكررة على الصورة السريرية لالتهاب الشعب الهوائية الرئوي (HIGMI). ويُلاحظ تأثر أجزاء مختلفة من الجهاز القصبي الرئوي وأعضاء الأنف والأذن والحنجرة بأكبر قدر من التواتر. وتتميز حالات الالتهاب الرئوي المتكررة بميلها إلى مسار طويل، وعدم استجابة كافية للعلاج المضاد للبكتيريا.

بالإضافة إلى ذلك، يشمل طيف العدوى طفيليات التوكسوبلازما غوندي، والطفيليات الكارينية، والكريبتوسبوريديا، والميكوبكتيريا، أي العدوى الانتهازية المميزة للعيوب الخلوية. كما لوحظت عدوى فيروسية وفطرية. يُشخَّص ما يقرب من ثلث مرضى فرط IgM بنقص المناعة عند إصابتهم بالالتهاب الرئوي بالمتكيسة الرئوية في عمر سنة واحدة.

من سمات متلازمة XHIGM تورط الجهاز الهضمي في العملية المعدية، مع آفات تقرحية في أقسامه المختلفة. يمكن أن يكون الإسهال، الذي يتطور لدى 50٪ من المرضى، حادًا ومزمنًا، وغالبًا ما يكون سببه عدوى داء الكريبتوسبوريديوس. يرتبط أيضًا ارتفاع معدل الإصابة بالتهاب القناة الصفراوية المصلب، وهو أحد المضاعفات الشديدة والمميتة في كثير من الأحيان لمتلازمة جينب-IgM المرتبطة بالكروموسوم X، بهذه العدوى. كما أن ارتفاع معدل الإصابة بأورام الكبد والقنوات الصفراوية هو أيضًا سمة مميزة لمرضى XHIGM. عادةً، لا يتم التعبير عن CD40 بواسطة الظهارة الصفراوية، ويحدث التعبير عنه أثناء الالتهاب والعدوى. يؤدي غياب ارتباط CD40 للخلايا الظهارية الصفراوية بربيطة CD40 إلى تكاثرها غير المنضبط. يمكن تحديد تلف الكبد في هذه المجموعة من المرضى كواحد من أشد المضاعفات التي تحدد مسار المرض وتوقعاته.

ومن بين التهابات الجهاز العصبي المركزي في المرضى الذين يعانون من متلازمة فرط IgM، لوحظ التهاب السحايا والدماغ الناجم عن الفيروسات المعوية والتوكسوبلازما.

أكثر مظاهر المرض غير المعدية شيوعًا هو قلة العدلات. تحدث قلة العدلات، المصحوبة بالتهاب فم متكرر، في 50% من حالات متلازمة فرط IgM المرتبطة بالكروموسوم X. لدى بعض المرضى، يكون مسار قلة العدلات حادًا، مع انتكاسات متكررة، بينما يكون متقطعًا لدى آخرين. لم يتضح تمامًا سبب قلة العدلات في XH1GM، ولم تُكتشف الأجسام المضادة الذاتية للعدلات، ولا يوجد ارتباط واضح بين متغير الطفرة في جين ربيطة CD40 وتطور قلة العدلات. كما يُكتشف قلة العدلات لدى المرضى المصابين بعدوى فيروس بارفو B19. تفرز الخلايا الليمفاوية البائية، والخلايا الظهارية الغدة الزعترية، وربما خلايا أخرى (خلايا بيئة نخاع العظم) عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة استجابة لتحفيز مستقبل CD40، ولكن هذا لا يفسر غياب نقص العدلات في المرضى المتبقين الذين يعانون من نقص ربيطة CD40.

اضطرابات المناعة الذاتية هي مظهر مميز لمتلازمة فرط IgM. من بين مضاعفات المناعة الذاتية، يرتفع معدل الإصابة بالتهاب القولون التقرحي غير النوعي والتهاب الأقنية الصفراوية المصلب. قلة الكريات الدموية المناعية، والتهاب المفاصل السلبي المصلي، والتهاب الكلية،

يتميز الشكل المرتبط بالكروموسوم X من متلازمة HI-IgM بتضخم الغدد الليمفاوية، وفي بعض الحالات تضخم الكبد والطحال بشكل ملحوظ. تتميز الغدد الليمفاوية لدى مرضى نقص CD40L باضطرابات هيكلية، ونقص في نمو المراكز الجرثومية أو غيابها، وهو ما يُفسر بضعف تفاعل CD40-CD40L في المناطق خارج الجريبات، ونتيجةً لذلك، ضعف تجنيد الخلايا السلفية للمركز الطرفي.

