مرض ويلسون كونوفالوف: التسبب في المرض

مع مرض ويلسون-كونوفالوف ، هناك خلل وراثي في تخليق سيرولوبلازمين (النحاس-أوكسيديز) في الكبد ، مرتبط بغلوبولين a2. تكمن أهمية ceruloplasmin في حقيقة أنها تحافظ على النحاس في الدم في حالة محددة. مع يتلقى الكائن الطعام يوميا لمدة 2-3 النحاس ملغ في الأمعاء، ما يقرب من نصف كمية استيعابها في الدم، بربط سيرولوبلازمين، يتم تسليمها إلى الأنسجة وتفعيلها في صميم الإنزيم معين.

ويشارك النحاس في تكون الدم ، وتشكيل العظام. توجد كمية صغيرة من النحاس في الدم في شكل مؤين وتفرز في البول.

عندما معالجة التوليف سيرولوبلازمين يزيد النحاس في الدم وعدم سيرولوبلازمين، وتبدأ في تودع في الأعضاء والأنسجة - الكبد والكلى والدماغ والبنكرياس وغير ذلك وهذا يساهم في زيادة امتصاص النحاس في الأمعاء، والذي لوحظ أيضا في هذا المرض . تراكم النحاس يمنع أكسدة المجموعات سلفهيدريل من الانزيمات يعطي التنفس الأنسجة وتحلل له تأثير سام على المخ.

الآليات الوراثية الجزيئية

يتم ورث هذا المرض عن طريق نوع متنح جسمي متنحي. انتشاره هو حوالي 1:30 000 ، وتواتر نقل الجين المعيبة هو 1:90. يقع جين مرض ويلسون على الذراع الطويلة للكروموسوم 13 ، ويتم استنساخه ودراسته. يقوم هذا الجين بتشفير ATPase الناقل للنحاس ، والذي ترتبط به 6 ذرات نحاس. الموقع في الخلية والوظيفة الدقيقة لهذا الناقل غير واضحين. ربما هو متورط في إفراز النحاس مع الصفراء أو في نقله إلى ceruloplasmin. حاليا ، مع مرض ويلسون ، تم تحديد أكثر من 25 طفرات مختلفة من هذا الجين. معظمها يؤدي إلى تغييرات في المجال الوظيفي لـ ATPase بدلاً من المناطق التي تربط النحاس. في كثير من المرضى ، لا يمكن تحديد الطفرة. هناك افتراض أنه مع وجود طفرات تؤدي إلى مجال وظيفي ، يتجلى المرض في سن مبكرة. في معظم المرضى ، تكون الطفرات في كل كروموسوم مختلفة ، مما يجعل من الصعب تحديد المراسلات بين النمط الظاهري والنمط الجيني. مجموعة متنوعة من الطفرات يجعل دراستهم في المرضى منفصلة بهدف إنشاء تشخيص غير عملي.

لعب تحليل النمط الفرداني ، وهو دراسة الأليلات لواسمات السواتل الميكروية الواقعة بالقرب من الجين المعيب على الكروموسوم 13 ، دورًا مهمًا في تحديد موضع هذا الجين. ومع ذلك ، حتى بعد استنساخ الجين المعيب ، لم يفقد هذا التحليل أهميته ويستخدم في استبعاد داء ويلسون من إخوانه وأخواته ، أو من إنشاء جودتهم المتجانسة من خلال جين أو عيب معيَّن.

هذا أمر مهم ، لأن المرض لا يتطور في ناقلات متماثلة الزيجوت. هناك صلة بين النمط الفرداني وبعض الطفرات ، والتي يمكن أن تساعد في تحديد الطفرات الجديدة.

فئران خط LEC (لونج إيفانز القرفة) هي نموذج طبيعي لدراسة مرض ويلسون. لديهم خلال الأشهر القليلة الأولى من الحياة تراكم كبير من النحاس في الكبد ، وانخفاض مستوى ceruloplasmin في مصل الدم وتطوير التهاب الكبد الحاد والمزمنة لاحقا. يمكن منع هذه التغييرات عن طريق إعطاء البنسيلامين. ويستند هذا الخلل الوراثي في هذه الفئران الفطرية إلى حذف جين نقل الجينات ATPase ، والذي يتطابق مع جين مرض ويلسون.

الحد من إفراز النحاس مع الصفراء في مرض ويلسون ، وكذلك في تجربة على الحيوانات ، يؤدي إلى تراكم كميات سامة من النحاس في الكبد والأنسجة الأخرى. نتيجة ل peroxidation الدهون ، يحدث تلف للميتوكوندريا ، والتي يمكن أن تخفض في التجربة بمساعدة فيتامين E.

عادة ، زاد حديثي الولادة بشكل كبير من محتوى النحاس في الكبد وخفض مستوى ceruloplasmin في المصل. في خنازير غينيا الجديدة ، يصبح محتوى النحاس في الأنسجة ومستوى بروتين ربط النحاس في البلازما هو نفسه في الأفراد البالغين. ويبقى من غير الواضح ما إذا كانت هذه العملية مرتبطة بتغير في نشاط جين مرض ويلسون.

المورفولوجيا المرضية

الكبد

يمكن أن تكون درجة التغيرات في أنسجة الكبد مختلفة - من التليف المحيطي إلى النخر الخاضع والتليف الكبدي الوعائي الخشن الوخيم.

الفحص النسيجي يكشف عن ضمور البالون وخلايا الكبد النواة ، تراكمات الجلايكوجين وفرغ الجليكوجين من نواة الخلايا الكبدية. تسلل الدهنية مميزة من خلايا الكبد. عادة ما يتم تكبير خلايا Kuffffer في الحجم. في بعض المرضى ، تكون هذه التغييرات واضحة بشكل خاص ؛ تم الكشف عن العجل مالوري ، والذي يشبه الصورة المورفولوجية لالتهاب الكبد الكحولي الحاد. بعض المرضى يعانون من تغيرات في الكبد والتي هي مميزة لالتهاب الكبد المزمن. التغييرات النسيجية في الكبد مع مرض ويلسون ليست تشخيصية ، ومع ذلك ، يمكن الاشتباه في الكشف عن التغييرات المذكورة أعلاه في المرضى الصغار مع تليف الكبد من هذا المرض.

لا يمكن الاعتماد على طريقة الكشف عن النحاس بواسطة التلوين بحمض الروبيك أو رودامين ، حيث يتم توزيع النحاس بشكل غير متساوٍ ولا يوجد تجديد في المواقع. عادة ما يحدث تراكم النحاس في خلايا الكبد المحيطة به ويرافقه ظهور رواسب غير نمطية من الليفوفوسين.

المجهر الإلكتروني

حتى في مسار المرض بدون أعراض ، تم الكشف عن فجوات أوتوماتيكية و الميتوكوندريا المتغيرة الكبيرة. يمكن أن يرتبط ترسب الدهون مع الأضرار التي لحقت الميتوكوندريا. يمكنك رؤية تسلل الفضاء بين الخلايا مع ألياف الكولاجين ، وكذلك الخلايا الخفيفة والمظلمة من الكبد.

هزيمة الأعضاء الأخرى

في الكلى ، يتم الكشف عن تغيرات دهنية ومائية ، ترسيب النحاس في النبيبات الملتفة القريبة.

يتم تشكيل حلقة Kaiser-Fleischer بإيداع صبغة نحاسية محتوية على الصدفة المتخلفة حول محيط السطح الخلفي للقرنية.