تشخيص متلازمة فرط IgM المرتبطة بالكروموسوم X من النوع الأول (HIGM1)

من الناحية المناعية، يتميز المرضى الذين يعانون من طفرات CD40L بانخفاض حاد في مستويات IgG و IgA و IgE في المصل مع مستويات طبيعية أو عالية من IgM.

عدد الخلايا الليمفاوية البائية المنتشرة والمجموعات الفرعية الرئيسية من الخلايا الليمفاوية طبيعي، على الرغم من انخفاض كبير في تعداد الخلايا الليمفاوية البائية الذاكرة IgDCD27+ لدى هؤلاء المرضى. في معظم الحالات، لا تتأثر الاستجابة التكاثرية للأجسام المضادة لـ CD3 وFHA، وتكون اختبارات الجلد باستخدام المستضدات البكتيرية والفطرية إيجابية. يتم الحفاظ على وظيفة مستقبل CD40 للخلايا الليمفاوية البائية في الشكل المرتبط بالكروموسوم X من فرط IgM، وهو ما يتضح في المختبر من خلال قدرة الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي على إنتاج IgG وIgE عند حضنها مع الأجسام المضادة لـ CD40 أو CD40L القابل للذوبان في وجود السيتوكينات. في المرضى المصابين بالشكل المرتبط بالكروموسوم X، يكون التعبير عن CD40L بواسطة الخلايا الليمفاوية CD4+ المنشطة غائبًا أو منخفضًا بشكل حاد (نادرًا)، وهو معيار تشخيصي للشكل المرتبط بالكروموسوم X من فرط IgM.

علاج متلازمة فرط IgM المرتبطة بالكروموسوم X من النوع الأول (HIGM1)

إذا كان عمر المريض أقل من 8 سنوات، وفي غياب أي أعراض معدية خطيرة، وفي وجود متبرع مثالي، يُعدّ زرع الخلايا الجذعية من نخاع العظم هو العلاج الأمثل. يتكون العلاج المحافظ لمرض XHIGM من الاستبدال الوقائي بمستحضرات الغلوبولين المناعي الوريدي (DIGI) بجرعات تتراوح بين 400 و600 ملغم/كغم شهريًا.

يجب الحفاظ على مستوى IgG قبل نقل الدم لدى المرضى عند 500 ملغ/ديسيلتر. ويتم التحكم في العدوى بالحفاظ على مستويات IgG طبيعية في المصل والعلاج بالمضادات الحيوية. يُعد الأطفال الصغار أكثر عرضة للإصابة بالالتهاب الرئوي الناتج عن المتكيسة الرئوية والإصابة به، ولذلك يجب أن يتلقوا العلاج الوقائي باستخدام تريميتبريم/سلفاميثوكسازول (بيسبتول). يُوصف للمرضى الذين يعانون من قلة العدلات مستحضرات عامل تحفيز المستعمرات المحتوية على حبيبات (جرانوسيت، نيوروجين). في حالة حدوث مضاعفات مناعية ذاتية شديدة، يُدرج ضمن العلاج الجلوكوكورتيكوستيرويدات، والأدوية المثبطة للمناعة، والغلوبولين المناعي الوريدي بجرعات عالية (1-5 غ/كغ). ولمنع حدوث تلف في الكبد والقنوات الصفراوية، من الضروري إجراء مراقبة دقيقة لحالتهم، بما في ذلك إجراء فحص بالموجات فوق الصوتية بانتظام، وخزعة الكبد عند الضرورة. نظرًا لأن تطور التهاب القناة الصفراوية المزمن لدى هؤلاء المرضى يرتبط بداء الكريبتوسبوريديا، فمن الضروري استبعاد المصادر المحتملة للعدوى، أي شرب الماء المغلي أو المفلتر.

تشخيص متلازمة فرط IgM المرتبطة بالكروموسوم X من النوع 1 (HIGM1)

لا يزال تشخيص XHIGM على المدى الطويل ضعيفًا. أظهرت دراسة أوروبية متعددة المراكز أن 20% فقط من المرضى يبقون على قيد الحياة حتى سن 25. تشمل أسباب الوفاة العدوى المبكرة، وأمراض الكبد، والأورام. لذلك، فإن العلاج الأمثل لهؤلاء المرضى هو زراعة نخاع العظم من شقيق مطابق له مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA)، أو متبرع مطابق من غير الأقارب، أو دم حبل سري مطابق جزئيًا. على الرغم من أن التقارير الأولية عن زراعة نخاع العظم لهؤلاء المرضى كانت مشجعة للغاية، إلا أن نتائج دراسة حديثة أجريت على مجموعة من مرضى XHIM الذين خضعوا لزراعة نخاع العظم في مراكز أوروبية أظهرت معدل بقاء على قيد الحياة بنسبة 68% فقط.